马立峰（漠河县人民医院165300）
囊性纤维化(CysticFibrosis，CF)的主要病生理改变为外分泌腺功能紊乱，可引起慢性肺部疾病、胰腺外分泌功能低下以及汗液氯化钠含量增高等特征性病变，好发于白种人。
遗传学
多数CF为常染色体隐性遗传疾病，其发病机制为囊性纤维化跨膜转运调节因子(CysticFi-brosisTransmembraneConductiveRegulator，CFTR)基因突变，导致CFTR功能障碍，引起多系统病变。CFTR的基因定位于7号染色体长臂(7q)。白种人此基因携带频率为1：25，出生人口中约3200人中即有1个CF患者。目前已发现超过l000种CFTR基因突变导致临床病变，最常见的突变是△F508，由于缺失3个核酸，导致第508位丢失1个氨基酸-苯丙氨酸。88％的CF患者至少有一个等位基因是△F508，50.6％是△F508纯合子。少见的CFTR突变往往导致CFTR保留部分功能，临床表现可因此不典型。
流行病学
目前世界上约有50000例CF患者，以白种人居多，美国的发病率为白人婴儿1/3300，亚裔美国人1/32000。我国有少数个例报告，我院2003年曾报道1例经基因测序证实的CF患者。
发病机制及病理
CFTR对于调节水、盐的跨膜转运起重要作用，CFTR突变可导致呼吸系统、胃肠道、肝胆管以及生殖管道上皮的离子和水转运异常。有关CF患者肺部病变的发生机制有多个假说，目前越来越多的证据支持由于钠离子过度吸收和氯离子分泌减少造成气道表面液体量减少，粘稠的液体粘附在气道细胞表面，使纤毛运动和咳嗽的清除作用下降，最终所造成的厌氧环境使得铜绿假单孢菌容易形成生物被膜并发生慢性持续感染。同时机体还产生特异性的铜绿假单孢菌抗体，这些抗体和细菌结合后使大量的中性粒细胞聚集于病变部位，释放氧自由基和蛋白溶解酶，造成气道壁的破坏，最终发展为不可逆的支气管扩张。肺部病变的其他可能机制还包括：分泌物中的盐浓度增加干扰一些抗微生物肽类的作用，如β防御素(Defensin)；上皮细胞表面的asialoGMl过度表达，使得可以和asialoGMl特异性结合的细菌(铜绿假单孢菌和金黄色葡萄球菌)粘附增加等。
慢性铜绿假单孢菌感染的定义为连续6个月均检出铜绿假单孢菌或短期内绿脓杆菌的抗体滴度显著增加，是CF患者病情恶化的转折点，因为目前还没有有效的方法可以将其从下呼吸道中清除。从定植到感染伴随着铜绿假单孢菌的表型从无粘液型到产粘液型的转变，所产生的藻酸盐能使细菌在呼吸道内形成生物被膜，抵抗宿主先天和获得性的免疫反应以及抗生素的作用。
胰腺外分泌导管被粘稠的分泌物阻塞，导致胰酶缺乏，胰腺损伤以及糖尿病。
肺脏病理表现包括：粘液脓性分泌物增加，呼吸道被粘稠的痰液阻塞；支气管细支气管炎、肺不张、支气管扩张等；晚期出现肺动脉高压和肺心病。
临床表现
CF可以累及多个器官。因为典型性表现，CF常常在出生后6个月内诊断。CF的临床表现包括以下几点。
一、呼吸系统
98％的患者有慢性化脓性呼吸道病变，并且95％的死因与呼吸衰竭有关。最常见的症状为干咳，病情加重时咳脓性痰、痰量增加，并出现喘息、乏力和消瘦。急性呼吸道感染反复发生，成年后更加明显。可有咯血，但大咯血少见，偶有气胸。活动耐力随病情的发展逐渐下降，部分患者需要长期吸氧，可发展为慢性肺源性心脏病，并出现右心衰竭。胸部体检由正常到逐渐出现桶状胸、脊柱后突，听诊可有湿性啰音或干性啰音，杵状指常见。成人患者常常出现鼻息肉、鼻窦炎。约10％的CF患者并发过敏性支气管肺曲菌病(APBA)。
二、消化系统
10％的患儿在出生时发生胎粪性肠梗阻。大多数患者因为胰腺功能进行性减退出现脂肪和蛋白质吸收不良，造成营养缺乏。CF胰腺损害可引起胰岛素分泌减少，约10％的患者发生1型糖尿病。随着中位生存期延长，目前30岁的CF患者有50％出现CF相关性糖尿病，常隐匿起病，无酮症酸中毒，伴体重下降。部分患者因为胆管阻塞发生胆汁淤积性肝硬化。
三、其他
男性患者因为中肾管发育异常，出现无精症。女性患者生殖力常低下。部分患者可出现关节炎和血管炎，表现为紫癜或结节性红斑。ANCA阳性者高达40％。可有肥大性肺性骨关节病。
成年后诊断的CF：过去几十年中成年后诊断为CF的患者比例增加，其原因为CFTR突变检测和CF诊断标准的广泛使用，以及医生认识到CF可以较晚发病。该组多数症状较轻，儿童时期表现可正常，甚至可以参军入伍。其临床表现只有CF众多症状中的2～3个。支气管扩张为最常见的肺部表现，部分患者症状很轻，甚至需要HRCT才能诊断。患者常常因为阻塞性通气功能障碍被诊断为哮喘或COPD，可无汗腺异常。部分CF患者只有1个突变，甚至没有突变。CFTR突变的过度表达还见于慢性鼻窦炎、鼻息肉、ABPA和特发性胰腺炎。
到2002年，新登记的CF病人中，有9.9％在18岁以后诊断。成人诊断的CF反映了遗传和环境因素对CFTR所介导功能异常的不同影响。
辅助检查
一、肺功能
主要表现为阻塞性通气功能障碍。婴幼儿可采用RVRTC(快速挤压胸腹增加的气量)法测定气道阻力的改变。LCI(肺清除指数)可用于各年龄段，CF患者早期可降低，明显较FEV1敏感。FEV1、FVC、SaO2等可用于监测病情进展。常有气道高反应性，激发试验可呈阳性。
二、影像学
病情轻者胸片可正常，以后因中小气道阻塞出现肺脏过度充气，柱状和囊状支气管扩张，多发的边界模糊的结节影。CT比肺功能检查更为敏感。在一组FEV1>85％的CF患者，CT检查发现1/3有支气管扩张，2/3有空气陷闭，只有1/4正常。病变好发于上肺，因为下肺通气量大，黏液容易松动。
三、汗液检查
采用定量匹鲁卡品离子渗透试验，测定汗液钠离子和氯离子，是诊断CF的重要方法。
四、其他
基因突变分析可用于产前诊断和有明显受累患儿家族中携带者的检测。新生儿免疫活性胰蛋白酶血清浓度升高(结合汗液检查和基因突变分析是筛查新生儿囊性纤维化的基本程序)。
诊断
目前普遍采用的CF诊断标准(CFF协作组)是：有1个或多个CF的临床表现，合并CFTR异常的实验室发现(汗液氯离子浓度增加或异常鼻电位差)或发现2个致病性CFTR突变位点。经典的CF临床表现包括胰腺和汗腺的功能异常、呼吸道疾病和输精管畸形。这些表现通常在生后短时间内发现。
汗液钠离子和氯离子的诊断诊断标准是：儿童汗液中钠离子和氯离子浓度大于60mmol/L或成人大于70mmol/L。成人诊断者可无汗腺异常。
肺部感染的抗微生物治疗
CF患者下呼吸道感染的治疗措施主要包括：(1)早期强化治疗：无论有无症状，一旦CF患者痰中分离出细菌即进行强化治疗，以使下呼吸道出现细菌定植的时间尽量后延。该方案对细菌感染的诊断基于每月1次门诊患者痰或咽喉部分泌物的培养，一旦镜检或培养发现致病菌即开始为期2周的大剂量抗菌药物治疗。(2)“按需治疗”：即治疗急性感染。按需治疗可能使有些隐匿性或症状不明显的感染得不到充分治疗，尤其是慢性铜绿假单胞菌感染。
与非CF患者相比，CF患者抗生素使用疗程长，剂量大。近期的痰培养结果可用于指导抗生素的选择，但多数情况下抗生素的选择是根据临床治疗反应，而非体外药敏试验。如果痰培养分离出假单胞菌，抗生素治疗应覆盖此菌。
部分病原的具体治疗如下。
一、流感嗜血杆菌
常用阿莫西林、阿莫西林—克拉维酸、二代头孢菌素、四环素或氯霉素治疗。
二、金黄色葡萄球
是病情加重的重要致病原，预防和清除此菌都很重要。成年人应至少给予氟氯青霉素治疗2周，如果青霉素耐荮；可用红霉素、利福平或克林霉素。MRSA更易致病。痰中持续MRSA定植者，可雾化万古霉素；MRSA感染加重者需静脉点滴万古霉素或替考拉宁。也可使用利福平或利奈唑胺。
三、铜绿假单胞菌
欧洲建议对所有首次发现的假单胞菌感染者进行积极的强化治疗，这一观点已经被美国大部分中心采纳。治疗方案为环丙沙星+雾化多粘菌素3周，然后再次进行培养，如果仍有症状或未清除，则继续雾化多粘菌素，同时静脉注射头孢他定+妥布霉素3周，以后继续使用雾化多粘菌素至少3个月。目前口服喹诺酮在儿童使用安全的数据正在增加。但是单药使用易产生耐药性，不建议长期使用。雾化吸入妥布霉素可在6岁以上的儿童安全使用。
慢性假单胞菌定植者应长期使用多粘菌素雾化(1～2×106U，每日2次)，以尽可能降低假单胞菌数量。如果使用多粘菌素引起喘息，可同时使用特布他林。如果多粘菌素不能耐受或无效，可试用静脉点滴氨基糖苷类。
体外实验中，大环内酯类与抗假单胞菌抗生素有协同作用。近期多个临床对照试验显示，与安慰剂相比，阿奇霉素可以改善CF患者的肺功能，并减少病情恶化的次数。建议用于慢性铜绿假单孢菌感染的患者。大环内酯类本身没有抗假单胞菌活性，其主要作用机制可能为改善感染患者的免疫状态，抑制铜绿假单胞菌形成生物被膜等。
铜绿假单孢菌容易产生耐药，但是慢性感染者的耐药现象是暂时的，一旦抗生素选择压力去除，细菌又会恢复敏感性，故称“适应性耐药”(AdaptiveResistance)。发生的原因可能是敏感菌比耐药菌生长速度快。
四、洋葱伯克霍尔德菌
可对包括多粘菌素和氨基糖苷类在内的多种抗生素耐药。应联合使用2～3种抗生素，如头孢他定和氨基糖苷类。氯霉素和米诺环素、氯霉素和头孢他定、或喹诺酮和β-内酰胺类/碳氢霉烯类可能有协同作用。也可使用增效磺胺甲基异噁唑。
预后
2003年美国CF中心的调查显示，CF平均生存时间为32.9岁。女性患者病情比男性重，平均生存期比男性短3～5年。由于治疗方法改进以及营养状态改善，目前刚出生的CF婴儿的预期寿命为42年。多数患者死于呼吸衰竭。早期假单胞菌感染、女性、肺部病变以及气道高反应性是预后不良的危险因素。
参考文献
[1]宋彬,李兆申.胰腺囊性纤维化研究进展[J].胰腺病学.2005年02期.
[2]李迎春,宋彬,徐隽,杨洋,印隆林.胰腺脂肪替代的CT表现及临床意义(附3例报告)[J].中国普外基础与临床杂志.2006年06期.