论文摘要
研究背景:癌症的发起源于调节细胞生长的一系列基因突变,为满足癌细胞快速增殖的需要,转化细胞必须产生足够的能量来维持增加的合成代谢程序。在癌细胞代谢机制中,癌细胞内的能量产生机制与正常细胞有所不同。在有氧条件下,正常细胞主要是通过线粒体氧化磷酸化作为主要能量来源,而癌细胞即使在有氧条件下也是将糖酵解作为主要能量来源,尽管在有氧存在的情况下,细胞通过糖酵解产生ATP的效率较低,但癌细胞中的糖酵解速率也比正常细胞高出数十倍、甚至上百倍。同时,在肿瘤内又分为缺氧区和富氧区。缺氧区主要为缺氧细胞,以糖酵解为主,并产生大量的乳酸;富氧区主要为常氧细胞,以氧化磷酸化为主,两者相互合作,形成代谢共生。从而为癌细胞的生长提供了能量保障。而在肿瘤微环境中,高乳酸是肿瘤微环境显著的特征,GPR81作为乳酸的受体,其导致GPR81在癌细胞中显著表达,乳酸/GPR81信号轴参与癌症发展过程,并在癌症生物学中起着至关重要的作用,也被认为是潜在的癌症治疗靶点。研究方法:通过在Pubmed、Web of Science和Highwire等网站上检索"Lactic acid""Lactate""GPR81 receptor""Tumor""Cancer""Adipose tissue""Exercise""Energy Metabolism"等关键词,在中国知网上检索"乳酸""GPR81""癌症""肿瘤""脂肪组织""运动""能量代谢"等关键词,共纳入有效文献46篇,试图综述乳酸/GPR81作为信号轴在癌症和脂肪组织中发挥作用的最新研究进展。研究结果:目前将乳酸/GPR81信号通路定义为促癌途径,并且将GPR81敲除后,发现癌细胞不但没有扩展,反而还会逐渐死亡,所以GPR81也是潜在的癌症治疗靶点。而目前发现在肿瘤微环境中,GPR81的促癌途径主要分为两种:乳酸盐的增加是导致GPR81的PDAC细胞中PGC1α、MCT1、MCT4和CD147的水平增加,而GPR81表达水平越明显,癌细胞对乳酸摄取就越高,为癌细胞生长提供了丰富的营养;另一种途径是乳酸水平的升高,激活了GPR81的活性,其导致细胞存活信号被激活和血管生成因子AREG的产生,并且通过PI3K/Akt途径促进血管生成和癌细胞生长,为癌细胞的转移和生长提供了良好的环境。同时,乳酸/GPR81在肥胖和脂肪细胞中的表达尤为明显,乳酸/GPR81信号轴可以抑制cAMP通路,使得脂肪细胞生成增加和脂解减少,从而促进脂肪细胞产生堆积。随着脂肪细胞的增多,脂肪细胞内造成的局部缺氧,导致乳酸增多,又进一步激活GPR81活性,从而形成一个恶性循环,进而促进肥胖发展。而肥胖与癌症风险呈正相关,肥胖不仅增加了患癌症的风险,而且还促进癌细胞生长和转移,而肥胖患者中的超正常人的乳酸/GPR81或许是增加癌症风险的病因之一。众所周知,运动可以改善肥胖,而乳酸/GPR81可以使得脂肪组织产生堆积,从而促进肥胖增长,但运动是否通过介导乳酸/GPR81来改善肥胖目前尚不清楚,且运动与乳酸/GPR81的关系机制也不明确。此外,运动可以改善癌症和降低癌症风险,但运动是否介导乳酸/GPR81来改善癌症及其风险也有待研究。基于以上研究,我们提出两个可能性机制,第一,在尚未发生癌症的人群中,运动可能抑制脂肪细胞中的乳酸/GPR81信号通路,一方面使其脂肪细胞生成减少,另一方面促进脂肪细胞分解,从而改善肥胖和降低癌症风险。第二,在癌症患者中,可能是通过运动改变供能方式来改善癌症的,通过运动激活AMPK的活性来抑制癌细胞中的糖酵解途径,同时增强了氧化磷酸化供能,使得乳酸代谢产物的减少,导致乳酸/GPR81信号轴减弱,从而达到改善癌症的目的。研究结论:乳酸/GPR81信号轴作为潜在的癌症治疗靶点,是一种促癌途径。乳酸/GPR81不仅可以调节乳酸转运蛋白MCT1/4、伴侣蛋白CD147使得乳酸在癌细胞中穿梭,形成代谢共生,为癌细胞提供充足的能量,从而促进癌细胞生长。同时,乳酸/GPR81还能通过PI3K/Akt途径促进血管生成和癌细胞生长,促进癌细胞转移和扩散,从而促进癌症进一步恶化。此外,乳酸/GPR81信号通路还能抑制cAMP,使得脂肪组织生成增加,脂解减少,从而促进脂肪细胞堆积,使得机体产生肥胖,进而增加癌症风险。运动可以减肥和降低癌症风险,其机制可能是通过乳酸/GPR81介导运动,通过运动激活AMPK信号通路,抑制癌细胞中的糖酵解产能途径,增加氧化磷酸化供能,从而导致乳酸/GPR81信号轴减弱,从而改善癌症。而在尚未发生癌症的人群中,通过运动抑制脂肪组织中的乳酸/GPR81信号轴,从而促进脂肪细胞分解,改善肥胖,进而降低癌症风险的发生。
论文目录
文章来源
类型: 国内会议
作者: 胡智强,张慧,孙景权,上官若男
关键词: 乳酸,癌症,脂肪组织,运动
来源: 第十一届全国体育科学大会 2019-11-01
年度: 2019
分类: 基础科学,社会科学Ⅱ辑
专业: 生物学,体育
单位: 河南大学体育学院四川大学体育学院成都大学体育学院
分类号: G804.2
DOI: 10.26914/c.cnkihy.2019.032396
页码: 7511-7513
总页数: 3
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