他唑巴坦的合成工艺改进

论文摘要

他唑巴坦是一种新型β-内酰胺酶抑制剂,自上市以来,它与另两种β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦相比,具有毒性低、稳定性好、抑酶活性强等优点。他唑巴坦由于能和多种β-内酰胺类抗生素产生协同作用,从而有效的增加了它的抗菌活性,拓宽了它的抗菌谱。到目前为止,该药的市场前景依旧良好,在世界范围内,每年有十几亿美元的销售额。他唑巴坦的合成路线冗长复杂,原料成本高,收率低,污染高,是一直限制该工业发展的因素。针对合成工艺中存在的问题,本文对他唑巴坦合成工艺中的三种关键中间体进行了工艺条件优化。（1）对热裂解开环物的合成工艺条件提出改进。采用甲苯和环己烷混合溶剂法对工艺条件进行实验探究,经实验探索得到的适宜条件为,n（6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯亚砜）:n（2-巯基苯并噻唑）1.1:1.0,溶剂质量比8.0:1,反应温度100℃,反应时间2.5h,收率为98.1%。混合溶剂法与传统方法相比,反应温度降低,能源消耗降低,副产物减少,环境污染少,收率和纯度两者均有提高。（2）提出了氢溴酸/亚硝酸钠为卤代环合试剂合成2α-甲基-2β-溴甲基青霉烷酸二苯甲酯的新方法。与溴化铜、无水氯化铜、盐酸/亚硝酸钠为卤代环合试剂时进行对比,结果表明氢溴酸/亚硝酸钠为卤代环合试剂时收率最高。通过正交试验优化了卤代环合试剂为氢溴酸/亚硝酸钠时的反应条件,正交实验结果得到的较优工艺条件为,催化剂质量分数为3.5%,n（热裂解开环物）:n（氢溴酸）:n（亚硝酸钠）1:3:6,反应时间2.5h,m（二氯甲烷）:m（热裂解开环物）7.5:1,反应温度-5℃,收率为85.9%。氢溴酸/亚硝酸钠作为环合试剂本身廉价易得,尤其在反应温度和反应时间上都体现出最大的优势,用时短,反应条件温和,并且收率高,更适于工业化生产。（3）采用直接引入三氮唑的方法合成2α-甲基-2β-（1H-1,2,3-三氮唑）甲基青霉烷酸二苯甲酯,以丙酮/水为反应溶剂,经实验探索得到的适宜条件为,反应时间15h,n（溴代环合物）:n（1H-1,2,3-三氮唑）1:20,反应温度40℃,V（丙酮）:V（水）3.5:1,催化剂15g,收率为65.8%。与现有的生产工艺相比,直接引入三氮唑法,减少了合成工艺步骤,优化了反应条件,克服了易燃易爆的生产安全问题,更符合工业生产的安全性原则。产物经熔点测定、IR、1HNMR、MS等分析表征,确定合成了三种目标产物。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
•   1.1 β-内酰胺酶抑制剂概述
•     1.1.1 β-内酰胺酶
•     1.1.2 β-内酰胺酶抑制剂
•   1.2 他唑巴坦概述
•     1.2.1 他唑巴坦物理性质
•     1.2.2 他唑巴坦的研究历史
•   1.3 国内外他唑巴坦研究现状及合成路线
•     1.3.1 以舒巴坦为原料合成他唑巴坦
•     1.3.2 以青霉素G钾盐为原料合成他唑巴坦
•     1.3.3 以6-氨基青霉烷酸为原料合成他唑巴坦
•   1.4 本课题的提出和研究内容
•     1.4.1 课题目的及意义
•     1.4.2 课题研究内容
• 第2章 热裂解开环反应的研究
•   2.1 前言
•   2.2 实验部分
•     2.2.1 实验药品及仪器
•     2.2.2 热裂解开环物的制备方法
•     2.2.3 热裂解开环反应的反应机理
•     2.2.4 热裂解开环物的分析表征
•   2.3 实验结果与讨论
•     2.3.1 溶剂的选择
•     2.3.2 热裂解开环物的合成
•     2.3.8 产品表征
•   2.4 本章小结
• 第3章 卤代环合反应新工艺的研究
•   3.1 前言
•   3.2 实验部分
•     3.2.1 实验药品及仪器
•     3.2.2 不同环合试剂合成卤代环合物的制备方法
•     3.2.3 2α-甲基-2β-溴甲基青霉烷酸二苯甲酯的反应机理
•     3.2.4 2α-甲基-2β-溴甲基青霉烷酸二苯甲酯的分析表征
•   3.3 实验结果与讨论
•     3.3.1 卤代环合试剂的选择
•     3.3.2 溴化铜为环合试剂制备卤代环合物
•     3.3.3 无水氯化铜为环合试剂制备卤代环合物
•     3.3.4 氢溴酸/亚硝酸为环合试剂制备卤代环合物
•     3.3.5 盐酸/亚硝酸钠为环合试剂制备卤代环合物
•     3.3.6 正交试验及验证实验
•     3.3.7 产品表征
•   3.4 本章小结
• 第4章 直接引入三氮唑环反应的研究
•   4.1 前言
•   4.2 实验部分
•     4.2.1 实验仪器和药品
•     4.2.2 2α-甲基-2β-（1H-1,2,3-三氮唑）甲基青霉烷酸二苯甲酯的制备
•     4.2.3 2α-甲基-2β-（1H-1,2,3-三氮唑）甲基青霉烷酸二苯甲酯的分析方法
•   4.3 实验结果与讨论
•     4.3.1 有机溶剂的确定
•     4.3.2 2α-甲基-2β-（1H-1,2,3-三氮唑）甲基青霉烷酸二苯甲酯的合成
•     4.3.3 产品表征
•   4.4 本章小结
• 结论
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间发表的论文
• 致谢

文章来源

类型: 硕士论文

作者: 张悦

导师: 陈焕章,李庆青

关键词: 内酰胺酶抑制剂,他唑巴坦,中间体,合成,改进

来源: 河北科技大学

年度: 2019

分类: 工程科技Ⅰ辑

专业: 有机化工

单位: 河北科技大学

分类号: TQ463

总页数: 67

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