黄劲松姜飞陈巧灵
辽宁省大连市第七人民医院116000
摘要目的：探讨在固定饮食量的条件下奥氮平对脂代谢紊乱的直接影响，以及二甲双胍对于这种影响的治疗作用。方法：将实验SD大鼠根据使用药物情况（奥氮平组、奥氮平+二甲双胍组和空白组）分为3组进行饲养，为期3周，在饲养过程中固定大鼠的饮食量，3周后分别测定大鼠的总胆固醇，甘油三酯，高密度脂蛋白，低密度脂蛋白，空腹血糖等指标。结果：奥氮平治疗组空腹血糖和甘油三酯水平分别为（5.29±0.30）mmol/L和（0.51±0.11）mmol/L，明显高于奥氮平合并二甲双胍组（4.81±0.21）mmol/L和（0.39±0.03）mmol/L及对照组（4.65±0.38）mmol/L和（0.34±0.03）mmol/L，差异具有统计学意义（P<0.05）。
结论：奥氮平能显著增加实验大鼠的空腹血糖及血清甘油三酯水平,合并二甲双胍可显著降低奥氮平所致血糖和甘油三酯水平。
关键词奥氮平糖脂代谢甘油三酯二甲双胍
非典型抗精神病药物（二代抗精神病药）较少引起锥体外系副反应，并对阴性症状有显著疗效，因此目前被广泛应用于临床。但其在代谢方面的副作用限制了应用。肥胖和糖脂代谢紊乱是在长期应用非典型抗精神病药的精神科患者中常出现的副作用[1]。目前有越来越多的文献报道精神分裂症患者存在体重增加和血胰岛素、血糖方面的代谢紊乱。亦有文献报道精神分裂症患者的低HDL、高甘油三酯和高游离脂肪酸等脂代谢异常。流行病学调查发现，精神分裂症患者发生代谢综合征的几率是同年龄、种族、性别对照组的两到三倍[2,3]。目前来讲，虽然遗传和生活方式等因素可能导致患者体重增加和代谢性疾病，但更多的证据表明这是药物治疗之后出现的效果。比如抗精神病药通过改变脂肪生成和脂肪分解，有利于进步的脂质堆积和脂肪细胞增大[4]。相比于其他药物，奥氮平致肥胖作用是最明显的，大约有一半服用奥氮平的病人增加约7%的体重[5]。
很多研究证明，奥氮平能够引起显著的体重增加和糖脂代谢障碍[6]。但是大部分人忽略了这些改变可能是继发于奥氮平引起的药源性贪食。由于奥氮平引起饮食量增加，而饮食量增加本身就能导致肥胖，因此药源性贪食很有可能在体重增加方面起着推动作用。但是由于非典型抗精神病药物本身导致贪食和体重增加的作用，血糖的改变是由于继发于体重增加还是药物对于代谢的直接影响，目前还很难确定。因此我们想通过控制饮食量的方法来明确奥氮平是否直接对糖脂代谢产生了影响，并观察二甲双胍是否对糖脂代谢异常有治疗作用。
1.材料与方法
1.1实验动物
雌性SD大鼠20只，6周龄，体重130-160g(142.6±3.86)，取自大连医科大学动物实验中心（合格证编号No.SCXK(Liao)2008-0002）。实验方案已于2012年9月2日经大连医科大学动物护理和伦理委员会批准，所有实验程序符合赫尔辛基宣言。使用的所有动物按照护理实验动物护理和使用国际指南进行喂养（出版号85-23，1985年修订）。大鼠饲养每只一笼。所有的动物生活在一个有12小时明暗周期和温度控制在20-25℃的房间。
1.2药品及试剂
用被0.9%的生理盐水稀释的0,2%的冰醋酸溶液充分溶解奥氮平原料药粉末（购自湖北奥翔精细化工有限公司），并用NaOH溶液调定PH至6.0。每日使用此溶液对SD大鼠灌胃（为保证大鼠摄入的奥氮平剂量为4mg/Kg，实际每天灌胃药物量根据每天测得的大鼠体重进行调整），对照组使用同样剂量的溶剂进行灌胃。对照组使用同样剂量的溶剂灌胃。
实验时间为3周，实验组与对照组均于每天上午8-10点之间灌胃，奥氮平剂量为4mg/Kg，这是通过查阅奥氮平在大鼠的适宜剂量[7,8]。
为保证大鼠进食量完全一致，大鼠的每日进食量按照正常大鼠的进食量确定。控制饮食组的食物每天分两次投放（上午9点和下午5点）。
3周后，将实验大鼠断头处死。处死之前腹主动脉去大鼠血液，测量总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。
1.3统计方法
所有数据均使用SPSS17.0软件包进行统计分析，组间资料的比较采用t检验。
结果
由表可知，在固定饮食量的条件下，服用奥氮平组SD大鼠甘油三酯及空腹血糖显著高于奥氮平合并二甲双胍组和对照组，但在总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白等指标方面各组之间差异无统计学意义。
讨论
通过比较固定饮食条件下各组大鼠的糖脂代谢指标，我们发现奥氮平能明显增加实验大鼠的空腹血糖和血清甘油三酯水平。这从一定程度上说明了奥氮平对于大鼠糖脂代谢有直接影响。在奥氮平使用一段时间后，机体脂肪合成代谢增加。也就是说，奥氮平引起了脂肪酸合成途径增加，从而脂肪囤积，导致肥胖。另外，奥氮平的镇静作用有可能是导致脂肪囤积的另一个原因。有文献报道雌性大鼠在服用奥氮平后每日活动量下降，而我们在临床也经常见到奥氮平的过度镇静作用。然而另一种抗精神病药物齐拉西酮在文献报道中与奥氮平有相似程度的镇静效果，即降低每日活动量的效果，但并不具有导致血脂升高的副作用。这也证明了减低能量消耗不是奥氮平导致血脂异常的一个显著原因[9]。
关于奥氮平如何引起血糖升高的机制，目前认为乙酰胆碱与M3受体结合，激活水解磷脂酶C，生成磷酸肌醇，从而刺激胰岛素的分泌。而奥氮平和氯氮平均能够结合M3受体，从而抑制胰岛内磷酸肌醇的累积和胰岛素的分泌，因此引起血糖升高。
有文献报道[10,11]，非典型抗精神病药的高毒蕈碱拮抗作用引起的胰岛素分泌抑制作用和内源性葡萄糖生成的抑制作用，是发生糖尿病的前期改变。这也可能是由于长期使用非典型抗精神病药物后，继而发生体重、脂肪以及循环脂质水平增加的结果。而短期内胰岛素增加，可能有以下原因：1.增加食物摄入量会反复刺激迷走神经传出活动。2.由于外周阻断毒蕈碱受体而使中枢迷走神经传出活动代偿性增加。而在本实验中，引起血糖升高显然是第二种机制。
二甲双胍是一种降血糖药物，在我们的试验中，奥氮平所致血糖升高亦被二甲双胍所减轻。这在一定程度上反映了二甲双胍对于代谢的直接作用，即与奥氮平有着相反的作用。表明通过使用二甲双胍来治疗奥氮平引起的血糖升高是可行的。
本实验还存在很多不足之处。首先，动物实验与临床之间有很大的差距。我们的下一步目标是结合临床实验得出更精确的结论。第二，血糖和血脂只能部分反映奥氮平导致的代谢改变，所以本实验不完善之处还需要进一步研究解决。
参考文献
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