摘要：目的综述当前牵张成骨过程中相关信号通路的研究进展,探讨牵张成骨技术未来发展前景。方法 通过中国知网和PubMed 系统广泛查阅近些年国内外报道与牵张成骨有关信号通路研究的文献,综合众多研究成果,予以分析总结。结果 牵张成骨过程中以BMP-Smad 信号通路为代表的包括mTOR、Wnt/β-catenin、MAPK、integrin 等相关信号通路的创建对成骨过程中新生骨的重生再建以及损伤血管的修复存在促进作用,能显著加快牵张成骨进程。结论众多研究表明,在牵张成骨成骨过程中,持续规律机械牵拉刺激会激活相关信号通路,促使相关细胞分子向成骨细胞增殖转化,提高生长因子活性,从而加速缺损区骨与软组织生长修复,促进牵张成骨。
关键词：牵张成骨；信号通路；研究进展
0 引言
牵张成骨(distraction osteogenesis, DO) 技术自20 世纪中叶由俄罗斯医生llizarov 创建以来, 其具有的独特的成骨方式, 掀起了一场技术革命。随着传播的深入, 其在骨科领域的使用日渐广泛, 涉及到高能量创伤、骨肿瘤、骨骼畸形等各个方面, 为骨缺损后的肢体形态与功能重建提供强有力的技术支持, 成为目前治疗骨缺损的一种主流的治疗方式。然而随着临床应用的实施,DO技术暴露出诸多缺点： 治疗周期过长、易发生感染、骨折愈合不佳等[1]，阻碍其发展进程。现笔者就DO 技术中相关的信号通路的研究进展进行综述, 以便今后学者研究, 为DO 技术寻找更广阔的发展前景。
1 BMP-Smad 信号通路
BMP-Smad 信号通路被称为经典级联反应通路, 研究表明,在DO 骨再生重建中,BMPs 作为一种生长因子,在级联反应中具有核心作用。
BMP 信号传导过程的参与者包括I、Ⅱ型受体, 二者均属于跨膜糖蛋白的范畴。BMP 与Ⅱ型受体结合的产物与自身磷酸化的活化的Ⅱ型受体一同与I 型受体结合最终成为三元复合物，在结合过程中,I 型受体激酶发挥作用，不仅激活I 型受体和信号传导分子R-Smads,而且加速信号传导分子磷酸化进程。由于磷酸化R-Smads 具有活性,其与Smads-4 相结合,将信号向细胞核传导,在作用靶基因的基础上践行翻译表达及转录蛋白。在DO 过程中,BMP 信号通路与其他分子生物通路相互协同，联合各自配体、受体,以及拮抗剂,激动剂等共同作用于成骨过程[2-4]。研究发现,Wnt/β-catenin 信号通路与BMPs 信号通路协同作用较为明显，主要体现在MSCs 骨向分化阶段[5,6]。因此,BMPs 在牵张成骨中处于核心地位,以BMP 为中心,对其信号传导通路的周边因素展开全面研究,更有利于揭示DO 成骨机制。
结合美国和英国关于继续盘问适用的标准，是以“合理怀疑”或“怀疑的合理根据”作为启动继续盘问的要件。两者说法虽然不一致，但其内涵是一致的，即只要警察在心中对相对人的行为有可能涉嫌违法犯罪产生了合理的怀疑，即可对相对人进行继续盘问。合理的怀疑是美国和英国适用继续盘问的标准，这个标准不是完全依靠主观感受，而是一种主观的判断。即通过对相对人的行为、言语、特征、标识、外出原因、目的地、随身所携带的物品以及外来的消息、情报等客观情况进行的主观判断，如果上述客观因素导致了理性人主观上产生了合理的怀疑，即可适用继续盘问。
这真是一个“看脸”的时代。“卿本佳人，奈何做贼？”犯罪嫌疑人卿晨璟靓因容颜出众，一时成为不少网友的谈资。但凡端上“酒托”这碗饭的，恐怕不仅有高颜值，还有高“言值”——舌灿莲花，善于忽悠。然而，与其关注嫌犯的外貌，不如关心她为何误入歧途。
Wnt 信号通路的成骨潜能通过以下方式实现： 诱导骨特异性蛋白( 如RUNX2,Osterix) 的表达, 并通过减少脂肪形成基因( 如PPARγ,C/EBP), 导致间充质细胞向成骨细胞转化。人们已经认识到,Wnt 信号通路的激活与新骨生成和骨体积的增加有关[15], 当新生骨不断生成时, 骨形成和骨体积在牵张阶段处于最大激活状态，这可以通过牵引机械力的作用来解释, 导致硬化蛋白表达降低, 从而在药理学或遗传学上表现出与硬化蛋白消耗相同的作用[16]。Wnt/β-catenin 信号传导在骨修复的不同阶段中起重要和中心作用,以促进软骨细胞形成和增殖,并且还诱导成骨细胞分化、增殖、存活和最终骨形成。因此, 通过正调节Wnt/β-catenin 活性来抑制硬化蛋白,对软骨细胞和成骨细胞有促进分化作用,并导致骨折部位矿化基质形成的增强[17]。
2 mTOR(mammaliantargetofrapamycin)信号通路
mTOR 作为一种丝/苏氨酸蛋白激酶,它在促进细胞生长、迁移过程中明显表达,能刺激细胞分裂，调控间充质干细胞诱导分化[8],而且mTOR 信号传导可能影响成骨细胞的增殖和分化[9]，它被巨噬细胞集落刺激因子激活,其抑制作用导致破骨细胞生成减少,此外,mTOR 表达水平在成骨细胞发生的早期阶段较高,而在破骨细胞形成的后期阶段则降低[10]。
Kasaai[18]等在小鼠实验中, 通过免疫组化检测发现Wnt 信号通路于牵张期高度活跃表达, 其相关蛋白(Wnt4、Wnt10A、β-catenin、LRP5/6) 同样明显增强表达, 以此来参与牵拉成骨。班承哲[19]等在大鼠DO 中,RT-PCR 检测和免疫组化检测显示牵张缺损区Wnt3A 以及β-catenin 的mRNA 明显表达,主要集中于成纤维骨细胞和早期的纤维状成骨细胞,由此认为Wnt/β-catenin通路对牵拉成骨具有积极作用。
3 Wnt/β-catenin 信号通路
李继华[30]等研究发现在牵张期整合素β1 前期强烈表达,测定牵张间隙内成骨细胞分化活跃,推测整合素β1 以某种信号通路的方式参与新骨生成。Tong[31]等在研究中通过集簇粘合激酶(FAK)免疫标记和骨涎蛋白(BSP)的原位杂交实验,得出结论,牵张刺激对整合素介导的信号传导具有激活作用,以此促进牵引成骨。Dy[32]等认为整合素信号在牵张成骨中的作用可以通过Wnt途径来实现,整合素信号通过整合素连接激酶(ILK)介导的GSK3磷酸化和β- 连环蛋白核转位促进Wnt 途径激活,Wnt 信号传导途径作为特别重要的成骨调节因子, 因为GSK3 抑制和β- 连环蛋白积累促进骨骼干/祖细胞分化为成骨细胞。
研究发现内源性BMP-Smad 细胞信号通路在牵张成骨中分阶段表达相异,目前促进靶向调节、刺激局部成骨生成的主要方式无非就两种,一是通过提高BMPs 生长因子受体活性,二是降低其抗体活性。沈庆冉[7]等在大鼠牵张实验中,PT-PCR 检测试验牵张成骨区的Smad2、3 信号分子基因转录显著增强, 而这仅仅在牵张早期,明显优于其他对照组，免疫组化证实牵张区边缘Smad2 与Smad3 的阳性成骨样细胞明显表达,表明Smad 信号通路在DO 过程中的分子生物化学信号的转导阶段充当重要角色。
据报道,良好的骨样细胞外基质的存在能够通过激活间充质干细胞中的mTOR 来维持骨量[11]。Nakai[12]等研究发现,通过规律的牵拉截骨,在骨缺损间隙内发现成骨细胞,PCR 检测结果显示：mTOR 基因呈高表达状态,成骨细胞功能比较活跃。雷德林[13等在大鼠牵张模型实验中,通过免疫组化与PCR 检测发现试验组骨折端的新生骨痂p-mTOR 呈现高表达,结果优于对照组,而且牵张组mTOR、MMP-2、MMP-9、MMP-13 基因表达明显上调,研究者认为,适当规律的机械牵张对mTOR/MMPs 信号通路有激活效应,可以促进间充质干细胞向成骨细胞转化,刺激并促进骨组织再生及恢复断端成骨能力。
作为牵头单位，广东海事局成立了“平安西江”创建活动领导小组，制定了详细的“平安西江”建设行动计划（2017-2020年），明确分工，责任到人，扎实推动着各项计划按质保量完成。
4 Fak-MAPK 信号通路
黏着斑激酶Focaladhesionkinase(FAK)本质为非受体酪氨酸激酶,与粘着复合物中的整合素聚集,并通过磷酸化反应激活细胞粘附,其末端结构可以与其他因子相关联,并将粘着斑与肌动蛋白细胞骨架连接起来,反过来激活下游信号介体,包括Raf 和Ras。
研究表明Fak-Mapk 途径在细胞迁移、细胞增殖、分化过程中的信号转导中充当一定的作用[20]。以前的研究表明机械刺激可以诱导分子功能的变化,通过转录因子的上调或下调证明[21],机械刺激通过Erk,Jnk 和p38-Mapk 通路的激活, 刺激Fak 的增强表达并激活Fak-Mapk 通路,维持成骨作用。Song[22]等在大鼠牵张成骨研究中采用微阵列技术,实时PCR 和Western 分析结果表明Mapk 通路和Fak 至少部分地通过在牵张成骨过程中激活Fak-Mapk 通路而在维持骨基因效应中起重要作用。Yang[23]等在大鼠牵张成骨模型,将有关MAPK 家族的重要成员P38 分为三组对照研究,发现P38 兴奋组在牵张裂隙中大量骨痂生长,明显多于其他对照组,免疫组化显示试验组牵张缺损区骨细胞密集生长,新生大量毛细血管。
5 整合素(integrin)信号通路
研究证实,DO 过程中,由整合素介导的信号以及由生长因子介导的信号二者联合应用,共同促进DO 的成骨过程[33]。
Wnt 信号通路作为一种外源性应用BMP 的潜在替代方法,该通路已被证明在刺激骨形成中发挥重要作用。Wnt 分子是参与各种生物过程(包括成骨)的19 种分泌蛋白的成员。Wnt 信号介导的成骨是由Wnt 配体与其膜受体结合引起的(Frizzled，FZD)1、2和它们的共受体(低密度脂蛋白受体蛋白，LRP)5、6 相作用而成的。简而言之,这种结合结果导致β-catenin(β-连环蛋白)的积累和转运,然后与相关因子（TCF/LEF 转录因子）联合作用,启动Wnt 靶基因转录[14]。
Integrin 信号通路本质是由众多的信号分子参与的包括众多蛋白组成的复杂的蛋白网[24]。Integrin 是细胞外基质(ECM) 的主要受体, 以介导细胞黏附为主要功能。integrin 在胞内与黏着斑(focaladhesionplaque,FAP) 相连, 充当桥接细胞内外的上游信号分子的角色, 对干细胞的分化有调节作用, 并在细胞信号传递的过程中充当重要角色[25]。整合素信号通路中关键的信号传导分子包括粘着斑激酶FAK 和整合素连接激酶(integrinlinkedkinase,ILK)，二者存在于胞质FAP 中, 能够作用于下游信号通路[26]。随着FAK 的激活, 相关信号通路Ras-Raf-MAPK/ERK[27]、FAK-PI3K-Akt/Rac-JNK[28]以及FAK-Rho-GTPase[29]等相继被激活,几种信号通路共同作用细胞分子功能,促进成骨。
本报讯 工业和信息化部日前对申请立项的410项行业标准计划项目和64项国家标准计划项目予以公示并征集意见，其中包括《化肥追溯体系规范》化工推荐性行业标准制定项目。征集意见截止时间为11月28日。
6 其他
6.1 基质细胞衍生因子-1/趋化因子受体-4(SDF-1/CXCR-4)轴
当机体骨与组织损害时,基质细胞衍生因子以SDF-1/CXCR4为传导通路促使外周血中干细胞进入,并逐渐转向受损区,然后以软骨成骨的方式参与骨组织的再生。
研究表明, 当机体发生骨折损伤时,CXCR4 可在大鼠间充质干细胞表面表达, 促使骨膜中的SDF-1 增强表达, 并且特异性趋化间充质干细胞中CXCR4 表达阳性的部分参与到骨重建再生中[34]。Cao[35]等研究发现SDF-1 的主要来源途径包括成骨细胞和血管内皮细胞, 对照试验表明, 牵张间隙内SDF-1 的表达与骨折对照组相比明显增多。
我国民族服饰元素硬性到服装设计理念和加工工艺，我国幅员辽阔，不同地区的人们文化和宗教信仰都是不同的，因此他们对于服装色彩的理解也具有很大的差异性，例如蒙古族崇尚蓝色和白色，但是汉族对于白色比较忌讳。民族服饰存在很大的差异，这也是服装面料再造设计过程中可以借鉴的原色。民族服饰的服装面料制作工艺都是不同的，利用各种制作工艺可以丰富服装面料再造设计的方法，例如海南黎锦利用的扎染、制造等工艺，在服装面料再造设计当中利用这些工艺，可以使服装具备海南黎族的民族色彩。
6.2 P38 信号通路
P38 作为丝裂原活化蛋白激酶超家族(MAPK) 的一份子, 它对调节细胞分化增殖和机械传导等过程起作用[36]。P38 已被证明能够介导MSCs 的机械转导过程[37]。最近的研究表明P38 能够调节MSC 和MSC 衍生的成骨细胞的成骨。有充分证据表明,P38对MSC 的表型发挥调控作用,P38 信号的激活有利于MSCs 进入成骨细胞[38]。据报道,P38 能够在MSC 中介导SDF-1/CXCR4 轴[39]，我们有理由相信P38 和SDF-1/CXCR4 二者在成骨中相互作用,共同促进成骨。
7 总结
牵张成骨技术作为目前迅速发展一种内源性骨组织工程技术,具有特定的机械力大小和频率,可诱导内源性骨形成,并在牵张间隙中重新建模。随着应用的广泛传播,逐渐暴露一些问题亟待解决,临床医师在应用DO 技术的同时也要了解其相关分子机制和生物信号通路, 从细胞学角度去探索发现,学者对BMPSmad 信号通路的研究证实了其在骨重建机制中的核心作用,而对mTOR 信号通路的研究却没能反应出其在DO 过程中如何进行终止调控操作,该通路的可控性仍需我们进一步探索,整合素信号通路是目前研究较多,该通路的关键在于向细胞核传导机械信号,所有这些信号通路的作用都是在截骨基础上才能完整发挥作用,倘若在仅有机械刺激的情况下是否可行我们尚未明确,但这值得我们去进一步研究。牵张成骨的分子生物机制相对比较复杂,我们的目前研究也只是冰山一角,相信随着我们对牵张成骨过程中相关信号通路研究的深入,会为我们提供新颖的临床思路,我们能更合理的应用DO 技术,从而达到加快成骨速度,缩短治疗周期,提高病人术后生活水平的目标,为临床工作提供理论依据。
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Research Progress of Related Signaling Pathways in Distraction Osteogenesis
HUANG Peng-cheng1, YANG Si-min1, ZHONG Wen-long2, WANG Xin-wei2*
(1. Henan University of traditional Chinese medicine, Luoyang postgraduate training department, Zhengzhou Henan； 2. Luoyang Zhenggu hospital,Luoyang Henan)
ABSTRACT:Objective To review the current research progress of related signaling pathways in distraction osteogenesis, and to explore the future development of distraction osteogenesis. Methods Through the China Knowledge Network and PubMed system, the literatures on the research of signal pathways related to distraction osteogenesis in recent years were extensively reviewed, and many research results were synthesized and analyzed. Results In the process of distraction osteogenesis, the formation of mTOR, Wnt/β-catenin, MAPK, integrin and other related signaling pathways represented by BMP-Smad signaling pathway was used to regenerate and reconstruct the new bone during osteogenesis. There is a promoting effect, which can significantly accelerate the process of distraction osteogenesis.Conclusion Numerous studies have shown that in the process of distraction osteogenesis, continuous mechanical traction stimulation activates the relevant signaling pathways, promotes the proliferation of relevant cellular molecules to osteoblasts, increases the activity of growth factors, and accelerates the bone defect in the defect area. Soft tissue growth repair promotes distraction osteogenesis.
KEY WORDS: Distraction osteogenesis； Signaling pathway； Research progress
中图分类号：R681
文献标识码：A
DOI:10.19613/j.cnki.1671-3141.2019.86.002
本文引用格式：黄鹏程,杨思敏,钟文龙,等.牵张成骨过程中相关信号通路的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(86):3-5.
基金项目：国家中医药管理局中医药标准化项目（SATCM-2015-BZ[148]）。
作者简介：黄鹏程（1994-），男，汉族，河南中医药大学2018 级中医骨伤专业硕士研究生；研究方向：中医药防治慢性骨髓炎并骨皮质缺损的方向。
通讯作者＊：王新卫（1964-），男，汉族，主任医师，洛阳正骨医院骨髓炎一科主任；研究方向：骨与关节感染、骨缺损及骨关节炎。
标签：信号论文; 细胞论文; 受体论文; 作用论文; 蛋白论文; 医药论文; 卫生论文; 外科学论文; 骨科学（运动系疾病论文; 矫形外科学）论文; 《世界最新医学信息文摘》2019年第86期论文; 国家中医药管理局中医药标准化项目(SATCM-2015-BZ[148])论文; 河南中医药大学洛阳研究生培养工作部论文; 洛阳正骨医院论文;