摘要：类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种伴有关节和全身炎症的自身免疫的慢性疾病，白细胞介素-6 (IL-6)在类风湿性关节炎中起着重要作用。本文对IL-6 在炎症条件下的作用，IL-6 如何与类风湿关节炎的发病机制进行了研究，对以往研究成果进行了综合概述。
关键词：类风湿关节炎；IL-6；作用机制
0 引言
类风湿关节炎是一种长期的炎症自身免疫疾病，不仅造成患者关节活动受限、疼痛，而且影响肺脏、肝肾以及心脏等多个器官功能，对患者的生活形成了沉重的影响，给患者带来了极重的心理与经济负担。IL-6 与类风湿关节炎发病以及其他系统的损坏关系密切。本文现就IL-6 与类风湿关节炎的关系及作用机制的研究综述如下。
1 IL-6 生理与病理作用
IL-6 是趋化因子家族成员之一，其主要由单核巨噬细胞、血管内皮细胞等生成，其作用靶细胞较多，是一种具有复杂生理功能的细胞因子[1]。单核细胞在炎症的刺激下产生大量的IL-6，IL-6与其受体相结合，经过多次分化后形成的结合体会影响酪氨酸蛋白激酶1、2，最终导致患者体内释放大量TNF-α、IL-17 等细胞因子，诱发关节炎[2-4]。与此同时，IL-6 也是肝细胞的刺激因子，在炎症影响下，IL-6 能够诱导SAA 等急性期的反应蛋白合成，尤其会使c-反应蛋白水平大幅提高。C 反应蛋白直接参与了炎症等疾病，具有复杂的生物活性，其与补体的相互作用会直接影响宿主对炎症的反应[5]。除此之外，IL-6 还可以使多种免疫球蛋白形成类风湿因子，导致RA 患者滑膜内抗体沉积现象严重，损害RA 患者关节功能，导致患者病情加剧。
IL-6 通过两种信号通路传导，其中一条途径需要IL-6 与其受体膜蛋白结合，即与IL-6Rα 相结合形成一种复合物。另一传导途径则是IL-6 与gp130 膜蛋白相结合，使体内对IL-6 有反应的细胞数量增加。有学者指出[6-7]，IL-6 及其受体对滑膜分泌RANKL 有着较大的刺激作用，而这一细胞因子可以促进破骨细胞成熟，造成关节损伤。
2 IL-6 与RA 关节、骨破坏的联系
类风湿关节炎患者的血清和滑膜腔中IL-6 水平升高较为常见，而IL-6 水平与局部疾病活动相关[8]。在类风湿关节炎患者的滑膜中，肿瘤坏死因子(TNF) 与IL-1 均可通过多种方式刺激IL-6 的产生。局部IL-6 浓度可刺激关节白细胞的募集，促进破骨细胞的成熟和活化，减少软骨细胞增生，刺激滑膜组织增殖，导致关节损伤[8]。
有研究表明[9-11]，IL-6 可以促进滑膜成纤维细胞中基质金属蛋白酶1、基质金属蛋白酶3 等细胞因子的表达，这些细胞因子会破坏关节骨质。而且类风湿关节炎患者更容易出现骨质疏松的症状。骨质疏松主要是因骨代谢失衡所致，IL-6 可进一步刺激RANK 配体分化，活化破骨细胞，影响骨组织不断更新，人体内骨丢失加剧，诱发骨质疏松。IL-6 能够通过SHP2、MEK2 等细胞抑制骨细胞分化，打破人体内成骨细胞与破骨细胞的平衡状态，引发骨质疏松[12-14]。
肺部是类风湿关节炎常累及的器官，而间质性肺炎是类风湿关节累及肺部的最常见临床症状。类风湿关节炎引发的间质性肺炎患者大多无特异性表现，一些患者可见咳嗽、呼吸困难症状，发病初期不明显[15]。类风湿关节炎引发的间质性肺炎患者中IL-6水平较高，这可能与IL-6 促使纤维结缔组织增生机制有关[16-18]。此外，IL-6 在与其可溶性受体膜细胞结合后，会使纤维细胞外基质蛋白数量迅速增加，导致肺部纤维化[19]。
3 1L-6 与RA 合并系统损害的联系
CDM市场前景主要取决于CDM需求市场，而需求市场又取决于两个因素：一是国际谈判结果，二是国际经济形势。从国际谈判讲，鉴于2009年丹麦哥本哈根峰会、2010年墨西哥贝坎昆谈判和2011年南非德班会谈的情况，在2012年年底之前是否能达成具有法律约束力和明确减排目标的协议，目前也很难下定论。从国际经济形势来看，始自2008年的全球金融危机导致发达国家经济滑坡，从而导致对温室气体减排量的需求以及因为资金短缺对项目投资大量减少，造成CDM需求市场不振。2011年在欧债危机的影响下，不少参与方对2012年后的前景显得信心不足。
类风湿关节炎是一种多发性疾病，若不及时干预或者治疗效果不佳会诱发神经系统、呼吸系统、心血管系统疾病，加剧了患者的痛苦。而在这一过程中，IL-6 与上述RA 系统损害也存在着较大的关联。
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IL-6 也是心血管疾病的危险因素，促进超敏C 反应蛋白的合成，使体内胶原酶数量增加，引发内皮细胞损伤功能紊乱，脂核坏死，损伤血管壁，引发动脉粥样硬化[20-21]。对于动脉粥样硬化晚期患者而言，因细胞因子、炎性介质以及生物酶共同作用于纤维帽，导致斑块破裂，形成血栓，严重的会引发心肌梗死。在临床中可以发现，类风湿性心脏病等合并心血管系统损害患者的超敏C反应蛋白浓度较高。有文献报道[22]，IL-6 还与心肌肥大有关，并且类风湿关节炎患者充血性心力衰竭发病的可能性高于常人，其受损心肌收缩力与IL-6 存在明显的关联。
IL-6 不仅容易侵害呼吸系统、心血管系统，其也会引发血液系统损害。人体内IL-6 因子水平升高会引发铁代谢的异常，诱发缺铁性贫血[23]。类风湿关节炎合并贫血患者铁蛋白含量明显低于单纯性类风湿关节炎，转铁蛋白、血清Hepc 含量明显高于单纯类风湿关节炎患者[24]。此外，部分类风湿关节炎患者会出现血小板增多的情况，这主要是因IL-6 促进巨大核细胞增殖有关。
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4 结语
综上，IL-6 在类风湿关节炎的慢性炎症过程中扮演重要角色，其可以打破成骨细胞与破骨细胞的平衡状态，导致患者骨质疏松。同时，IL-6 还可以与受体以及其他细胞因子相结合，通过不同的信号通路诱发其他系统性疾病。因此，目前抗IL-6 治疗是临床控制病情进展的基本治疗原则，对改善RA 患者的预后具有重要的意义。
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Research Progress of The Relationship Between IL-6 And Rheumatiod Arthritis and its mechanism
FAN Xing-yu,HONG Meng-qin, YANG Min*
(Guilin Medical College, Guilin Guangxi)
ABSTRACT: Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic disease with autoimmunity associated with joint and systemic inflammation. Interleukin-6 (IL-6) plays an important role in rheumatoid arthritis. In this paper, the role of IL-6 under inflammatory conditions, how IL-6 is related to the pathogenesis of rheumatoid arthritis, and a comprehensive overview of previous research results.
KEY WORDS: Rheumatoid arthritis； IL-6； Mechanism
中图分类号：R593.22
文献标识码：A
DOI:10.19613/j.cnki.1671-3141.2019.86.026
本文引用格式：范星宇,洪梦琴,杨敏,等.IL-6 与类风湿关节炎的关系及作用机制的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(86):65,69.
基金项目：项目名称：鬼针草总黄酮联合甲氨蝶呤调控RANKL/RANK/OPG通路减缓类风湿关节炎骨破坏的作用机制研究；项目批号：81560274。
作者简介：通讯作者＊：杨敏(1978-)，女，主任医师，硕士研究生导师，主要从事风湿免疫病的基础与临床研究。
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