导读:本文包含了基于结构药物设计论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:烷基化,药物,受体,结构,蛋白,细胞,蛋白质。
基于结构药物设计论文文献综述
王鹏[1]（2019）在《基于SHP2结构基础的药物设计和筛选》一文中研究指出蛋白质的磷酸化作用是细胞信号传导过程中最关键的步骤之一。其中酪氨酸磷酸化由蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)协调控制,调节细胞存活、增殖、迁移和分化。酪氨酸磷酸化异常会引起包括恶性肿瘤在内的多种疾病。包含Src同源2(SH2)结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)属于蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)家族成员之一,在细胞信号转导中发挥着重要的作用,对其活性的上调和下调均具有积极的临床意义。本论文首先介绍了SHP2的分子特征和生物学功能。SHP2由PTPN11基因所编码,包括N端两个SH2结构域(分别是N-SH2,C-SH2),中间的PTP结构域和含有酪氨酸磷酸化位点的C端部分。在静息的状态下,SHP2处于一种闭合的失活构象,在生长因子、细胞因子等外界环境因子的刺激下,SHP2的失活状态被打破,变成有活性的开放构象。本论文第二部分总结分析了PDB数据库中已有的几十种SHP2的晶体结构,包括部分突变体结构以及与小分子抑制剂的复合物结构,从中归纳总结了SHP2不同活性状态下的结构特征。运用原核细胞表达系统我们成功表达并纯化了大量的重组SHP2截短体和突变体蛋白。在体外酶活实验中筛选得到了可能具有激动活性的小分子洛伐他汀以及具有抑制活性的小分子阿帕尼。为了获得小分子与SHP2相互作用的精确分子机制,我们开展了一系列蛋白质小分子复合物的结晶实验,并取得了X-射线衍射数据。然而通过对衍射数据的解析,发现小分子与蛋白质的复合物结构获取没有成功。虽然实验目前没有成功获得小分子与SHP2的复合物结构,但本文的研究和平台建设为后续开发SHP2抑制剂和激动剂奠定了基础。(本文来源于《南京大学》期刊2019-05-14）
黄海华[2]（2018）在《将加快2型糖尿病新药研发》一文中研究指出本报讯（记者 黄海华）我国的成人2型糖尿病患病人数超过1亿，居全球之首。近日，中科院上海药物研究所首次测定了胰高血糖素受体全长蛋白与多肽配体复合物的叁维结构，有助于加快2型糖尿病新药的开发。相关成果于北京时间今晨2时在国际顶级学术期刊《自然》发表。(本文来源于《解放日报》期刊2018-01-04）
汪博闻[3]（2017）在《基于结构的p53突变体Y220C小分子稳定剂的药物设计》一文中研究指出p53-Y220C突变体的稳定剂的发现与结构优化是抗癌药物研发的热点之一,通过阅读p53-Y220C突变体稳定剂药物开发相关文献,对其所运用的SBDD策略及氟原子-蛋白相互作用在药物设计领域的应用等做了深层次的探讨。(本文来源于《临床医药文献电子杂志》期刊2017年A3期）
吴国胜[4]（2017）在《基于结构的药物设计:挑战和机会》一文中研究指出几十年来,基于靶点结构的计算机辅助药物设计一直是新药发现领域非常重要的工具,但是目前的方法仍然满足不了实际应用的需求。其中主要的难点在于如何准确预测分子的生物活性,以及产生新颖的容易合成的分子。我们将结合大量的实例,讨论这一领域的一些常见的问题和可行的策略。(本文来源于《中国化学会第14届全国计算(机)化学学术会议暨分子模拟国际论坛会议手册》期刊2017-11-17）
丛肖静,王存新[5]（2017）在《A类G蛋白偶联受体:结构、功能、计算机辅助药物设计及分子动力学模拟》一文中研究指出G蛋白偶联受体(G protein coupled receptors,GPCR)是目前研究最广泛的药物靶标蛋白.超过30%的已上市药物以GPCR为靶点.这一重要的跨膜蛋白家族及其分子结构和功能一直是各大制药公司和学术界的研究热点.近年来,GPCR X射线衍射晶体学方面取得了重大突破,已有30多个A类GPCR的高分辨率结构得到了解析.这为基于结构的药物设计和GPCR功能研究提供了结构依据,以及新的药物靶点和药物设计策略.利用这些结构,计算机模拟方法也在GPCR的结构和功能研究中得到了广泛应用,并在过去几年中取得了一些突破性的成果.这些研究进展深化了对GPCR的动态结构、配体识别和激活机制等方面的理解.简要回顾近年来对A类GPCR的结构和功能研究方面的最新进展,并特别对计算机辅助药物设计和分子模拟在这方面的应用进行重点讨论.(本文来源于《北京工业大学学报》期刊2017年12期）
赵宏鑫[6]（2017）在《基于FGF21结构的药物设计及配体与受体的相互作用研究》一文中研究指出糖尿病的死亡率仅次于心脑血管疾病和癌症,目前全球糖尿病患者高达到4亿人,而中国的糖尿病患者已经超过1亿人,成为名副其实糖尿病大国。如果能开发一种像胰岛素一样的内源蛋白来治疗糖尿病,将会给糖尿病患者带来福音。成纤维细胞生长因子21(FGF21)是近几年新发现的一种具有治疗糖尿病潜力的蛋白质,可以促进脂肪细胞吸收葡萄糖,改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗,拥有比胰岛素更持久的降血糖效果,没有低血糖和癌症诱导的风险。但是在临床应用上存在血清稳定性低,半衰期短的限制。因此本论文针对FGF21的结构和药物设计展开研究。我们利用核磁共振方法解析了 FGF21核心区(FGF21core)的高分辨溶液核磁结构。研究中发现,FGF21的β2-β3区域具有第二种不稳定的构象,这种松散构象是造成FGF21不稳定性的主要原因。基于高分辨溶液核磁结构,我们在β2和β3上设计了一对二硫键,成功地将构象稳定在折迭构象。核磁共振化学位移扰动分析表明,β2和β3二硫键的形成,影响了 β1-β2之间的loop的构象,进而影响FGF21的活性。因此我们将拥有7个残基的loop替换成FGF19的8个残基,并通过细胞实验,动物实验验证了 FGF21突变体(FGF21-LG)的功能。我们发现FGF21-LG在低浓度时具有比野生型更显着的降血糖效果,并且拥有更长的血清半衰期。CD实验也证明了 FGF21-LG的热稳定性显着好于野生型。这些优点为它成为治疗糖尿病药物奠定了基础。此外,我们对FGF21与β-Klotho蛋白(KLB)和成纤维细胞生长因子受体1c(FGFR1c)相互作用机制进行了研究,我们通过昆虫表达系统表达出KLB和FGFR1c的胞外区,并利用MST测得了 FGF21与KLB的平衡解离常数Kd约为15.6 nM,KLB 和 FGFR1c Kd 约为 110nM,但是 FGF21 与 FGFR1c 的结合太弱无法获得相应的结合常数。我们还将全长的FGFR1c组装在一种新的类生物膜nanodisc体系,并通过酶活实验验证了组装的FGFR1c具有良好的生物活性,为后续的跨膜信号转导机制研究奠定了基础。本论文中的另一方面的研究内容是关于趋磁细菌AMB-1蛋白Mms6识别晶面机制的研究。Mms6蛋白在细胞内或细胞外,可以调控磁性纳米颗粒的形成,我们通过NMR滴定实验发现Mms6在滴定磁小体(Fe3O4)时其C端的DEEVE区域发生构象变化,同时其N端疏水区域的聚集对于C端的功能起到了很重要的作用。这项研究阐明了 Mms6识别晶面的分子机理,同时为在其它生物矿化体系中研究蛋白识别无机物晶体提供了理论指导。(本文来源于《中国科学技术大学》期刊2017-05-22）
郭宗儒[7]（2017）在《从精准医学谈药物设计的微观结构》一文中研究指出精准医学应用"组学"和系统生物学在分子水平上分析患者的病因,并以靶向治疗手段对患者做个体化处治。精准医学与药物密切相关。药物作为治疗手段和物质供给侧,在精准医学中主要体现两个方面:针对特定的靶标或机制进行新药研发;针对疾病的分子特征对患者做个体化治疗的临床应用。基于特定靶标研发新分子实体是实施精准医疗的前提与保障;而精准医疗的效果和发现的线索又反馈于新药深化研究,二者相互依存和促进。在精准医学的框架下,新药研究所涵盖的大都是熟知内容:靶标的发现与确证;靶标与适应证的关联(概念验证);先导物的发现与优化;临床前研究的药效、药代和不良反应与临床试验的关联;药品设计、产业化和药物经济学的精益化等。从分子水平的视角看,药物的疗效源于药物分子的特定原子或基团与生物大分子的互补性和在叁维空间的相互结合,这些原子基团或片段的严格排布映射了与效应靶标的精确结合。靶标蛋白即使发生微小的残基改变,也会导致大分子的构象变化,这时药物的分子结构必须做精细的微调以适配变化了的结构(构象)要求以避免脱靶作用。为了进行个体化治疗,需要根据患者生物标示物的分子特征选择有针对性的药物,因而需要研制多种新分子实体。本文列举一些实例试图解析在精准医学时代药物分子设计的某些趋势。(本文来源于《药学学报》期刊2017年01期）
赵蕴杰,刘志超,刘琴,陈高,陈禅友[8]（2015）在《植物凝集素结构多样性与药物设计》一文中研究指出植物凝集素蛋白最早发现于19世纪,可特异性结合碳水化合物与糖分子。植物凝集素蛋白结合碳水化合物的高度特异性使我们可以将其作为生物工具应用到不同领域。例如,植物凝集素的重要特征之一就是可以特异性结合昆虫消化道表面的糖分子,从而起到抗虫的作用。植物凝集素也可以特异性结合癌细胞膜表面的糖分子,从而导致细胞凋亡或抑制肿瘤的生长。研究表明,仅豆科植物的凝集素分子表面就有大约40万个潜在的结合位点可以特异性结合不同的糖分子。因此,研究植物凝集素的结构特征信息对更好地理解植物凝集素的结构功能关系与应用有重要的意义。近年来,计算生物学的飞速发展使我们可以在分子层次上研究植物凝集素。本文主要从计算生物学角度综述植物凝集素的结构,序列保守性与动力学等研究现状,并以菜豆凝集素为例讨论植物凝集素的药物设计和医学应用。(本文来源于《世界复合医学》期刊2015年01期）
钦传光[9]（2014）在《基于利鲁唑结构修饰的药物设计与合成方法》一文中研究指出利鲁唑(2—氨基—6一叁氟甲氧基苯并噻唑)是苯并噻唑衍生物,二十世纪五十年代首先作为中枢肌肉松弛药进行开发,随后研究者对其神经保护作用和抗惊厥作用进行了研究。1995年,FDA批准利鲁唑用于治疗侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS)。目前对利鲁唑的研究热点主要集中于谷氨酸抑制、神经保护作用、钠通道抑制、钙通道抑制等机制和抗抑郁、抗焦虑、强迫症、癫痫、镇痛、心律失常等应用的研究上。利鲁唑的药理作用分中枢和外周两种,动物实验表明,利鲁唑在脑中的浓度比血药浓度高5倍。可见利鲁唑主要分布于中枢系统,利鲁唑的药代动力学研究认为,利鲁唑的N-羟基衍生物是其体内活性形式之一。已有研究证实了脂溶性更好的利鲁唑衍生物有利于其抗惊厥作用的发挥。这暗示脂溶性好的利鲁唑衍生物有可能成为靶向性更好、活性更佳的中枢系统药物。因此通过对利鲁唑氨基上进行烷基化提高其脂溶性,期望得到效果更好的中枢系统药物。另一方面,设计极性更大的利鲁唑衍生物,使其不进入中枢系统而仅仅分作用于外周的靶点,可能开发出作用在外周的药物。本文以利鲁唑为原料合成了一系列利鲁唑羧烷基化衍生物、羟烷基化衍生物和烷基衍生物,以期能筛选出活性较好的作用在外周的化合物和作用在中枢的化合物。在合成过程中,发现中间产物2-肼基-6-叁氟甲氧基苯并噻唑可以与醛形成席夫碱,而苯并噻唑席夫碱类衍生物广泛具有抗菌抗癌抗结核等作用,所以本文也对利鲁唑席夫碱衍生物进行了初步研究。(本文来源于《中国化学会全国第十一届有机合成化学学术研讨会论文集》期刊2014-10-16）
方陵生[10]（2013）在《以化学结构为导向的药物设计与开发》一文中研究指出●林道会议重要发言人之一的布赖恩·科比尔卡(Brian K.Kobilka)认为,了解G蛋白耦合受体的结构可帮助药物的设计开发,但这一切又是怎么进行的呢?医学上深有造诣的布赖恩·科比尔卡感觉,自己在今夏的林道会议上"就像一位刚加入化学俱乐部的新人",但实际上,几乎每一位与会者对他获得诺奖的成就———G-蛋白耦合受体(GPCR)的研究发现都已经非常熟悉了。用美国北卡罗莱纳大学结构2012诺贝尔化学奖得主科比尔卡(本文来源于《世界科学》期刊2013年12期）
基于结构药物设计论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本报讯（记者 黄海华）我国的成人2型糖尿病患病人数超过1亿，居全球之首。近日，中科院上海药物研究所首次测定了胰高血糖素受体全长蛋白与多肽配体复合物的叁维结构，有助于加快2型糖尿病新药的开发。相关成果于北京时间今晨2时在国际顶级学术期刊《自然》发表。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
基于结构药物设计论文参考文献
[1].王鹏.基于SHP2结构基础的药物设计和筛选[D].南京大学.2019
[2].黄海华.将加快2型糖尿病新药研发[N].解放日报.2018
[3].汪博闻.基于结构的p53突变体Y220C小分子稳定剂的药物设计[J].临床医药文献电子杂志.2017
[4].吴国胜.基于结构的药物设计:挑战和机会[C].中国化学会第14届全国计算(机)化学学术会议暨分子模拟国际论坛会议手册.2017
[5].丛肖静,王存新.A类G蛋白偶联受体:结构、功能、计算机辅助药物设计及分子动力学模拟[J].北京工业大学学报.2017
[6].赵宏鑫.基于FGF21结构的药物设计及配体与受体的相互作用研究[D].中国科学技术大学.2017
[7].郭宗儒.从精准医学谈药物设计的微观结构[J].药学学报.2017
[8].赵蕴杰,刘志超,刘琴,陈高,陈禅友.植物凝集素结构多样性与药物设计[J].世界复合医学.2015
[9].钦传光.基于利鲁唑结构修饰的药物设计与合成方法[C].中国化学会全国第十一届有机合成化学学术研讨会论文集.2014
[10].方陵生.以化学结构为导向的药物设计与开发[J].世界科学.2013
论文知识图
