杨玉恒李洪寅谌新双王永东李更新宫进亮冯立军马桂芬
（河北省迁安市人民医院内6科河北迁安064400）
【中图分类号】R743.33【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2010）32-0128-03
【摘要】目的探讨负荷剂量氯吡格雷治疗急性脑梗死的疗效。方法前瞻性随机单盲对照设计，起病12h内入院的非心源性急性脑梗死患者，随机分为负荷剂量氯吡格雷组(首剂300mg，之后75mg/d)和标准剂量氯吡格雷组(75mg/d)，连用14d。主要疗效观察指标包括美国国立卫生研究院卒中量表（NIHStrokeScale,NHISS）评分，并观察出血、白细胞减少等安全及药物副作用。结果共纳入242例患者，标准剂量组122例，负荷剂量组120例；经过14d治疗，2组NHISS评分较治疗前均明显下降（P＜0.05），病情好转；与标准剂量组相比，负荷剂量氯吡格雷组14d内NHISS评分下降更为明显，具有统计学差异（P＜0.05）；两组均为发生危及生命的中枢神经系统出血及严重的皮肤黏膜出血，对血液系统均无明显影响（P＞0.05）。结论负荷剂量氯吡格雷治疗非心源性急性脑梗死优于常规剂量氯吡格雷的趋势，无明显并发症，值得临床进一步推广。
【关键词】急性脑梗死氯吡格雷负荷剂量疗效并发症
脑梗死急性期病情进展者可高达30％或更高[1]。CAST和IST研究证实阿司匹林在急性脑梗死病人中的具有疗效[2-3]；CAPRIE研究显示ADP受体拮抗剂氯吡格雷在脑梗死的二级预防中的效益优于阿司匹林[4]。目前，氯吡格雷在急性心肌梗死中改善近、远期预后已经具有充分的循证医学证据[5-11]，但治疗急性脑梗死的临床试验不多。研究显示，负荷剂量与氯吡格雷抑制血小板聚集的作用达峰时间有关[12-15]。临床实践中，在急诊冠状动脉内介入治疗中应用超负荷剂量可以具有更佳的临床结果[8,16-17]。因此，尽早应用负荷剂量氯吡格雷可能减少卒中进展，更好地治疗急性脑梗死。本研究探讨负荷剂量氯吡格雷治疗非心源性急性脑梗死的疗效，为临床应用提供证据。
1资料与方法
1.1研究对象
1.1.1入选标准：（1）发病≤12小时出现神经功能缺损症状，且症状持续时间超过60分钟；（2）头颅CT或MRI排除出血性卒中；（3）计划接收阿司匹林治疗，年龄18～80岁，签署知情同意书。全部入选病例符合2004年全国脑血管病防治指南中相关诊断标准[18]。
1.1.2排除标准(1）昏迷患者或大范围脑梗死者、完全性前循环梗死(OCSP标准)[19]；(2）出血性卒中；(3）心源性脑栓塞（主要是合并心房颤动以及病史符合急性脑栓塞特征，发病急骤者）；(4）溶栓治疗患者；(5）入院前7d内使用或正规律口服抗凝剂、氯吡格雷或影响血小板功能药物者；(6）阿司匹林禁忌症患者；(7）活动性溃疡或近期内脏出血；(8）合并凝血功能障碍、出凝血等血液系统疾病，血小板数目＜80万/mm；(9）近期手术、创伤或计划近期大手术；(10）严重全身性疾病（严重心肺、肝肾疾病或恶性肿瘤）；(11）严重高血压患者，收缩压＞180mmHg，舒张压＞110mmHg；(12）妊娠或哺乳妇女；(13）不能耐受或有氯吡格雷过敏史；(14）严重影响药物吸收的胃肠疾患或不能口服药物者。
1.2方法采用前瞻性随机单盲对照平行研究。应用随机数字表法随机分组，负荷剂量氯吡格雷组首剂300mg，之后75mg/d，标准剂量氯吡格雷组75mg/d，连用14d。氯吡格雷为赛诺菲一安万特公司产品，商品名波立维，75mg/片。合并用药或措施根据患者病情决定，包括对高血压、糖尿病、高脂血症、并发症的治疗，以及脑保护剂、康复治疗等，每位患者每日应用一种活血化淤类中药（丹参酮、灯盏细辛等）。所有患者随访14d，观测临床疗效（NIHSS评分、MRS、BI）及并发症（出血、白细胞减少等）。
1.3统计学方法采用SPSS11.5统计软件包处理，计量资料用x±s表达，采用成组设计两样本均数的student’st检验或配对设计资料的student’st检验，计数资料的统计采用X2检验，以P＜0.05为有统计学意义
2结果
2.12组基线情况的比较
注：BMI=体质量；SBP=收缩压；DBP=舒张压；UA=血尿酸；Glu=血糖；TG=血甘油三酯；TC=血总胆固醇；HDL=高密度脂蛋白胆固醇；LDL=低密度脂蛋白胆固醇；
2.2经14d治疗后2组疗效的比较
治疗前后2组NHISS评分的变化
注：Fib=纤维蛋白原；TT=出血时间；aPTT=部分活化的凝血酶原时间；PT=凝血酶原时间
3.32组安全性的比较
两组均为发生危及生命的中枢神经系统出血及严重的皮肤黏膜出血，未见头晕、胃肠道反应，对血液系统影响见下表3。
3讨论
动脉粥样硬化-血栓形成引起的临床事件（包括缺血性心、脑血管病、外周血管病等）与血小板密切相关。由于高血压、动脉壁粥样硬化等原因致血管内皮损伤,内皮下组织暴露,血小板粘附并被激活,释放大量的ADP并进一步诱发血小板聚集,释放的ADP与其受体结合而使纤维蛋白原交织成网,并在凝血酶等因子的共同参与下形成血栓。血小板活化还通过释放和表达炎症递质，促使单核巨噬细胞与血管内皮细胞黏附，参与动脉粥样硬化这一炎症性疾病的形成和发展。血小板介导的血栓形成在卒中和短暂脑缺血发作的发病机制中起重要的作用。因此抗血小板治疗已成为缺血性卒中患者急性期治疗的重要组成部分。
血小板的激活途径包括TXA2、ADP与不依赖TXA2和ADP的第三条途径。临床上目前的抑制血小板聚集药物主要有三类：（1）阿司匹林主要是通过抑制TXA2的生成而抑制血小板聚集；（2）氯吡格雷是一种新型的抗血小板聚集药，可阻断ADP诱导的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa构型变化而降低其结合纤维蛋白原的能力，从而抑制血小板聚集，同时还可能抑制凝血酶、胶原等参与的第三条血小板活化途径。（3）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，阻断血小板聚集的最终环节，即阻断纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体的结合，国内主要是盐酸替罗非班注射液，无口服制剂。
虽然目前尚缺乏脑梗死急性期使用ADP受体拮抗剂氯吡格雷获益的直接证据，但理论上氯吡格雷至少和阿司匹林一样可以使急性脑梗死患者获益，甚或更优。MATCH研究证实氯吡格雷单用的严重出血风险小于氯吡格雷与阿司匹林联合应用，疗效则无明显差异[20]。新近发表的FASTER预研究虽然提示早期联合用药较单用阿司匹林有减少小卒中/TIA复发的趋势，但出血风险依然增高[21]。由于氯吡格雷随负荷剂量增加，具有更短时间的抑制血小板聚集高峰[22]，因此应使用首剂负荷量，对于挽救缺血半暗带、减少血栓进展，从而减少急性脑梗死致残具有重要意义。
本研究结果初步显示了负荷剂量氯吡格雷治疗非心源性急性脑梗死常规剂量氯吡格雷，无明显安全性问题。但本研究作为单中心试验，样本量相对不足，采取了中间指标，未能观察死亡、残疾等硬终点，尚需进一步的工作。
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河北省科技厅攻关项目立项（编号：062761361）