关键词：新生儿；血友病乙；肝脏出血
1 临床资料
患者，男，2016 年11 月09 日17：10 顺产出生，出生体重3.4kg，出生时羊水、脐带和胎盘无异常，阿氏评分1 分钟10 分，5 分钟10分。于生后第3 天开始出现皮肤黄染，在当地医院新生儿科住院治疗，住院期间查血总胆红素487 μmol/L，给予蓝光光疗和静注白蛋白等治疗后黄疸好转。但于生后第5 天突然发现患儿全身皮肤颜色苍黄，伴有腹胀，奶量较平时明显减少，精神反应差，遂由当地医院急转我科。入院查体：体温：36.3 ℃，心率：145 次/分，呼吸：48 次/ 分，血压57/38 mmHg，体重：3.88 Kg，精神反应差，全身皮肤苍黄，颈软，前囟平软，约1.5cm，重度贫血貌，口唇黏膜、四肢甲床颜色苍白，无呻吟、发绀、气促，呼吸平稳，无吸入性三凹征，双肺呼吸音清晰，无啰音，心音有力，律齐，无杂音，腹胀明显，腹壁静脉显露，无胃肠型及蠕动波，肝脾触诊不清，肠鸣音减弱，腹部叩诊右侧呈浊音，左侧呈鼓音，双下肢无水肿，原始反射引出不全，肌张力减低。脐部无渗血及渗液。辅助检查：血常规：白细胞 19.51×109/L，血红蛋白42g/L，红细胞1.42×1012/L，血小板77×109/L，中性粒细胞百分比64.6%，淋巴细胞百分比23.9%；肝功能：谷丙转氨酶32 U/L， 谷草转氨酶60U/L，总胆红素205.9μmol/L，直接胆红素16.5 μmol/L ，总蛋白42.7 g/L，白蛋白28.67g/L；凝血功能：凝血酶原时间21.50 秒，凝血酶原活动度34.00%，凝血酶原标准化比值2.20，纤维蛋白原含量1.04 g/L，凝血酶时间13.50 秒，活化部分凝血活酶时间 55.70 秒；输血前一套、大小便常规、C 反应蛋白均正常；头颅彩超及头颅核磁未见异常。肝脏彩超：肝质欠均，肝右叶多发中等回声光团（最大3.7×2.5cm），建议进一步检查排除占位；肝前区混合回声光团（4.9×2.7cm），考虑血肿可能；腹腔少量积液。腹部CT：肝右叶形态不规则伴密度不均匀，考虑血肿或占位伴出血；右侧胸腔少量积液。凝血因子全套：凝血因子Ⅷ144%（正常值60%～150%），凝血因子Ⅸ 3%（正常值60%～150%），凝血因子VII 49%（正常值55%～170%），凝血因子V97%（正常值70%～120%）。凝血因子IX 基因突变分析：FIX 基因Exon6 上存在变异：C.572 G＞A(p.Arg191His)( 半合子)( 见图1)，据目前文献检索该变异为和血友病乙相关的病理性变异[1,2]。诊断：血友病乙并肝脏出血。追问患儿家族史，患儿父母身体健康，非近亲结婚，家族中无凝血功能异常患者。反复询问，患儿生后无外伤病史，无皮肤淤青和穿刺处渗血等表现。入院后治疗：抗感染、蓝光光疗、止血和输注同型去白细胞悬浮红细胞1U 等对症支持治疗。住院过程中患儿未再发出血，经治疗18 天好转出院，出院2 周、1 月、3月和6 月随访，患儿肝脏血肿逐渐较前减小，未再发肝脏出血，全身皮肤无淤斑淤点，关节无肿胀，血常规及肝功能正常，头颅彩超未见异常，体重、身长增长良好。该患儿治疗上未给予补充凝血因子，为再次证实诊断，后查患儿母亲的凝血因子正常，凝血因子IX基因检测与患儿结果相同，诊断明确。
图1 患儿凝血因子IX 基因突变分析
2 讨论
血友病(hemophilia) 是一组X 连锁隐性遗传性出血性疾病，临床上分为血友病甲( 凝血因子Ⅷ缺陷症) 和血友病乙( 凝血因子Ⅸ缺陷症) 两种类型，分别由血浆凝血因子Ⅷ（F8）和凝血因子Ⅸ（F9）基因突变所致。据世界血友病联盟统计，全球血友病患者约40 万，以男性为主，女性罕见，而男性患者中，血友病甲的发病率约为1/5000, 血友病乙的发病率约为1/25000[3]。随着遗传代谢相关疾病健康知识的宣传及相关疾病筛查的全面普及，近年来，对婴幼儿期及新生儿期血友病的诊断率逐年提升，目前发达国家中2 岁以下新生儿期血友病的诊断率高达75%[4]。
因为Ⅷ因子在新生儿体内活性接近于正常成年人，所以绝大多数中、重度的血友病甲患者在新生儿期可以通过检测凝血功能及凝血因子活性进行诊断和分度，而凝血因子Ⅸ在新生儿（尤其是早产儿）体内活性明显低于正常成年人，新生儿期轻型血友病乙凝血因子Ⅸ的活性与正常新生儿的生理性下降难于鉴别，需要在6～12 个月复查后才能明确诊断[5]，因此增加了新生儿期血友病乙的诊治难度。本病例中患儿初次检查凝血因子Ⅸ下降，考虑可能为生理性下降，但经过长期动态随诊及家族基因调查后得以最终确诊。除此之外，血友病患者临床症状在新生儿期无特异性，大多数无明确家族病史，且常与围产因素或其他损伤相关，所以增加诊断难度，极易出现误诊误治。有加拿大学者对 278 例新生儿血友病患者表现形式进行统计分析，发现医源性占 45.49% ，颅内出血及颅外出血占17.69% ，足跟采血部位出血占14.80% ，静脉和肌肉注射占6.86% ，关节损伤仅占0.36% [6]。综合分析临床资料，成人及婴幼儿血友病患者常表现为关节和肌肉出血，而新生儿血友病患者常表现为头颅出血、消化道出血和穿刺部位渗血不止等。本文报告的患儿在新生儿期发病，主要表现为黄疸、腹胀及贫血，经检查发现以肝脏出血为主要表现，而无常见的颅内出血、头颅血肿和穿刺部位渗血不止等表现，因此早期诊断极为困难，容易与新生儿溶血症、新生儿出血症和外伤致肝出血等疾病相混淆。血友病的诊断主要根据病史、临床表现、相关实验室检查及基因检测等进行综合分析，实验室检查主要包括凝血功能及凝血因子活性测定，基因诊断试验主要用于携带者的诊断[7]。
血友病的治疗主要为局部止血、替代疗法及预防再出血，目前尚无特异的根治方法，基因治疗仍处于研究阶段，替代疗法又分为必须性治疗和预防性治疗[7]。基于此，为避免出血对患儿造成重大损害，降低死亡及致残的风险，早期诊断及预防出血对血友病患者尤为重要。2011 年英国血液病杂志上发表了针对胎儿和新生儿血友病管理的循证指南[8]，指出有血友病家族史的孕妇应及早做携带者基因筛查和产前诊断，并选择合适的分娩方式。在新生儿期要明确诊断血友病，需在分娩时取脐带血检测凝血功能及凝血因子活性。怀疑胎儿有严重血友病时，应该在生后最初几个小时内检测凝血因子活性以明确诊断。新生儿发生严重出血时，即使无相关家族病史，也要考虑本病，尽早进行血友病筛选及行确诊试验，避免漏诊和误诊，争取早期明确诊断，及时给予针对性的治疗，降低出血风险。
二是努力保障流域防汛防台和供水安全。制定太湖防御超标准洪水应急处置方案和太湖抗旱水量应急调度预案，积极应对台风、干旱和洪涝灾害，加强流域水质监测和太湖蓝藻调查，科学精细调度，努力保障流域防洪、供水和水生态安全。
本病例无明确家族疾病史，因为黄疸初次就诊，后发现肝脏出血而逐渐确定诊断。新生儿血友病导致肝脏出血极其罕见，目前国内外未见相关报道，因此，建议对新生儿出生后有出血倾向者，应常规检查凝血功能，对活化部分凝血活酶时间正常但出现难以用其他疾病解释的出血者，应进一步查凝血因子活性，同时需关注如肝脏出血的少见出血部位，以免出现漏诊和误诊。通过对该病例的学习，我们还应注意，患儿不是因为出血而是以黄疸作为首发症状入院的，本组病例中患儿入院时出现严重贫血，但无新生儿常见的颅内出血、消化道出血和穿刺部位渗血不止表现，故增加诊断难度。这提醒我们，临床上无法单纯用溶血或先天性红细胞异常等常见原因解释的早期黄疸，以及无法用感染、胆红素代谢异常以及先天性遗传代谢内分泌疾病等解释的严重的迁延性黄疸，都应该考虑可能存在潜在的活动性出血，我们应该及时检查排除内脏出血和凝血功能异常，以便早期发现异常，明确诊断。
在新生儿期，血友病起病多出血量大，病情紧急危重，尤其是内脏出血者，常不能及时发现，随时可因严重出血导致循环衰竭而死亡。通过此病例及相关文献复习，我们发现在新生儿期，血友病（尤其是血友病乙）是误诊及漏诊率极高的遗传性疾病，主要因为大部分患儿无明确家族病史，生后未进行相关疾病筛查，且新生儿期凝血功能的筛查指标受生理特点及包括疾病在内的各种因素影响；同时，不同群体不同胎龄的新生儿，其正常值范围本身存在差异，从而导致血友病乙在新生儿期难以确诊。新生儿是一个特殊群体，新生儿出血如头部出血及皮肤软组织出血在新生儿初期很常见，临床医生常常将出血归咎于围产因素或其他因素所致，而忽视了血友病所引起的出血，从而延误诊断和治疗。血友病在新生儿期不是不发病，而是易被漏诊误诊，导致延误治疗，所以临床医生需时刻提高警惕，早诊断、早治疗，以提高血友病患儿的生存质量及预后。
县级山洪灾害防御预案包括各县级行政区自然和经济社会基本情况，山洪灾害类型，历史山洪灾害损失情况，山洪灾害的成因及特点；县级山洪灾害防御部门职责及责任人员；区域内有山洪灾害防治任务乡（镇）的防灾任务、要求和山洪灾害防御措施；监测站网布设，预警对象、等级、程序和方式；转移安置、抢险救灾及灾后重建，日常的宣传及演练等要求。
参考文献
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中图分类号：R272.1
文献标识码：B
DOI:10.19613/j.cnki.1671-3141.2019.86.153
本文引用格式：文丹丹,王敏,芦伟,等.新生儿血友病乙并肝脏出血1 例及文献复习[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(86):247-248.
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