论文摘要
本研究对LpxC抑制剂ACHN-975（1）的合成工艺进行改进。（E）-丁基-2-烯-1,4-二醇（2）经乙酰化反应得（E）-4-羟基丁基-2-烯基乙酸酯（3）。以1.05倍摩尔量的戴斯-马丁试剂代替10倍摩尔量的二氧化锰,氧化3得（E）-4-氧代丁基-2-烯基乙酸酯（4）,反应时间由48 h缩短至3 h,收率由64%提高至84%。4经醛基保护后,以甲苯代替毒性较大的苯作溶剂,与（2R,3R）-2,3-二羟基丁二酸二异丙酯反应得（4R,5R,E）-2-（3-乙酰氧基丙-1-烯基）-1,3-二氧戊环-4,5-二羧酸二异丙酯。而后经不对称Simmons-Smith反应、水解反应、Corey-Fuchs反应得[（1R,2R）-2-（2,2-二溴乙烯基）环丙基]甲基乙酸酯。然后以Pd2（dba）3和（4-MeOPh）3P代替Pd（dba）2和（4-MePh）3P作催化剂,与4-乙炔基苯甲酸甲酯经Sonogashira偶联反应成功制得4-[[（1R,2R）-2-（乙酰氧基甲基）环丙基]丁-1,3-二炔基]苯甲酸甲酯,收率44.2%。最后经水解、缩合、脱保护、羟胺化反应制得1。优化后的工艺氧化剂用量少,反应时间短,避免了一类溶剂苯的使用,操作安全,总收率也由文献的0.26%提高至0.66%（以2计）。
论文目录
文章来源
类型: 期刊论文
作者: 杜潇楠,张国宁,朱梅,王明华,王玉成,王菊仙
关键词: 抑制剂,抗菌药,偶联,工艺优化
来源: 中国医药工业杂志 2019年05期
年度: 2019
分类: 医药卫生科技,工程科技Ⅰ辑
专业: 有机化工
单位: 中国医学科学院医药生物技术研究所
基金: 国家自然科学基金青年项目(81703366),中国医学科学院医学与健康科技创新工程——协同创新团队项目(2016-I2M-3-014)
分类号: TQ460.6
DOI: 10.16522/j.cnki.cjph.2019.05.007
页码: 514-519
总页数: 6
文件大小: 496K
下载量: 58
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