李义慧王晓红郑国红肖磊王建功（唐山市人民(肿瘤)医院放化疗一科河北唐山063000）
【摘要】目的：评价重组人p53基因腺病毒注射液(rAd-p53)结合放疗、热疗治疗晚期头颈部肿瘤的疗效及安全性。方法：20例晚期头颈部肿瘤患者，采用rAdp53制剂“今又生”结合放疗、热疗联合治疗。“今又生”用法:每周1次，每次1×1012VP，平均8-9次。放疗方案:每次2Gy，每周5次，肿瘤量为5-70Gy/25-35次/5-7周，平均62.2士5.3Gy。热疗方法:采用浅部或深部热疗，每周1-2次，平均6-8次。
观察肿瘤变化、患者的自觉症状改变与不良反应，并以CT评价疗效结果。结果：完全缓解10.0%，部分缓解30.0%，稳定50.0%，7例SD病人中亦达到止痛、减轻局部症状的目的。20例患者都接受多次“今又生”瘤内注射，除了出现一时性发热外，无其它不良反应。结论：晚期头颈部肿瘤内注射rAdp53结合放疗、热疗是安全而有效的。
【关键词】重组p53基因腺病毒；放疗；热疗；晚期头颈部肿瘤【中图分类号】R2【文献标号】A【文章编号】2095-7165（2015）13-0063-01
许多年来，头颈部肿瘤对放化疗治疗不敏感，特别是不能手术治疗的晚期头颈部肿瘤的治疗虽然有些进步，但总的来说，疗效不理想，缺少有效的治疗手段。近年来，我们开始尝试使用重组人p53基因腺病毒(rAdp53)结合放疗、热疗的方法，治疗20例晚期头颈部肿瘤患者，取得较明显疗效，现报告如下。
1材料与方法1.1实验材料重组人p53基因腺病毒注射液(rAdp53，商品名:今又生)，由深圳市赛百诺基因技术有限公司提供。批号#S20040004，规格1×1012VP/2ml/支。
1.2临床资料20例晚期头颈部肿瘤患者选自2013年2月-2015年5月经治患者，其中，男性12例，女性8例。中位年龄62岁。PS评分≤3分，生存期预计超过3个月，全血细胞分析中白细胞≥4.0×109，生化常规、心电图均正常，均有胸部CT、肝CT、脑CT或MRI、血清肿瘤标志物等资料，全部经病理学证实。临床分期:Ⅲ期12例，Ⅳ期8例。
1.3治疗方法20例患者均采用“今又生”瘤内注射加放疗疗法，并配合局部浅部或深部热疗。基因治疗方法为在B超或CT引导下行多点瘤内注射，每周注射或灌注“今又生”1次，每次1×1012VP，共8-9次。
放疗方法:2.OGy/次，5次/周，总剂量50-70Gy/25-35次·5-7周，平均剂量62.2士5.3Gy。一般我们在p53瘤内注射48-72小时后进行放疗。热疗方法:浅部热疗再用915MHz微波治疗机，温度为43-44℃，深部热疗4lMHz射频治疗机，温度为42-43℃，1-2次/周，每次40-60分钟，放疗后1小时内进行。总热疗次数6-8次。
1.4评价标准疗效评价按照WHO关于实体瘤近期疗效评价标准分为:完全缓解〔CR)、部分缓解(PR)、稳定（SD)和进展(PD)。总控制率为DCR(CR+PR+SD所占百分率)，治疗结束后进行疗效评估并记录治疗结束4周后的疗效，每周进行毒性评估，记录最严重的毒性反应。
毒副反应以NCI常见毒性分级准(CTC3.0)版判定。以CT断层扫描为依据，测量肿瘤最大截面积，以肿瘤面积(即肿瘤最大径×最大垂直径)表示肿瘤大小。计算出治疗结束时及疗效确认时肿瘤缩小率(%)。
1.5统计学处理采用SAS8.2统计软件进行分析，两组间率的比较采用检验，p<0.05为差异有统计学意义。
2结果2.1近期疗效20例患者完全缓解10.0%(2/20)，部分缓解30.0%(6/20)，稳定50.0%(10/20)，进展10.0%(2/20)。l年生存率为75.0%(15/20)，实际临床获益率(CR+PR+SD>6月)为90%(18/20)。
2.2毒副反应无治疗相关性死亡。12例患者有轻中度发热，能自行退热。2例患者体温升至40℃，用药后退热。
3讨论多年来，恶性肿瘤是放化疗做为经典的临床治疗方法，但随着分子生物学的发展，p53基因治疗己经成为目前肿瘤研究领域中的热点。p53基因是一种抑癌基因，定位于人类染色体17pl3.l，全长16-20kb，共11个外显子，编码393个氨基酸。野生型p53蛋白是细胞生长的负性调节剂，在细胞周期中，通过阻止Gl期细胞进人S期，而使损伤的DNA或染色体有时间得以修复。
近年的临床研究表明，将腺病毒p53导入肿瘤细胞内，具有抑制肿瘤细胞的作用，与放化疗或热疗结合后，更有明显的增效作用［1-3］。在人类肿瘤中，p53两个等位基因均有突变，最常见的是一个缺失或一个核苷酸替换成所剩等位基因微小突变，此结果表明，突变的p53基因直接参与了肿瘤的发生［3］。
在经治疗的20例晚期患者中，其中PR6例，占30.0%；SD10例，占50.0%。在这10例SD患者中仅有1例患者治疗后肿瘤较前增大了5%。经治疗后，所有患者局部疼痛、压迫等症状均获得了明显减轻甚或消失。并且，瘤内注射也没有增加远处转移的几率。常见副作用为发热，以I、Ⅱ发热为主，仅2例发生Ⅲ度发热(>40℃)。
发热反应多数发生在“今又生”注射后数小时，少数在翌日发烧，I度发热可自退，Ⅱ-Ⅲ度发热在使用退热药后数小时可热退。热退后无明显不适。今又生的上市，为临床提供了一种针对肿瘤发病机制的全新、安全有效的治疗手段。上述临床研究显示，今又生单用疗效肯定，与放疗、热疗联合使用具有显著的协同效应，可提高疗效，提高生活质量之功效，值得在临床进一步推广应用。
参考文献：[1]肖绍文，张珊文，吕有勇，等.外源性p53基因对人胃癌细胞的放射增敏作用［J］.北京大学学报(医学版)，2001，33(5):427-431.[2]SwisherSG，RothJA，KomakiR，etal.Inductionofp53-regulatedgenesandtumorregressioninlungcancerPatientsafterintratumoraldeliveryofadenoviralp53(INGN201)andradiationtherapy［J］.ClinCancerRes，2003，9(l):93-101.[3]MinetaH，BorgA，DictorM，etal.P53mutation，butnotp53expression，correlateswithsurvivalinheadandnecksquamouscellcarcinmoa.BrJCancer，1998，78(8):1084-1090.