李翠妮（海珠妇幼保健院510240）
【摘要】骨质疏松症是一种常见的疾病。近年来，随着对该病的病因及致病机制的深入研究，出现了多种抗骨质疏松药物，许多已在临床广泛应用。但是，在临床应用中发现，没有任何一种药物可以完全替代其他药物而取得满意的疗效，且每种药物都存在一定的缺陷。
【关键词】骨质疏松抗骨质疏松药病因
【中图分类号】R78【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）27-0051-02
1概述
骨质疏松(osteoporosis,OP)是一种多病因的全身性骨骼疾病,它是指以骨量降低,骨质微观结构退变导致骨骼强度下降,骨骼脆性增加及骨折危险性增大为特征的代谢性疾病。可分为原发性、继发性和特发性三种。临床症状多表现为受累骨骼痛疼及骨折[1]。
2骨质疏松症发病因素
骨质疏松症的具体病因尚未完全明确，一般认为与以下因素有关：
2.1内分泌因素女性病人由于雌激素缺乏造成骨质疏松，此病在绝经后妇女特别多见。男性则为性功能减退所致睾酮水平下降引起的。老年人表现为1，25-(OH)2D3生成减少，一般认为老年人的骨质疏松和甲状旁腺功能亢进有关。
2.2遗传因素骨质疏松症以白人尤其是北欧人种多见，其次为亚洲人，而黑人少见。骨密度为诊断骨质疏松症的重要指标，主要决定于遗传因素。近期研究指出，骨密度与维生素D受体基因型的多态性密切相关。
2.3营养因素钙的缺乏导致PTH分泌和骨吸收增加，低钙饮食者易发生骨质疏松。维生素D的缺乏导致骨基质的矿化受损。长期蛋白质缺乏可导致新骨生成落后，如同时有钙缺乏，骨质疏松则加快出现。维生素C能保持骨基质的正常生长和维持骨细胞产生足量的碱性磷酸酶，如缺乏维生素C则可使骨基质合成减少。
2.4药物及疾病抗惊厥药可引起治疗相关的维生素D缺乏，并可继发甲状旁腺功能亢进。过度使用制酸剂能抑制磷酸盐的吸收以及导致骨矿物质的分解。糖皮质激素能直接抑制骨形成增加肾脏对钙的排泄。长期使用肝素会出现骨质疏松。化疗药已证明能增加啮齿类动物的骨更新。
肿瘤，尤其是多发性骨髓瘤的肿瘤细胞产生的细胞因子能激活破骨细胞，以及儿童或青少年的白血病和淋巴瘤，后者的骨质疏松常是局限性的。
2.5其他因素酗酒对骨有直接毒性作用；吸烟能增加肝脏对雌激素的代谢以及对骨的直接作用。
3药物治疗
目前按其对骨代谢生长的作用特点可分为促进骨钙形成药、抑制骨钙吸收药、促进骨细胞形成药三大类。
3.1骨吸收抑制剂
骨质疏松症治疗药物中，大部分是骨吸收抑制剂，通过减少破骨细胞的生成或减少破骨细胞活性来抑制骨的吸收，防止骨量过多丢失[2]。
3.1.1雌激素大量临床试验证明雌激素替代疗法(ERT)和激素替代疗法(HRT)是防治绝经后骨质疏松症的首选方法，在骨质明显缺失前服用雌激素效果最佳。长期以来雌激素一直被视为保护绝经后妇女的标准制剂[3]，但其副作用较明显。常用的雌激素有雌二醇、炔诺酮等。
雌激素应用注意事项:①严格掌握适应证:适用(雌激素)HRT的妇女仅是少数,剂量应个体化,初始剂量宜小,并视症状和不良反应适当调节到最低有效量,初始期1～3个月应认真找出适宜维持量。②定期监测血浆雌激素水平:雌激素替代治疗至少要应用5～10年,甚至终生,若症状缓解后立即停药则容易复发。③尽量联合用药,雌激素与钙、维生素D、孕激素、雄激素联合用药的预防或治疗效果优于单一用药,也可减少雌激素的用量。如与维生素D和钙并用,可减少尼尔雌醇的用量,而疗效相同;雌激素与雄激素联合用药,对有乳房肿胀疼痛、性欲减退和抑郁症状者效果良好,可考虑每日加服甲睾素5mg。孕激素对骨密度可能也有益处,特别是合成类孕激素。当预防骨质疏松需长期口服雌激素时,每月应加服孕激素10～14日。④给药途径:常见为口服、局部涂敷、皮下植入和经皮给药。口服方法简单方便,对血脂改善明显,但血药浓度波动较大,不符合生理规律;局部涂敷给药方便,适用于泌尿生殖器官的疾患,但药物吸收不稳定;皮下植入可避免肝脏的首关效应,直接到达靶器官,并能稳定地释放,但需手术,且雌二醇的剂量也不能随意控制;经皮给药的剂型常为凝胶和皮肤贴片,药物吸收较均匀,但长期给药需口服孕激素。⑤注意监测雌激素不良反应,定期检查盆腔、乳房、血脂、骨密度等指标。⑥对患有雌激素绝对禁忌证的雌激素性高血压病、乳腺癌、进展性乳腺纤维囊性病、子宫肌瘤者禁用;对患有雌激素相对禁忌证的肥胖症、糖尿病、胰腺炎、胆石症、胶原纤维病、乳腺癌、高脂血症、心肌梗死、肺栓塞、深部血栓静脉炎患者慎用。
3.1.2选择性雌激素受体调节剂（SERM）SERM通过与雌激素受体的高度结合，选择性地作用在不同靶组织的雌激素受体的激动剂和拮抗剂。目前用于临床的有他莫昔芬、雷洛昔芬等。
SERM应用注意事项:①妊娠期妇女禁用;正在或既往患有血栓、静脉血栓栓塞性疾病者,包括深静脉血栓、肺栓塞、视网膜静脉血栓者禁用;过敏者禁用;肝功能不全、胆汁瘀积、严重肾脏功能不全、难以解释的子宫出血、子宫内膜癌患者禁用。②对绝经期结束2年以上的妇女方可应用。本品可引起子宫内膜增生,治疗期间如出现任何子宫出血应及时做妇科检查。③对饮食中钙摄入不足者,建议同时补充钙制剂和维生素D。
3.1.3降钙素降钙素能抑制骨的自溶和骨的吸收，使骨骼释放的钙减少，导致血钙下降。降钙素还能明显改善骨质疏松症引起的骨痛，改善患者的日常活动能力。目前，常用的有鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素等。研究表明，用降钙素12-18月后会出现受体下调，40%-70%的患者可出现降钙素抗体，导致药效下降[4]。
降钙素应用注意事项:①对蛋白质过敏者可能对降钙素过敏,应用前宜做皮肤敏感试验。②大剂量短期治疗时,少数患者易引发继发性甲状腺功能低下。降钙素对妊娠期妇女慎用;对有皮疹、支气管哮喘者慎用。③用于治疗骨质疏松症时,宜同时补充钙制剂。④皮下、肌内注射或静滴后的不良反应为面部、手部潮红,见于20%～30%的患者。常于注入后几分钟内发生,持续约1小时。少数患者有寒战,偶见有腹泻、呕吐、尿意频繁。非人类降钙素可发生抗体和过敏性皮疹,尤以肌内注射者较多于皮下注入者,鲑鱼降钙素作用最强而应用最广,有57%的使用者产生抗体,23%因此发生耐药。罕见人降钙素抗体。故出现继发性治疗失败,可能与抗体产生有关,宜更换人降钙素。⑤肌内注射应避开神经走行,左右两侧交替注射时,若有剧痛或血液逆流,应迅速拔针换位注射。
3.1.4双磷酸盐双磷酸盐是一类强有力的骨吸收抑制剂。该类药品为目前开发的热点。临床应用二磷酸盐类药物已有三代产品。第一代为依替磷酸盐，在治疗剂量时会引起骨矿化障碍；第二代有氯甲双磷酸盐和帕米磷酸钠，现多用于恶性肿瘤引起的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛；第三代包括阿伦磷酸钠、利塞磷酸钠等，是目前作用最强的骨吸收抑制药。其不良反应主要是胃肠道和食管的刺激反应。
双磷酸盐类药物应用注意事项：①双磷酸盐的主要不良反应为食管炎、粪便潜血，凡有食管孔疝、消化性溃疡、皮疹者不宜应用。为便于吸收，避免对食管和胃的刺激，口服时应于早晨空腹给药，并建议用足量水送服，保持坐位或立位，服后30min内不宜进食和卧床，不宜喝牛奶、咖啡、茶、矿泉水、果汁和食钙的饮料。不宜与非甾体消炎镇痛药和氨基糖苷类抗生素联合应用。与抗酸药、铁剂或含2价金属离子的药物合用，会降低本品的生物利用度。静脉方式给药应缓慢滴注2—4h，可防止肾衰竭。②双磷酸盐对高钙血症者禁用；对心血管疾病者慎用；对严重肾功能不全者禁用。对儿童、驾驶员慎用；对妊娠及哺乳期妇女慎用；对双磷酸盐类药物过敏者禁用。
3.2骨矿化药物
常见的骨矿化药物有骨化三醇、钙尔奇等钙剂、维生素D及其衍生物等。
3.2.1钙剂：这类药物能抑制甲状旁腺激素的过度分泌，使骨质疏松的症状减轻，长期大量摄入钙剂会引起高血钙、便秘及影响铁的吸收。临床上主要有碳酸钙、乳酸钙和葡萄糖酸钙等。
钙制剂应用注意事项:钙制剂作用不及双磷酸盐、雌激素,但优于不补充钙制剂。①补钙的同时宜补充维生素D。②钙在体内吸收随着钙的摄入量增加而增加,但达到某阈值后,摄入量增加,钙的吸收并不同步增加。③钙制剂与肾上腺皮质激素、异烟肼、四环素或含铝抗酸药合用,会减少钙的吸收,同时也影响异烟肼、四环素的吸收,不宜同服;与铁合用时,可使铁剂的吸收减少。④应注意与进食错开时间。⑤补充钙制剂以清晨和睡前各服用1次为佳,如采取3次/日的用法,最好是于餐后1小时服用,以减少食物对钙吸收的影响;若选用含钙量高的制剂如钙尔奇D,则宜睡前服用,因为人血钙水平在后半夜及清晨最低,睡前服用可使钙得到更好的利用。⑥阳光可参与制造维生素D,运动有助于保持骨骼强壮,也利于钙和维生素D的吸收。
3.2.2维生素D及其代谢产物：活性维生素D可促进肠道吸收钙，促进骨骼钙化，大剂量时，破骨细胞过度活跃，骨吸收明显增加。钙剂和维生素D只是作为一种与不同的促骨形成药物或抗骨吸收药物合用的基础治疗[5]。现临床常用的制剂有1，25(OH)2D3、1α(OH)D3。后者需在肝脏内羟化后才能真正变为活性维生素D。
维生素D及其衍生物应用注意事项:①维生素D的治疗量与中毒量之间安全域较窄,若大量连续应用可发生中毒,且婴儿间的个体差异较大。②注意与钙制剂的协调:中毒的初始症状与血钙增高有关,包括衰弱、疲劳、乏力、头痛、恶心、呕吐与腹泻。高血钙早期肾功能的损害表现为多尿、烦渴、尿浓缩能力降低及蛋白尿。另外,维生素D中毒可发生在胎儿,导致非家族性先天性瓣膜上主动脉狭窄。到婴儿期,这种畸形常与高血钙的其他特征同时被发现。母亲的高血钙也可能会抑制新生儿甲状旁腺功能,从而导致低血钙手足搐搦和癫痫发作。③注意维生素D与其他药物的配伍禁忌:活性维生素D代谢物与噻嗪类利尿剂合用,会导致高钙血症的危险;肾上腺皮质激素对维生素D有拮抗作用,可减少消化道对钙、磷的吸收,降低血钙浓度,当治疗由皮质激素所导致的骨质疏松时,须定期测定尿钙水平;雌激素可增加钙的吸收,应相应减少活性维生素D的剂量;巴比妥类药可刺激肝药酶的活性,加速维生素D在肝脏的代谢,并用时应提高剂量。阿法骨化醇与含镁制剂并用,可导致高镁血症,应慎用。④维生素D对高钙血症、高磷血症、高脂血症、动脉硬化和心功能不全者慎用;对高磷血症伴肾性佝偻疾病者禁用;妊娠期妇女使用过量可导致胎儿瓣膜上主动脉狭窄、脉管受损,甲状腺功能抑制而使新生儿长期低血钙性抽搐,应慎用。对肾功能下降者,采用骨化三醇最为适宜。考来烯胺、考来替泊、矿物油、硫糖铝等均能减少小肠对维生素D的吸收。
3.3促进骨形成药
本类药物可直接刺激骨形成，明显提高骨密度。主要有氟化物、锶盐、甲状旁腺激素、他汀类药物、雄激素等。
3.3.1氟化物氟可刺激成骨细胞有丝分裂，显著增加骨密度，促进骨的形成[5]。
临床上常用的氟化物有氟化钠、缓释氟化钠等。氟制剂大剂量(40mg或50mg氟化钠)应用可出现高骨量、高骨折率的矛盾，故氟制剂不应作为绝经后骨质疏松症的第一线药物[6]。
氟化物应用注意事项:氟化物为骨形成刺激剂,直接作用于成骨细胞,使松质骨骨量增加,尤其是脊柱,但对皮质骨无影响。因此,氟化物对不同部位的骨折也有不同的影响。此外,氟化物对骨的作用与剂量有关:小剂量对骨量有益,降低骨折的发生率;大剂量可使骨形成异常,反而增加骨脆性,尤其是增加皮质骨骨折危险。氟化物代表药有氟化钠、一氟磷酸二钠、一氟磷酸谷氨基酰胺等。主要不良反应有胃肠反应、下肢疼痛综合征,后者常累及跟骨、膝关节、踝关节等。
3.3.2锶盐低剂量的锶通过调节骨细胞分化的途径刺激成骨细胞的分化并抑制破骨细胞的形成，在治疗绝经后妇女骨质疏松方面前景广阔。其代表药物雷尼酸锶是一类新型抗骨质疏松症药物。
3.3.3甲状旁腺激素（PTH）PTH是体内钙的调节剂，其分泌的84个氨基酸多肽中，1-34氨基酸具有生物活性，作用于肾小管，增加钙的吸收。PTH还有调节骨代谢的作用，通过促进成骨祖细胞增生分化、直接抑制成骨细胞凋亡延长成骨作用时间、促进衬里细胞向成骨细胞转化及刺激成骨细胞产生、促进胰岛素样生长因子I和转化生长因子发挥其骨合成效应。该类药物rhPTH(1-34)即特里帕特，2002年12月经FDA批准上市用于绝经后骨质疏松的女性患者及高风险骨折的男性患者。另外，有报道表明[7]，PTH与雌激素合用作用强于二者单独应用。PTH应当与钙、维生素D同时使用，并可以联合激素替代治疗。阿伦磷酸钠与PTH同时应用治疗骨质疏松，疗效并不强于单独应用；双磷酸盐会减弱甲状旁腺激素刺激骨形成、增加骨密度的能力。
PTH应用注意事项:能促进成骨细胞的增殖与分化,抑制成骨细胞的凋亡,其促成骨作用超过促破骨作用,使骨量增加,骨骼的力学强度增加。20μg/日,1次/日,皮下注射,但对已患骨肿瘤或可疑骨肿瘤者禁用,高钙血症者慎用。大剂量可导致纤维性骨炎。
3.3.4他汀类药物他汀类药物可以通过抑制HMG-CoA还原酶，激活破骨细胞的凋亡，促进成骨细胞性骨形成。目前，临床应用的他汀类药物主要有：辛伐他汀、洛伐他汀等。有调查研究发现服用他汀类药物可降低髋骨骨折发生率和降低髋部骨折的风险，且两者之间存在量效关系。虽然他汀类药物在实验研究和临床应用上存在许多问题，但该类药物在治疗和预防骨质疏松方面有着不可忽视的作用。
3.3.5雄激素经动物实验发现雄激素有成骨作用，证实雄激素类药物可促进蛋白质和骨胶原的合成，刺激骨形成，雄激素还会使骨质疏松逆转，因其不良反应较大，治疗方法和剂量及利弊关系仍待研究。目前，常用的药物有睾酮、苯丙酸诺龙等。
4目前研究方向
由于治疗骨质疏松症既需要抑制骨吸收，也需促进骨的形成以增加骨量，故主要从抑制骨吸收,促进骨形成和加速骨矿化三方面进行研究。可望有所突破的药物主要有半胱氨酸组织蛋白酶抑制剂,破骨细胞质子泵抑制剂,前列腺素抑制剂,甲状旁腺激素类、生长激素类、胰岛素样生长因子I(IGF-I)等蛋白质类药物以及HMG-CoA还原酶抑制剂。最近有两项令人鼓舞的进展是,发现核心结合因子al(cfba1)是破骨细胞分化的关键转录因子[8]和leptin是中枢神经系统调节骨骼代谢的潜在递质[9]。这预示了对骨质疏松的预测、预防和治疗可望增添有力工具。
5结论与展望
骨质疏松症是一种多因素、多基因疾病，是遗传因素与环境因素共同作用的结果。因此，我们倡导临床用药时需要权衡利弊,严格掌握适应症和禁忌症，严谨地制定治疗方案。防治骨质疏松是一个长久的过程,由于用药时间长,所选择的药物尤其应视安全性为第一位，为患者选择最适合的制剂、剂量和治疗方案具有现实的临床意义。
骨质疏松症的药物治疗尚处于探索阶段。国内外正积极研制开发新型高效无毒副作用的药物，相信随着对该类药物研究的不断深入，将会有更多更好的药物被开发应用于临床。
参考文献
[1]曾广吾.抗骨质疏松治疗的研究进展[J]，右江民族医学院学报，2011年第1期：79-81.
[2]黄火强.骨质疏松症发病机理及临床药物治疗[J].标记免疫分析与临床.2010年6月第17卷第3期：205-208.
[3]GuptaG，AronowWS.Treatmentofpostmenopausalosteopomsis[J].ComprTher，2007，33(3)：114—11
[4]ChesnutC,SilvermanS,AndrianoK,etal.Arandomizedtrailofnasalspraysalmoncalcitonininpostoenopausalwomenwithestablishedosteoporosis:thepreventrecurrenceofosteoporoticfracturesstudy[J].AmJMed,2000,109(4):267-276.
[5]王谦，刘光军，许硕贵.各类抗骨质疏松药物的临床研究进展[J].实用医药杂志，2010年04月第27卷第04期：368-371.
[6]罗辉霞.治疗骨质疏松症药物的研究进展[J]，实用心脑肺血管病杂志，2010年8月第18卷第8期：1188-1190.
[7]ShenV,PempsterDW,BirchmanR,etal,Lassofcandelloasbonemassandcannectivityinovariectomizedratscanberestoredbycombinedcreamentwithparathyroidhormoneandcatradiol[J],JClinInveat,1933,91:2479.
[8]裴育综述,孟迅,吾周学瀛审校,Cbfal：成骨细胞分化的关键转录因子[J],国外医学内分泌学分册,2004年l1月第24卷第6,417-419.
[9]刘静波,陈代文,余冰,脂肪组织分泌的瘦素通过中枢神经系统调控哺乳动物骨骼代谢的研究进展[J]，动物营养学报,2010，22(6)：1482—1487.