哈药集团制药总厂科研开发中心李树敏
关键词：不对称氢化；手性膦配体；铑；钌；催化剂
［中图分类号］O621.251;TQ460.1［文献标识码］A[文章编号]1439-3768-（2019）-06-LG
在最近这几年，随着工业化的发展，以及人们对于日常生活质量要求的提高，使得各种类型的手性药物，香料以及农用药经常出现供不应求的现象，在一定程度上促进了不对称氢化反应的发展。而不对称氢化反应在发生化学现象的过程当中，需要使用氢化催化剂以及氢气在一定的条件下进行混合之后，分子与分子之间出现化学反应。比如在将潜手性的化合物等物质转化为相应的手性还原物的过程就是不对称氢化反应的过程。与其他类型的不对称催化反应相比，不对称氢化反应的过程，作为还原剂的物质是氢气，所以，人们将该方式成为特殊的不对称氢化反应。在对手性分子进行构建的过程当中，有效的利用不对称氢化反应，能够具有更高的经济性以及效率性。早在上世纪50年代就有科学家针对异相催化氢化反应进行了研究，这一创新性的工作促进了同类化合物的不对称氢化发展，但是该化学反应仍然具有反应活性较差的缺点，和随后人们针对该现象进行了深入的探讨建设，发展了更为高效的均相催化剂。均相催化剂能够对异相催化剂存在的活性低的缺点进行克服，所以在过去的50多年里，均相催化剂得到了广泛的使用，也成为了现代有机合成化学的经典方法学之一。
自从对DIOP配体和DIPAMP配体进行研究以来，很多优秀的手性膦配体在逐渐的应用与不对称情况反应过程当中，要进一步的促进了均相不对称氢化反应的发展。然而，在此之前大部分科学家的研究重点都针对Rh催化剂，经过多年的努力之后，科学家们在1980年将一种新型的配体进行了结合，并使得该配套使用在不对称氢化反应的过程当中，使得该反应的底物范围得到了极大的拓展。而且有部分科学家在对该类型的配对进行研究的过程当中还将反应过程的催化剂进行了研究，使得催化剂的反应效率在逐渐的升高。到1993年之后，多名科学家对一种新型的手性配体进行了发展，这种新型的手性配体与传统的配体不同，它的特点是能够使用于除了官能团化烯烃的不对称氢化反应，比如在非官能团不对称氢化反应中也能得到有效的使用。
随着时间的推移，各种类型的手性膦配体在不断的被成功研制出来，这些配体的广泛应用，能够在一定程度上出现了我国工业的发展。在大量配体出现的背景下，不对称氢化反应的金属类型也在逐渐地得到拓展。与此同时，不对称氢化反应的底物范围也得到了极大的发展，除了一些常规的官能团化，烯烃，酮类化合物以及氨基酸和氨基酸的衍生物之外，一些非官能团的底物也能参与到不对称氢化反应的过程当中。在对手性药物进行合成的过程当中，如果能够对均相不对称情况反应进行结合应用，那么手性药物的合成过程将会得到极大的促进。再加上就像不对称化学反应过程具有不会对环境造成污染，反应条件温和以及反应活性高的特点，所以，它能够更加有效的对手性药物合成提供便利。
不对称氢化反应配体反发展概述
第一例均相不对称催化氢化反应是在1970年出现，在10年的初级发展阶段当中，研究不对称氢化反应的科学家，将研究的重点集中于Rh金属催化脱氢氨基酸以及其衍生物反应的研究。BINAP是在上世纪80年代之后被发现，该类型的配体在应用于不对称氢化反应中时，能够对优异的对映选择性进行充分的展现。但是与该类型配体一起作用于不对称氢化反应当中的催化物的反应活性不高，所以它的使用范围相对比较狭窄。在1995年左右，科学家们在针对该配体以及催化剂进行研究时，得到了突破性的进展，那就是双胺类络合物的出现，该物质是一种简单的同类化合物。能够在不对称情况反应中发挥出超高的反应活性以及对应选择性，所以与BINAP配体相比它的使用范围较为广泛，而且还具有高反应活性，对映选择性的特点。在进入本世纪之后，科学家们对于手性配体的研究更加深入，他们能够在进行课题研究的过程当中，不断的将其他类型的立体结构进行引入，然后创建出新的配体并用于不对称氢化反应当中。
不对称氢化反映在手性药物合成中的应用
从第一例不对称氢化反应出现直至今日已经过去了几十年，而在这几十年的时间里，不对称氢化反应得到了飞速的发展，它使得各种高效性和高选择性的手性配体的使用范围得到了拓展，这种具有高效性以及高选择性的手性配体出现之后，我国的工业化程度也在不断的增加。几十年前，人们在进行不对称氢化反应时，只能够使用官能团化烯烃、脱氢氨基酸及其衍生物作为底物。而如今一些非官能团化底物也能够参与不对称氢化反应的过程当中，使得越来越多的不对称氢化反应，实现了工业化的应用。直至2008年为止，能够使用于工业化产品生产的9种不对称催化反应当中有6种与不对称催化氢化反应之间存在密切的联系，而且这6种催化反应的总数比其他催化反应的总数要多。而不对称氢化反应在手性药物合成中的应用主要有左旋多巴的合成，香茅醇及薄荷醇的工业合成，农药金都尔的合成，萘普生和布洛芬及其衍生物的合成，阿利克伦的合成，普瑞巴林的合成，抗菌药碳青霉烯的合成，盐酸西那卡塞的合成，以及生物素的合成等等。总而言之，经过几十年的发展，不对称情况反应的新方法与传统的方法相比，能够使得合成手性药物具有更大的高效性，同时避免了传统合成方法具有的低效性，使得成本大大降低，在未来的手性药物合成中，不对称氢化的有机合成方法也将会不断的对推广使用。
参考文献：
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