（黑龙江中医药大学黑龙江哈尔滨150040）
项目名称：苏木有效部位对血管内皮细胞的保护作用研究。
项目负责人：杨建飞
摘要：柴胡加龙骨牡蛎汤的临床应用较为广泛，尤其在治疗心系疾病中，例如心脏神经官能症、心律失常、失眠、冠心病、抑郁症等疾病，疗效显著，随着医疗工作者对其深入研究，有了进一步新发现。现将其药理研究及在心系疾病中的临床应用论述如下,希望对以后的临床及科研工作有一定的指导。
关键词：柴胡加龙骨牡蛎汤；药理研究；临床应用；
Abstract：TheclinicalapplicationofBupleurumdecoctionplusdragonboneandoystershelliswidely,especiallyindiseasesofcardiovascularsystem,suchasthetreat-mentsofarrhythmia,cardiacneurosis,insomnia,coronaryheartdisease,depressionandsoon.Ithasachievedaverygoodcurativeeffectclinically,withthedeepeningstudyofthemedicalworkers,theapplicationofthisprescriptionhasfurtherdevelopment.nowitspharmacologicalresearchandclinicalapplicationindiseasesofcardiovascularsys-temisdiscussedasfollows,soastohavesomeguidancetotheclinicalandscientificresearchwork.
Keywords：Bupleurumdecoctionplusdragonboneandoystershell;Pharmacol-ogicalResearch;ClinicalApplication.
[中图分类号]R249[文献标识码]A文章编号：
柴胡加龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》，由柴胡四两，龙骨、黄芩、人参、桂枝、茯苓、生姜、铅丹、各一两半，半夏二合半，大黄二两，牡蛎一两半，大枣六枚12味中药组成。此方在临床上应用广泛，多年来医药学界对本方进行了全面的药理及临床应用研究。笔者现将柴胡加龙骨牡蛎汤的药理研究及在心系疾病中的临床应用概述如下。
1药理研究
1.1单味药分析研究认为柴胡具有降血脂，抗惊厥，抗细菌内毒素，提高免疫力，抗肿瘤等多种作用[1]。龙骨的药理作用主要有镇静安神、抗抑郁等，牡蛎具有抗病毒、抗氧化、抗肿瘤、抗衰老、降血糖等作用[2]。黄芩具有对抗动脉粥样硬化、保护心肌、扩血管、降血压、保护血管内皮细胞等心血管保护作用，黄芩素可缓解缺血再灌注心肌细胞氧化应激反应，清除活性氧，增强心肌细胞的存活率和功能[3]。Fuhrman[4]等报道，生姜汁可使血清中总胆固醇、TG、LDL减少，主动脉粥样硬化程度减轻。实验研究证实[5]生姜汁可降低血清LDL-C、TG水平，提高HDL-C水平，通过抗炎、抗氧化、推动生成一氧化氮(NO)等作用增加动脉壁内SOD活性。赵远[6]等总结了人参对循环系统和大脑的保护作用。研究发现[7]人参皂苷Rb1有抑制缺血心室肌细胞钙离子通道开放的作用；其提取物可通过促进侧支循环建立与开放的作用以缓解心肌缺血症状；人参皂苷Rg1、Re、Rb1有钙通道阻滞作用。相关实验[8]发现Rb1对急性心梗有治疗作用，通过刺激局部心肌组织而保护心脏。赵建一[9]认为桂枝具有扩血管，利尿，镇痛，镇静、抗惊厥，抗炎、抗过敏等作用。梁学清[10]等认为茯苓具有抗氧化、利尿、保肝、抗炎、抗病毒等药理作用。研究表明[11]半夏可以抗心律失常，降血脂，抑制心率和短暂降压。动物实验显示半夏水煎剂可对抗心动过速及室早。大黄素(emodin)是中药大黄提取物，研究表明，大黄素具有抑制血管平滑肌细胞（VSMC）等多种细胞增殖的作用[12-14]。苗明三[15]发现大枣具有免疫兴奋，抗氧化及抗衰老，抗肿瘤，抗突变作用。
1.2配伍研究
1.2.1柴胡配伍黄芩柴胡归肝胆经，具有疏散退热，解郁升阳的作用，《本经》：“主心腹肠胃结气，饮食积聚，寒热邪气，推陈出新”。黄芩主入肺胃胆经，可清热解毒，凉血止血安胎，《珍珠囊》：“凉心，治肺中湿热，泻肺火上逆……安胎”。原方中柴胡黄芩桂枝共用以和解表里，和里解外，治疗寒热往来。现代研究[16]表明柴胡黄芩提取物对小鼠心肌细胞的损伤有保护作用；两者配伍还具有保护损伤的肝细胞，解热，抗病毒作用。实验证明[17]柴胡-黄芩配伍后较单独给药黄芩或柴胡具有更好的药效学作用，其中，柴胡黄芩配伍比例为1:2时可以明显降低肝损伤的ALT和AST水平，缓解肝细胞变性、炎细胞浸润或坏死，抑制肝细胞凋亡。
1.2.2龙骨配伍牡蛎龙骨入心肝肾经，可镇静安神，平肝潜阳，固涩收敛。《药性论》：“逐邪气，安心神，止冷痢及下脓血，……止梦泄精”。牡蛎味咸涩入肝经平肝潜阳，软肝散结，入肾经固精收涩。《本草备要》：“咸以软坚化痰……涩以收脱，治遗精崩带，止嗽敛汗，固大小肠”。龙、牡共用收敛正气而不闭郁邪气，尤宜于心气耗散、肺气上逆、肝气上浮、肾失固涩之证。研究发现[18]牡蛎提取物可以明显抑制血小板聚集，降低血脂，促进胰岛素分泌和利用，同时牡蛎又能增加恶性肿瘤细胞对于放射线敏感性，并抑制其生长。龙骨水煎剂有抑制小鼠自主活动、抗惊厥的作用，龙骨中的钙离子有促凝血，使血管壁通透性减低的作用。
1.2.3半夏配伍生姜半夏辛温，入脾经燥化湿痰，入胃经消痞散结，降逆止呕。《主治秘要》：“燥胃湿，化痰，益脾胃气，消肿散结，除胸中痰涎”。生姜辛温，入肺温肺止咳，入脾胃温胃止呕。《别录》：“主伤寒头痛鼻塞，咳逆上气，止呕吐”。两者配伍，一方面生姜走而不守，表散邪气，半夏温消饮气；另一方面，生姜解半夏毒，尚可降逆止呕，消痞散结。药理研究发现[19]半夏炮制品具有降压、凝血、促细胞分裂作用。半夏浸膏对于离体蛙心和兔心呈现抑制作用。生姜的醇提物对血管运动中枢、呼吸中枢、心脏具有兴奋作用，对消化系统则能促进消化液分泌，保护胃粘膜以抗溃疡，保肝利胆镇吐作用。
1.2.4人参配伍大枣、甘草人参入心安神，补脾益肺，生津益肺”。《本经》：“补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸，除邪气，明目，开心益智”。大枣甘温入脾胃以补中气，养血，和药，安神。《本经》：“安中养脾，助十二经……补少气少津液，身中不足，大惊，四肢重，和百药”。三者配伍，补中气以助运化，益脾土而养津液。中土运化正常则轴运轮行，木火金水四维恢复平衡。现代研究[20]人参皂甘及其混合物对小鼠的中枢神经系统有抑制、安定、镇痛的作用，并促进中枢性肌肉松弛、减少自主活动和降低体温。大枣含有维生素C、维生素P成分，有对抗动脉粥样硬化和维持血管壁弹性的作用；大枣中的cAMP可以扩冠，改善微循环，降心律，减少心肌耗氧量，增加心脑血供。从而改善缺血心肌细胞缺血缺氧的代谢状态。
1.3中药汤方简析本方出自《伤寒论》，历代医家对其研究并加以运用，《医方集解》：“柴胡汤以除烦满，加获苓、龙骨、牡蛎、铅丹，收敛神气而镇惊；而获苓、牡蛎又能行津液、利小便，加大黄以逐胃热、止谵语；加桂枝以行阳气，和柴胡以散表邪而解身重，因满故去甘草”。《医宗金鉴》“是证也，为阴阳错杂之邪；是方也，亦功补错杂之药。柴、桂解未尽之表邪，大黄攻已陷之里热，人参、生姜、大枣补虚而和胃，获苓、半夏利水而降逆，龙骨、牡蛎、铅丹之湿重，镇惊收心而安神明，斯为以错杂之药，而治错杂之病也”。方中重用柴胡辛行苦泄以条达肝气，疏肝解郁治疗肝气不舒，气机郁滞之证，与黄芩为伍以外透少阳之邪，內解少阳之热。重用龙骨、牡蛎以重镇安神以针对胆热上炎，胃热上蒸所致的“烦惊，谵语”之症，运用大黄以泻热通便，通降大肠。腑气得通，气机得利则肝之气郁得解，气郁所化之火得消。“小便不利”、“一身尽重，不可转侧”之症是少阳三焦决渎失常，水道不调之故，邪气弥漫于半表半里，内外气机失常，是以一身尽重而难于转侧。茯苓利水以针对以上症状，且可以养心安神。桂枝具辛温可通阳化气，两者配伍正是病痰饮者当以温药和之，当从小便利之的体现。半夏燥湿以健脾，消痰以止呕，合生姜以降逆止呕，消痰除痞。人参、甘草、大枣补中，益脾，助运。铅丹由于含有重金属，用量宜小或不用。
2临床应用
2.1心脏神经官能症心脏神经官能症是以胸闷、气短、心悸、失眠、乏力等为主要临床表现的心血管疾病。主要以神经功能失调而导致神经血管系统功能紊乱为病因病机。属中医郁证、心悸、癫狂、脏躁、不寐等范畴。本病多因肝郁气滞，久郁而化热，耗损心阴，心神失养所致。现代研究表明柴胡加龙骨牡蛎汤通过对5-HT系统双相调节从而对中枢兴奋性具有双相调节功能[21]。临床观察[22]120例心脏神经官能症患者表明应用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗心脏神经症方面较常规西医应用艾司唑仑与美托洛尔的治疗方法效果更佳。
2.2心律失常心律失常属于中医怔忡、心悸、烦惊、脉结代的范畴，病因多为素体虚弱，饮食劳倦，情志不遂加之感受外邪侵袭，病久迁延失治导致气血阴阳亏虚，心失所养，本病虚证居多，亦可因虚致实，虚实夹杂。临床观察[23]证实，运用本方加减治疗冠心病合并室早，对照组组予倍他乐克6.25mg治疗，治疗组在对照组的基础上同时予柴胡加龙骨牡蛎汤，疗程4周，研究结果表明，治疗组室早发生数量明显低于对照组。临床观察发现[24]联合应用柴胡加龙骨牡蛎汤与Ic抗心律失常药普罗帕酮对治疗心悸病属肝气郁滞型的患者疗效优于单独应用普罗帕酮者，并且无论是联合用药还是单独应用普罗帕酮均未出现血常规异常和肝肾功能损伤，有较高的安全性。
2.3失眠失眠属于中医不寐的范畴，是由于阳不入阴而引起的以经常不易入寐或寐而不酣，时寐时醒，醒后不可再寐为主要表现的疾病。《灵枢·营卫生会》曰“营周不休，五十而复大会……卫气行于阴二十五度，行于阳二十五度，分为昼夜，故气至阳而起，至阴而止”。柴胡加龙骨牡蛎汤通过调和阴阳，宣畅化郁，助阳入阴来纠正睡眠紊乱，改善睡眠质量。临床观察[25]发现：针对失眠，治疗组应用柴胡加桂枝龙骨牡蛎汤加减与对照组应用舒乐安定相比，治疗组总有效率明显高于对照组，并且治疗组随访1周反弹性失眠发生率为0，对照组随访1周反弹性失眠发生率为15.62%。
2.4稳定型心绞痛冠心病归于中医胸痹、心悸等范畴。对其病机宋·陈无择《三因极一病证方论》强调“皆脏气不平，喜怒忧郁所致”[26]。指出了本病以气郁为本的病机。临床观察[27]60例稳定型心绞痛伴焦虑症状的患者，对照组给予常规用药：拜阿司匹林、单硝酸异山梨酯片、可定、佳乐定。治疗组在常规用药基础上加中药柴胡加龙骨牡蛎汤日一剂水煎服250ml治疗，4周为1个疗程。结果显示治疗组有效率93.3%，对照组有效率73.3%，说明柴胡加龙骨牡蛎汤在治疗稳定型心绞痛伴焦虑症状方面疗效显著优于常规西药治疗。
2.5抑郁症抑郁症根据其临床表现，当属于中医癫证、郁证、百合病、脏躁等范畴。《素问·六元正纪大论篇》说：“郁之甚者治之奈何？岐伯曰：木郁达之，火郁发之，土郁夺之，金郁泄之，水郁折之”。郁证总属本虚标实证。肝失疏泄，心失所养，脏腑气血阴阳失调为其基本病机。治疗当以理气开郁，调畅气机为基本原则。尚俊平[28]等运用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗老年抑郁症30例，采用HAMD[29]评定方法作为本次治疗效果的评定方法，以HAMD总分在治疗前后的减分率作为疗效评定标准。治疗结果显示30例患者中，总有效率86.0%，其中痊愈5例，显效17例，有效4例，无效4例，。临床观察[30]柴胡加龙骨牡蛎汤治疗围绝经期抑郁症患者，治疗组运用柴胡加龙骨牡蛎汤加减，对照组口服尼尔雌醇各32例，治疗效果显示治疗组总有效率90.32%，显效率58.06%；对照组总有效率90%，显效率53.33%。结果提示，两组用药均可改善临床症状，且疗效相当(P>0.05)。
3讨论
柴胡加龙骨牡蛎汤所治之证的病机多为少阳枢机不利，肝胆气郁、痰热内扰、虚实错杂以实证为主者，而纯虚无实或纯实无虚证少见。临床应用时当随证加减：气虚者见气短、疲乏无力、劳累后加重、或有下肢轻度浮肿，舌淡，舌体齿痕，苔白或白腻，脉弱无力，可重用黄芪，加用生晒参、党参补气，白术健脾之品；失眠多梦以心血亏虚为主者，减少龙骨、牡蛎用量，加酸枣仁、茯神、远志、夜交藤、阿胶等养心安神之品；兼见胸闷胸痛以刺痛为主，入夜尤甚，口唇发绀，舌紫暗有瘀斑瘀点者，加入红花、桃仁、丹参、川芎等活血化瘀之品；便秘、痰热甚者见口苦、心烦、口渴、舌红苔黄腻、脉弦滑或滑数者可加入竹沥、龙胆草、瓜蒌、竹茹、胆南星等；围绝经期女性见心烦、胁痛、时有汗出者根据“肝苦急，急食甘以缓之”加入浮小麦、香附、五味子、大枣、甘草；铅丹有毒，临床少用或不用，对于失眠属实证需加入镇惊安神药物者，可用磁石、琥珀代之。由于心系疾病病机复杂，临床所见不止本文所举的数证，该方的运用也不局限于此，临床应用当观其脉证，随证加减。另外，本方在治疗儿童多动症、自闭症、绝经前后诸证、乳腺疾病、梅尼埃病、精神神经病、非糜烂性胃食管反流病等疾病中多有良效。本方临床应用广泛，治疗疾病涉及循环、消化、中枢等多个系统，值得在临床及科研中进行归纳总结，运用发展，为更好的拓展临床应用奠定基础。
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作者简介：
赵永法，男，（1990.07-），汉族，在读硕士，就读于黑龙江中医药大学，专业：中医内科学，研究方向：中医药防治心血管病
通讯作者：
杨建飞，女，（1984.08-）,汉族，主治医师，博士研究生，黑龙江中医药大学中西医结合流动站在站博士后，从事中医内科学心血管方向的临床、科研、教学工作。项目编号：12531658
收稿日期：2015-10-19