导读:本文包含了氨基酸酯衍生物论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:衍生物,氨基酸,氨基,不饱和,膦酸,微波,活性。
氨基酸酯衍生物论文文献综述
张艳霞,常丽芳[1]（2019）在《氨基酸酯苝酰亚胺衍生物的合成及电子迁移性能》一文中研究指出本文成功设计合成了两种含有氨基酸酯侧链的苝酰亚胺衍生物(PDIC和PDIO),利用~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS对产物的结构进行了表征.两种化合物PDIC和PDIO表现出蓝移的吸收光谱、较高的最低未占轨道能级(-3.6 eV左右)和优良的热稳定性.通过空间电荷限制电流的手段,测试了两种化合物的电子迁移性能,由于氧醚侧链结构强化了固态薄膜的有序性,含有氨基酸醚酯的PDIO表现出更优的电子迁移率,能够达到1.94×10~(-3) cm~2·V~(-1)·s~(-1).(本文来源于《山西师范大学学报(自然科学版)》期刊2019年03期）
蓝富[2]（2019）在《芦荟大黄素α-氨基膦酸酯衍生物的合成及其与DNA相互作用研究》一文中研究指出目的:利用药效基团拼合原理,在芦荟大黄素结构基础上引入α-氨基膦酸酯结构,合成系列芦荟大黄素氨基膦酸酯衍生物,初步探讨其抗肿瘤活性的构效关系及与DNA相互结合模式,为发现新颖的靶向DNA的抗肿瘤药物提供一定的理论依据。方法:以芦荟大黄素为原料,通过氧化、缩合以及亚胺加成法合成系列新型芦荟大黄素α-氨基膦酸酯衍生物,采用HRMS、IR、~1H NMR和~(13)C NMR等进行结构表征;MTT法测定衍生物对肺癌(A549)、乳腺癌(MDA-MB-231)和肝癌(HepG2)细胞的生长抑制作用;共聚焦显微镜观察衍生物A与B在MDA-MB-231细胞内分布;紫外光谱、荧光光谱、DNA热变性法以及粘度法研究衍生物A、B与小牛胸腺DNA(Ct-DNA)的作用方式。结果:(1)经HRMS、IR、~1H NMR和~(13)C NMR等确证成功合成13个(4,5-二羟基-9,10-蒽醌-2-基)(取代苯胺)甲基膦酸二乙基酯类衍生物(A-M)。(2)MTT结果表明,13个衍生物作用于肺癌A549、乳腺癌MDA-MB-231和肝癌HepG2细胞48h后,除了F、H、J、K外其余衍生物对叁种肿瘤细胞均有不同程度的抑制作用,且对肺癌A549、HepG2细胞的抑制作用优于乳腺癌MDA-MB-231细胞。特别是衍生物A对叁株细胞有明显的抑制作用,其IC_(50)分别为10.89±1.27μmol/L、14.50±3.87μmol/L以及6.47±2.51μmol/L,且抑制率强于芦荟大黄素。而衍生物B对A549的抑制作用强于对其他两组细胞,IC_(50)为7.54±1.13μmol/L。(3)共聚焦显微镜观察衍生物A和B在细胞内分布,结果表明,作用30 min后衍生物A和B能够均匀分布于细胞浆,部分进入细胞核,少量聚集在核膜周围。而芦荟大黄素进入细胞后,弥散状均匀分布在细胞浆,几乎不进入细胞核。(4)紫外分析结果表明,衍生物A能使DNA紫外光谱发生增色和红移效应,增色率为31.0%;衍生物B仅发生增色效应,增色率为11.9%。结合常数K_0分别为:0.87×10~4 mol/L以及1.44×10~4 mol/L;DNA热变性实验发现,衍生物A和B分别使DNA熔点升高了11℃和7℃;荧光分析结果可见,加入衍生物A和B,EB-DNA体系荧光强度减弱超过50%。同时,衍生物A和B均能使DNA粘度增加。结论:(1)成功合成了(4,5-二羟基-9,10-蒽醌-2-基)(取代苯胺)-甲基膦酸二乙酯类衍生物。(2)芦荟大黄素α-氨基膦酸酯衍生物对叁种肿瘤细胞具有不同程度的抑制活性,其中衍生物A和B的抑制作用最强,且优于芦荟大黄素。(3)衍生物A和B可能以嵌插模式与DNA发生相互作用。(本文来源于《广西医科大学》期刊2019-05-01）
李晨亮,张毅军,赵富强,章亚东,张裕平[3]（2018）在《奎宁叔丁基氨基甲酸酯衍生物手性整体柱的制备及应用》一文中研究指出合成了奎宁衍生物O-9-(叔丁基氨基甲酰基)-11-[(2-甲基丙烯酰氧基)乙硫基]-10,11,-二氢奎宁(MBQN),并通过液质联用、核磁氢谱及红外光谱对其进行了表征。以MBQN为手性功能单体,甲基丙烯酸羟基乙酯(HEMA)为非手性功能单体,乙二醇二甲基丙烯酸酯(EDMA)为交联剂,环己醇、十二醇为二元制孔剂,偶氮二异丁腈(AIBN)为热引发剂,在100μm内径的熔融石英毛细管内采用原位热聚合法制备了Poly(MBQN-co-HEMA-co-EDMA)手性毛细管整体柱。通过元素分析、扫描电镜及压汞仪测试了整体柱固定相的组成、形貌、孔容、孔径及比表面积。采用自组装微流液相色谱对Poly(MBQN-co-HEMA-co-EDMA)整体柱的分离性能进行了评价,基线分离了8种氨基酸衍生物。以N-Bz-DL-Leu为测试对象评测了整体柱的重现性,其各相对标准偏差(RSD)均符合要求。结果表明此整体柱针对氨基酸衍生物分离性能良好,重现性优异。(本文来源于《高校化学工程学报》期刊2018年05期）
王显赫[4]（2018）在《氨基酸酯衍生物的合成及其透皮促渗活性研究》一文中研究指出氨基酸是蛋白质的重要构件分子,其分子通式为(RCHNH_2COOH),含有氨基和羧基两种官能团,因其结构易于修饰、特有的手性和安全性,而被广泛应用于各个领域。其酯类衍生物更是在化学、生物学和药学上发挥着重要的作用。本文研究了氨基酸甲乙酯盐酸盐的合成工艺,对L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和L-甘氨酸乙酯盐酸盐的合成做了较为系统的研究。并初步探索了氨基酸酯类盐酸盐作为咖啡因透皮给药的促溶和促渗性能。首先,以干燥HCL气体催化反应直接合成法制备,采用响应面法建立氨基酸酯类盐酸盐产率与反应温度、反应时间以及物料比之间的二次多项式回归方程。实验结果显示,L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的最佳合成条件为:反应温度76.8℃,反应时间为3.6h,物料比为1:15,最佳条件下L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的产率为88.03%;L-甘氨酸乙酯盐酸盐的最佳合成条件为:反应温度75℃,反应时间为6h,物料比为1:18,最佳条件下L-甘氨酸乙酯盐酸盐的产率为79.19%,与传统合成方法相比均有所提高。此外,以咖啡因作为原料药,研究了赖氨酸甲酯盐酸、半胱氨酸甲酯盐酸盐、苯丙氨酸甲酯盐酸盐、亮氨酸甲酯盐酸盐、色氨酸甲酯盐酸盐等五种氨基酸酯类盐酸盐对咖啡因透皮吸收的影响,为咖啡因的透皮吸收研究提供依据。方法:采用Franz直立式扩散池,以生理盐水为接收介质,以离体小鼠皮肤为渗透屏障,通过HPLC测定咖啡因含量,流动相甲醇-水(70:30),检测波长270nm,考察制剂中咖啡因体外透皮吸收的累积透过量及各种促渗剂的促渗效果。结果:几种氨基酸酯类衍生物促渗剂对咖啡因体外透皮渗透促进作用的顺序为:赖氨酸甲酯盐酸>半胱氨酸甲酯盐酸盐>苯丙氨酸甲酯盐酸盐>亮氨酸甲酯盐酸盐>色氨酸甲酯盐酸盐。结论:五种氨基酸酯类盐酸盐能够显着改善咖啡因的体外透皮吸收效果,其中赖氨酸甲酯盐酸盐的效果最为显着。(本文来源于《吉林大学》期刊2018-06-01）
张文政[5]（2018）在《阿德福韦单L-硫代氨基酸酯，单胆酸酯衍生物的设计、合成与生物活性研究》一文中研究指出目的针对阿德福韦酯存在剂量依赖性肾毒性、生物利用度低等缺点,依据前药设计理念,结合肠肝循环特性,采用生物电子等排、结构骈合原理,以阿德福韦为先导化合物,设计合成阿德福韦单L-硫代氨基酸酯,单胆酸酯衍生物,拟提高药物在肝细胞中的富集浓度和生物利用度。方法(1)目标化合物的合成:将带有N-Boc-保护的L-氨基酸于-25℃在N-甲基吗啉(NMM)和氯甲酸异丁酯(IBCF)存在条件下通入硫化氢气体,制备N-Boc-L-硫代氨基酸,再将其与1,2-二溴乙烷或1,3-二溴丙烷反应得到N-Boc-L-硫代氨基酸-2-溴乙酯或N-Boc-L-硫代氨基酸-3-溴-1-丙酯。以熊去氧胆酸/去氧胆酸为反应底物,通过与3-溴-1-丙醇在DCC/DMAP存在条件下发生缩合反应,制备熊去氧胆酸-3-溴-1-丙基酯/去氧胆酸-3-溴-1-丙基酯。将上述制备的产物,在N,N’-二环己基-4-吗啉基脒(DCMC)条件下,与阿德福韦通过“一锅合成法”缩合,产物经柱色谱分离纯化得阿德福韦N-Boc-单L-硫代氨基酸酯,单胆酸酯衍生物,经85%磷酸/氯仿体系进行脱Boc处理,得最终化合物阿德福韦单L-硫代氨基酸酯,单胆酸酯衍生物;(2)利用UPLC-MS/MS方法考察了目标化合物在人工胃液、人工肠液、大鼠空白血浆、肝微粒体中的稳定性及代谢规律;(3)采用稳定表达HBV-DNA的HepG 2.2.15细胞系,评价合成的目标化合物体外对HBV-DNA的抑制作用;(4)采用钠离子-牛磺胆酸共转运多肽(Na~+/taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)转染Hek 293细胞考察抗病毒活性较好的化合物在转染细胞中的摄取机制;结果(1)合成阿德福韦单L-硫代氨基酸酯,单胆酸酯衍生物共计16个,总产率为12.6-25.2%,所得目标化合物结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR、ESI-MS和ESI-HRMS鉴定确证;(2)对受试化合物进行体外稳定性及代谢规律研究,结果显示,受试化合物在人工胃液中稳定性良好,在大鼠空白血浆、大鼠肝微粒体中的稳定性较阿德福韦酯好,半衰期长于阿德福韦酯,在人工肠液中稳定性较阿德福韦酯差,半衰期短于阿德福韦酯,其中化合物6d在肝微粒体中的裂解规律经初步分析,首先经过肝微粒体水解生成阿德福韦单去氧胆酸丙酯衍生物,再进一步水解成为原药阿德福韦;(3)体外抗HBV活性实验结果显示,8个受试化合物(6d,6e,6f,6g,6i,6l,6m,6n)均具有抗HBV活性,其中化合物6d,6i,6l,6m,6n的抗病毒活性及作用选择性指数(EC_(50) 3.95~29.41μmol·L~(-1),SI 89.50~454.07)与阳性对照阿德福韦酯(EC_(50) 3.09μmol·L~(-1),SI 142.04)相当,化合物6l的抗病毒活性最强、作用选择性指数最高(EC_(50) 3.95μmol·L~(-1),SI 454.07)。(4)通过NTCP转染Hek-293细胞考察了其摄取机制,结果表明所有受试化合物(ADV,6d,6l,6m,6n)在稳定转染HEK 293细胞与未稳定转染HEK 293细胞中的摄取量均随着浓度的增加而增加,在同一浓度下受试化合物(6d,6l,6m,6n)在稳定转染NTCP的HEK293细胞中的摄取量显着高于未转染的HEK 293细胞(P<0.05);且摄取率为6l>6m>6n>6d;而阳性对照阿德福韦酯在稳定转染HEK 293细胞与未稳定转染HEK 293细胞其摄取率随着浓度的增加未见明显正相线性关系增加;在稳定转染HEK 293细胞与未稳定转染HEK 293细胞中摄取率在统计学上未见明显差异(P≥0.05);结论首次合成16个未见文献报道的目标化合物,稳定性与代谢机制研究发现目标化合物在酸性条件下稳定性较好,在富含酶的中性、碱性等环境中稳定性较差,其在在肝微粒体酶的作用下先后断裂得阿德福韦,进而发挥抗病毒活性;抗病毒活性测试显示部分化合物具有较高抗HBV活性,其中化合物6l活性最好;摄取机制研究表明目标化合物能够借助于肝细胞膜特异性表达的NTCP实现其肝靶向性富集的特性。(本文来源于《贵州医科大学》期刊2018-05-12）
胡小康[6]（2018）在《六钒酸氨基酸酯衍生物的合成、结构及对常见肿瘤细胞的抑制活性研究》一文中研究指出多金属氧酸盐(简写多酸)是由前过渡金属元素聚合形成的氧簇化合物,具有独特的结构以及丰富的物理化学性质。其中多酸具有优秀的生物活性,在抗肿瘤、抗病毒等方向有着潜在的应用价值。但由于多酸有生物相容性差、毒副作用大等缺点,影响其在药物领域的应用。将多酸与氨基酸、多肽等生物分子结合,有助于改善多酸的生物相容性,提高其药学活性,对多酸类药物的开发具有重要的意义。本论文通过简单的无机和有机反应合成出一系列六钒酸氨基酸酯衍生物,并对其进行了抗肿瘤和抗病毒活性研究。本论文主要包含以下两部分内容:1.以六钒酸季戊四醇衍生物[Bu_4N]_2[V_6O_(13){(OCH_2)_3CCH_2OH}_2]作为母体,通过两步反应,使其与氨基酸酯共价连接,合成得到15个六钒酸氨基酸酯衍生物,并通过单晶X衍射、核磁共振氢谱、电喷雾质谱、傅里叶红外光谱表征方式对所得产物的结构进行精确表征,8个化合物确定了单晶结构,其中两个化合物的单晶结构具有手性。2.选择宫颈癌(Hela)、喉癌上皮细胞(Hep-2)、横纹肌瘤细胞(RD)、人肝癌细胞(HepG2)、人乳腺癌细胞(MCF-7)五种肿瘤细胞,使用5-氟脲嘧啶作为阳性对照,通过MTT法对所得的六钒酸氨基酸酯衍生物进行了抗肿瘤活性研究。结果显示,将某些氨基酸酯嫁接到六钒酸上可以增强六钒酸的抗肿瘤活性,其中含有β-丙氨酸叔丁酯和L-丙氨酸甲酯的化合物对肿瘤细胞的抑制作用比较明显,在宫颈癌、喉癌上皮细胞、横纹肌瘤细胞中的半抑制浓度都低于30μmol/L,明显优于5-氟尿嘧啶。这些结果为多酸药物的设计提供了一条新的思路。(本文来源于《湖北工业大学》期刊2018-05-01）
李家欢[7]（2018）在《含α，β-不饱和酮结构片段的氨基二硫代甲酸酯衍生物抗肿瘤机制研究》一文中研究指出氨基二硫代甲酸酯类化合物由于其独特的分子结构,具有广泛生物活性,包括抗真菌,抗炎,抗肿瘤,抗氧化及抑制碳酸酐酶活性等,已经成为近年来药学领域研究的重点。其中,将氨基二硫代甲酸酯结构片段与不同的抗肿瘤活性结构拼接是其化学修饰的方向之一。我们课题组前期通过分子杂交策略将氨基二硫代甲酸酯结构片段联合不同的抗肿瘤活性支架来设计新的化学物质,得到了一系列具有显着抗肿瘤活性的衍生物。已知各种天然和合成的药物中,α,β-不饱和酮是非常重要的药效团。由于其特有的化学结构,可与巯基发生烷基化反应,从而达到与肿瘤细胞结合并将其杀死,在抗肿瘤药物的开发中得到深入的研究。基于以上原因,我们课题组利用药物设计中的拼合原理,将α,β-不饱和酮和氨基二硫代甲酸酯两个活性片段拼合在一个分子之中,合成新型含α,β-不饱和酮结构片段的氨基二硫代甲酸酯衍生物,并评价它们体外抗肿瘤活性。筛选出具有高生物活性的化合物,研究其作用机制,为进一步发现高效、低毒的抗肿瘤化合物,开发新型抗肿瘤候选药物奠定基础。本论文主要研究内容如下:1.采用MTT法对合成含α,β-不饱和酮结构片段的氨基二硫代甲酸酯衍生物进行体外抗肿瘤活性筛选,结果显示合成的该系列化合物对选取的五种癌细胞株具有较好的抑制作用,特别是对人前列腺癌细胞PC3具有较好的抗肿瘤活性,IC_(50)均小于阳性对照药5-FU。其中化合物ZL-8表现出优良的抗肿瘤活性,因此选取ZL-8作为目标化合物进行进一步的机制研究。2.我们检测化合物ZL-8对PC3细胞的增殖影响,结果显示ZL-8以浓度时间依赖的方式抑制PC3细胞增殖,并抑制PC3细胞克隆的形成。通过彗星实验及流式细胞术,我们发现化合物ZL-8能造成PC3细胞DNA损伤,使细胞周期阻滞于G2/M期,并影响G2/M期检测点等相关蛋白的表达。以上结果说明,化合物ZL-8能抑制PC3细胞增殖,并且造成PC3细胞DNA损伤而引起周期阻滞。3.细胞凋亡途径是细胞死亡的主要方式之一,因此我们检测了化合物ZL-8对PC3细胞凋亡途径的影响。结果显示ZL-8能够显着诱导PC3细胞凋亡,且细胞凋亡率随作用浓度的增加而明显升高。DAPI染色观察细胞形态变化,发现化合物ZL-8作用于PC3细胞后,引起细胞形态的改变,出现了细胞核变小皱缩,染色质浓缩,染色加深,细胞核碎裂等凋亡细胞独特和特征性的形态。采用JC-1荧光探针染色检测线粒体膜电位和Western blot实验,我们发现化合物ZL-8能显着降低PC3细胞线粒体膜电位,调节Bcl-2和IAP家族蛋白水平的表达及上调死亡受体DR5蛋白及相关FADD蛋白表达,进而激活了下游的Caspase8/Caspase3,从而诱导Caspases依赖的凋亡。证明化合物ZL-8激活了线粒体途径及死亡受体DR5介导的途径诱导人前列腺癌细胞PC3凋亡而发挥抗肿瘤作用。4.大量的证据已经表明ROS的过量产生在抗肿瘤中起着重要作用。我们采用流式细胞术检测细胞内ROS的水平,结果显示化合物ZL-8能引起PC3细胞内ROS水平的升高。为了进一步探究ROS升高的内在因素,我们检测了超氧化物岐化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)的活性,发现化合物ZL-8能抑制PC3细胞内的超氧化物岐化酶(SOD)及过氧化氢酶(CAT)的活性;并且分子对接显示ZL-8影响了过氧化氢酶伸展构象和折迭构象的平衡,从而发挥了抑制作用。当加入外源性抗氧化剂NAC阻断了化合物ZL-8对PC3细胞的增殖抑制、DNA损伤、凋亡诱导、线粒体膜电位降低及凋亡相关蛋白的变化。这些结果说明,细胞内活性氧水平的升高是化合物ZL-8发挥抗肿瘤作用的主要作用机制。5.远处转移的能力是恶性肿瘤最主要的生物学特性,并且是导致患者死亡的主要原因。我们采用划痕实验和Transwell实验,评价化合物ZL-8对PC3细胞抗转移的能力。结果表明化合物ZL-8能抑制“划痕”愈合速度,减少穿透Transwell小室的细胞数。另外Western blot实验结果表明化合物ZL-8抑制EMT过程,使E-cadherin蛋白表达增加,而N-cadherin、Vimentin蛋白表达降低,并且基质金属蛋白酶MMP2、MMP9激活减少。因此,化合物ZL-8能抑制人前列腺癌细胞PC3的转移,并且抑制EMT过程是导致PC3细胞迁移能力降低的因素之一。综上所述,本论文对合成的含α,β-不饱和酮结构片段的氨基二硫代甲酸酯衍生物进行了体外抗肿瘤活性筛选,并选择ZL-8为目标化合物,证明了ZL-8能抑制人前列腺癌细胞PC3增殖,诱导细胞凋亡,降低细胞迁移能力;并揭示了ZL-8引起细胞内ROS水平的升高是其发挥抗肿瘤作用的主要作用机制,为开发具有潜力的抗肿瘤药物提供了理论基础和实验依据。(本文来源于《郑州大学》期刊2018-05-01）
陈瑨,代本才,霍萃萌,刘晓莉,郭胜强[8]（2018）在《水杨醛-α-氨基膦酸酯衍生物的合成及抗肿瘤活性》一文中研究指出以α-氨基膦酸酯和邻羟基苯甲醛为原料,经缩合反应(微波辅助)、NaBH_4还原,合成了10个结构新颖的水杨醛-α-氨基膦酸酯衍生物Ⅲa~Ⅲj,其结构均经过IR、~1HNMR、~(13)CNMR和HRMS确认。利用MTT法测定了目标化合物的抗肿瘤活性,结果显示:目标化合物对人急性髓系白血病细胞(KGla)、人肝癌细胞(HepG2)、宫颈癌细胞(Hela)3种肿瘤细胞均有抑制作用,其中,α-(4-氟苯基)(2-羟基苄氨基)甲基膦酸二乙酯(Ⅲe)、α-(4-氟苯基)(2-羟基苄氨基)甲基膦酸二异丙酯(Ⅲf)对HepG2表现出较好的增殖抑制作用。(本文来源于《精细化工》期刊2018年02期）
张丽丽,高瀚源,乔英杰,沈军,冈本佳男[9]（2017）在《含有区域选择苯基氨基甲酸酯-脲基的壳聚糖衍生物的合成》一文中研究指出高效液相色谱手性固定相法(HPLC-CSPs)是最快速、最有效和应用最广泛的手性分析分离方法,其中手性固定相的制备是该技术的关键内容。为了发展多糖手性固定相的种类,在糖单元的2,3-位和6-位引入相同取代基的壳聚糖手性固定相已经被制备出来。本论文为了进一步扩宽壳聚糖手性固定相的种类和研究取代基对手性识别能力的影响,采用区域选择的合成方法,在糖单元的2,3-位和6-位上引入两种不同的取代基合成了壳聚糖2-(3,5-二甲基苯基脲)-3-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-6-(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)衍生物,采用红外光谱和核磁氢谱对所有产物进行结构表征与分析,确定合成了目标产物,同时核磁氢谱对衍生物氢质子积分面积归属表明:这些衍生物的取代度均大于90%。溶解性测试表明:最终产物可以溶解在一些强极性溶剂中,而不溶于常用的色谱洗脱液中,可以用于后期制备液相色谱用手性固定相。(本文来源于《中国化学会2017全国高分子学术论文报告会摘要集——主题A：高分子化学（2）》期刊2017-10-10）
刘晓莉,陈瑨,代本才,霍萃萌,赵永德[10]（2017）在《水杨酸-α-氨基膦酸酯衍生物的合成及抗肿瘤活性》一文中研究指出采用微波辅助法,以α-氨基膦酸酯和水杨酸为原料,以CDI/DMAP为催化剂,合成了10个结构新颖的水杨酸-α-氨基膦酸酯衍生物,所有目标化合物的结构均经IR,~1H-NMR,~(13)C-NMR和HRMS确认.优化反应条件:微波功率700 W、反应3 h.利用MTT法测定了目标化合物的抗肿瘤活性,结果显示,目标化合物对用于测试的叁种肿瘤细胞:人急性髓系白血病细胞(KGla)、人肝癌细胞(HepG2)、宫颈癌细胞(Hela)均有一定的抑制作用,其中2E、2F对Hela抑制作用较好.(本文来源于《河南科学》期刊2017年07期）
氨基酸酯衍生物论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
目的:利用药效基团拼合原理,在芦荟大黄素结构基础上引入α-氨基膦酸酯结构,合成系列芦荟大黄素氨基膦酸酯衍生物,初步探讨其抗肿瘤活性的构效关系及与DNA相互结合模式,为发现新颖的靶向DNA的抗肿瘤药物提供一定的理论依据。方法:以芦荟大黄素为原料,通过氧化、缩合以及亚胺加成法合成系列新型芦荟大黄素α-氨基膦酸酯衍生物,采用HRMS、IR、~1H NMR和~(13)C NMR等进行结构表征;MTT法测定衍生物对肺癌(A549)、乳腺癌(MDA-MB-231)和肝癌(HepG2)细胞的生长抑制作用;共聚焦显微镜观察衍生物A与B在MDA-MB-231细胞内分布;紫外光谱、荧光光谱、DNA热变性法以及粘度法研究衍生物A、B与小牛胸腺DNA(Ct-DNA)的作用方式。结果:(1)经HRMS、IR、~1H NMR和~(13)C NMR等确证成功合成13个(4,5-二羟基-9,10-蒽醌-2-基)(取代苯胺)甲基膦酸二乙基酯类衍生物(A-M)。(2)MTT结果表明,13个衍生物作用于肺癌A549、乳腺癌MDA-MB-231和肝癌HepG2细胞48h后,除了F、H、J、K外其余衍生物对叁种肿瘤细胞均有不同程度的抑制作用,且对肺癌A549、HepG2细胞的抑制作用优于乳腺癌MDA-MB-231细胞。特别是衍生物A对叁株细胞有明显的抑制作用,其IC_(50)分别为10.89±1.27μmol/L、14.50±3.87μmol/L以及6.47±2.51μmol/L,且抑制率强于芦荟大黄素。而衍生物B对A549的抑制作用强于对其他两组细胞,IC_(50)为7.54±1.13μmol/L。(3)共聚焦显微镜观察衍生物A和B在细胞内分布,结果表明,作用30 min后衍生物A和B能够均匀分布于细胞浆,部分进入细胞核,少量聚集在核膜周围。而芦荟大黄素进入细胞后,弥散状均匀分布在细胞浆,几乎不进入细胞核。(4)紫外分析结果表明,衍生物A能使DNA紫外光谱发生增色和红移效应,增色率为31.0%;衍生物B仅发生增色效应,增色率为11.9%。结合常数K_0分别为:0.87×10~4 mol/L以及1.44×10~4 mol/L;DNA热变性实验发现,衍生物A和B分别使DNA熔点升高了11℃和7℃;荧光分析结果可见,加入衍生物A和B,EB-DNA体系荧光强度减弱超过50%。同时,衍生物A和B均能使DNA粘度增加。结论:(1)成功合成了(4,5-二羟基-9,10-蒽醌-2-基)(取代苯胺)-甲基膦酸二乙酯类衍生物。(2)芦荟大黄素α-氨基膦酸酯衍生物对叁种肿瘤细胞具有不同程度的抑制活性,其中衍生物A和B的抑制作用最强,且优于芦荟大黄素。(3)衍生物A和B可能以嵌插模式与DNA发生相互作用。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
氨基酸酯衍生物论文参考文献
[1].张艳霞,常丽芳.氨基酸酯苝酰亚胺衍生物的合成及电子迁移性能[J].山西师范大学学报(自然科学版).2019
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