万玉鸿1李继珍2
1.常州市武进区奔牛人民医院江苏常州203131；2.苏州九龙医院神经内科江苏苏州215028
【摘要】目的评价奥拉西坦治疗急性脑卒中患者认知功能的疗效及安全性。方法计算机检索Pubmed、Cochrane图书馆、CNKI、VIP和万方数据库，查找奥拉西坦治疗急性脑卒中患者认知功能的随机对照试验（RCT），同时筛检纳入文献的参考文献。检索时间均从建库至2012年12月。由2名研究者按预定纳入与排除标准筛选文献、提取资料和进行方法学评价质量后，采用RevMan5.0软件进行Meta分析。结果共纳入9个RCT。Meta分析结果显示：与安慰剂相比，奥拉西坦在改善急性脑卒中患者简易精神状态检查量表（MMSE）和Barthel指数评分值方面，差异有统计学意义。8个研究报道了奥拉西坦治疗急性脑卒中的不良反应发生率，与安慰剂组相似，并无统计学差异，不良反应程度轻微，无严重不良反应发生，临床应用安全。结论目前研究表明，奥拉西坦在改善急性脑卒中患者认知功能的疗效肯定且安全性好。上述结果尚待更多高质量研究来证实。
【关键词】奥拉西坦；急性脑卒中；Meta分析；随机对照试验
【中图分类号】R26【文献标识码】A【文章编号】1276-7808（2015）-05-433-03
脑卒中是一类严重危害人类健康的常见病、多发病。其起病急，病情重，是导致成人残疾的主要原因。研究表明，1/6的人一生中将发生一次脑卒中[1]，然而2/3的脑卒中发生在发展中国家[2]。在脑卒中急性期有相当一部分患者出现智能减退，部分患者遗留永久性认知功能障碍，甚至发生血管性痴呆，严重影响生活质量，并给其家庭和社会带来沉重的负担[3]。因此，对急性脑卒中患者认知功能障碍进行积极有效的治疗具有十分重要的意义。
奥拉西坦（oxiracetam）是一种新型的吡咯烷酮衍生物，于1974年由意大利人首次合成。研究证实，奥拉西坦对小鼠因化学物质所致的学习、记忆障碍有显著的改善作用[4]，以及可对抗物理因素所致的不同类型的脑功能损伤，因此可以用于治疗急性脑卒中。虽然临床上应用奥拉西坦治疗急性脑卒中取得一定疗效，但目前还缺乏大规模、多中心的随机对照试验来证实其有效性。因此，我们采用Meta分析的方法系统评价奥拉西坦改善急性脑卒中患者认知功能的疗效及安全性，以期为临床治疗脑卒中患者提供最佳决策。
1资料与方法
1.1纳入与排除标准
1.1.1研究对象纳入文献的患者年龄、性别不限。脑卒中的定义符合全国第二界脑血管病学术会议制定的诊断标准、全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准或WHO卒中诊断标准[5]，并经颅脑CT或MRI确诊。卒中类型无论缺血性或出血性。认知功能由多个认知域组成，包括
记忆、注意、计算、时空间定向、结构能力、执行能力。如果其中某一个认知域发生障碍，就称为该认知域的障碍，如记忆障碍、计算障碍、定向障碍等；如为多个认知域发生障碍，则称为认知功能障碍。本试验纳入的患者均为轻中度认知功能障碍。
排除标准：a.设计方法不准确，可靠性低；b.没有全面清楚的数据研究及描述性研究。
1.1.2干预措施奥拉西坦+常规vs常规或常规+奥拉西坦vs常规+吡拉西坦。
1.1.3结局指标采用以下一项或多项指标的研究均纳入：简易精神状态检查量表（mini-mentalstateexamination，MMSE），Barthel指数，不良反应等。
1.2检索策略
以（“Stroke”OR“CerebralInfarction”OR“CerebralHemorrhage”）AND（“Oxiracetam”）AND（“cognitivedysfunction”）为主题词计算机检索PubMed（1966-2012）、Cochrane图书馆。以（卒中OR脑梗塞OR脑出血）AND（奥拉西坦）AND（认知功能障碍）为主题词计算机检索中文期刊全文数据库（CNKI，1994-2012）、VIP和万方数据库，并手工检索主要的专业期刊。追查已纳入文献的参考文献，如文献报道不详或资料缺乏，通过邮件与作者进行联系获取。
1.3文献筛选和资料提取
由2位研究者独立阅读所获文献题目和摘要，按照纳入标准排除不符合的试验，交叉核对纳入试验的结果，对有分歧的试验通过讨论决定是否纳入。缺乏的资料通过邮件与作者进行联系予以补充。提取的资料主要包括：①一般资料：文题、作者姓名、发表日期和文献来源；②研究特征：研究对象一般情况、各组病人的基线可比性、干预措施；③结局测量指标：简易精神状态检查量表（MMSE），Barthel指数，不良反应等。
1.4文献质量评价
由2名研究员对所纳入的文献进行质量评价。文献质量评估及纳入研究的方法学质量评价采用Cochrane协作网推荐的简单评估法，评价内容包括：①随机分组方法是否恰当，随机分配方案是否隐藏；②是否采用盲法；③试验组与对照组之间的基线是否一致；④是否有研究对象失访、退出、违背治疗方案，如有，是否在统计分析时作恰当处理后采用意向性分析。
1.5统计分析
采用Cochrane协作组织研制的ReviewManager5.0软件进行异质性检验，绘制漏斗图，并进行Meta分析。计数资料结果用相对危险度（relativerisk，RR）及其95%可信区间（confidenceInterval，CI）表示；计量资料结果用标准化均数差（meandifference，MD）及其95%CI表示。若纳入研究无异质性，即P﹥0.10时，选择固定效应模型进行分析和处理；如各研究间存在存在统计学异质性（P＜0.10），则选择随机效应模型，并分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。如异质性源于低质量研究，对结果进行敏感性分析及偏倚分析。
2结果
2.1检索结果
初检出相关文献20篇。通过阅读文题、摘要和全文，根据研究目的、纳入和排除标准进行筛选，有11篇文献被排除，最终纳入9篇中文文献。各纳入的基本情况见表1。
a.急性缺血性卒中患者；b.急性脑出血患者；①简易精神状态检查量表（MMSE）；②Barthel指数；③不良反应；④其他
2.2纳入研究的基本特征
纳入的9个研究均为在国内进行，所有研究均为随机对照试验，但只有1个研究提及采用双盲法，其余均未提及是否采用盲法，以及具体的随机方法、失访情况，亦未作意向性分析。但所有研究均描述了研究对象的基线资料，对试验组及对照组的治疗方法、结局指标均有详细描述。（见表2）
2.3Meta分析结果
2.3.1简易精神状态检查量表（MMSE）量值结果根据不同的疾病类型进行亚组分析，有5个研究【6-10】报道了奥拉西坦改善急性缺血性脑卒中患者认知功能的临床疗效，但各研究间无统计学异质性（I2=39%，P=0.16），故采用固定效应模型。结果显示：奥拉西坦与安慰剂比较，在改善MMSE评分值方面的差异有统计学意义［MD=3.46，95%CI（2.54，4.37），P<0.01］。（见图1）
急性出血性脑卒中：有3个研究【11、13-14】报道了奥拉西坦改善急性出血性脑卒中患者认知功能的临床疗效，但各研究间有统计学异质性（I2=88%，P=0.0003），故采用随机效应模型。结果显示：奥拉西坦与安慰剂比较，在改善MMSE评分值方面的差异有统计学意义［MD=11.54，95%CI（6.21，16.87），P<0.01］。（见图1）
图1奥拉西坦与安慰剂治疗不同类型急性脑卒中MMSE比较的Meta分析
2.3.2Barthel指数共纳入6个研究【7-8、11-14】，各研究间有统计学异质（I2=66%，P=0.01），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：奥拉西坦组在改善Barthel评分值方面要优于安慰剂组。［MD=13.4，95%CI（5.9074，20.8926），P<0.01］。（见图2）
图2奥拉西坦与安慰剂治疗不同类型急性脑卒中Barthel指数比较的Meta分析
2.2.3不良反应有8个研究【6、8-14】报道了不良反应，这些不良反应包括头晕、头痛、失眠、过敏、胃部不适等，未发现严重不良反应。各研究间不良反应无统计学差异（I2=66%，P=0.01），故采用固定效应模型合并分析。结果显示：奥拉西坦组与安慰剂组不良反应发生率相似，两组间无统计学意义［RR=1.50，95%CI（0.63，3.57），P>0.05］。（见图3）
图3奥拉西坦与安慰剂治疗不同类型急性脑卒中不良反应发生率比较的Meta分析
2.2.4发表偏倚评估
关于奥拉西坦治疗急性脑卒中患者认知功能障碍出现不良反应的8个研究进行了漏斗图分析，看有无发表偏倚。结果显示漏斗图不对称（图4），提示可能存在发表偏倚，即阴性结果的试验可能未发表。
图4奥拉西坦治疗急性脑卒中患者认知功能障碍
出现不良反应比较的漏斗图
3.讨论
而随着近年来。随着我国医疗卫生体制不断改革与发展，使得越来越多的医院把它作为用来改善服务质量及控制医疗成本的主要方法，所以临床路径也渐渐在我国大陆地区开始使用起来，进而起到规范医疗行为，降低医疗成本的目的。通过本次研究我们也发现，在实施临床路径管理模式之后，住院费用和时间均有所下降，尽管只是三个单病种，但是也能说明一定问题4-5。这也为医保部门对单病种费用标准的制定提供了可靠的数据资料，规范了医疗行为，也有利于缓解医患矛盾，临床路径作为一种新兴的管理模式，临床路径的实施对规范医疗行为，减少患者住院费用和时间，提高床位周转使用率有着重要的影响，值得在临床上推广使用。
参考文献：
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[2]陈志军.基于药物经济学的医院药品费用控制研究[D].天津大学，2013.
[3]王芬.某三级甲等教学医院脑梗塞住院费用及其影响因素研究[D].山东大学，2013.
[4]卞秋桂，许迎红，丁霞芬，等.护理路径表在消化内镜治疗患者中的设计与应用[J].实用临床医药杂志，2015，2：012.
[5]谭文明，赖小红，覃海坤，等.单病种在持续管理计划性剖宫产手术的住院费用及合理用药的应用[J].北方药学，2015，3：151.