导读:本文包含了低氧应激论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:低氧,间歇性,内质网,因子,神经元,干细胞,阳性。
低氧应激论文文献综述
寇耀晖,吴昊[1]（2019）在《内质网应激参与低氧诱导的小鼠骨髓间充质干细胞凋亡》一文中研究指出目的探讨小鼠骨髓间充质干细胞(Bm MSCs)在低氧、营养剥夺条件下的凋亡机制。方法分别提取Chop+/+及Chop-/-小鼠骨髓间充质干细胞分离、培养,并用流式细胞术鉴定其表面标记。在低氧、去血清条件下诱导细胞凋亡并用AnnexinⅤ-FITC的检测方法比较两种细胞的凋亡情况。结果用流式细胞术对分离的Bm MSCs进行免疫表型分析,结果显示,两种基因型Bm MSCs CD44、Scal-1的阳性率至少为75. 74%以上,CD34、CD45的表达率皆为2%以下。AnnexinⅤ-FITC凋亡检测显示,缺氧、去血清24 h后,Chop+/+Bm MSCs AnnexinⅤ阳性细胞增多,由0 h的16. 76%±5. 87%增加到29. 51%±3. 04%(P <0. 01);而缺氧、去血清24 h条件下的Chop-/-Bm MSCs AnnexinⅤ阳性细胞为11. 12%±6. 22%,与Chop+/+比较,差异有统计学意义(P <0. 01)。结论 Chop基因缺失可抑制Bm MSCs在低氧、去血清条件下的细胞凋亡,表明内质网应激途径参与了低氧、去血清条件下Bm MSCs凋亡的发生。(本文来源于《山西医科大学学报》期刊2019年10期）
刘斐[2]（2019）在《低氧通过激活PI3K/Akt途径抑制活性氧产生调节人牙髓细胞氧化应激状态》一文中研究指出研究背景组织再生工程主要的实验手段是将细胞植入到病变环境中来修复损伤组织。由于人牙髓细胞(Human Dental Pulp Cells,hDPCs)具有高增殖,多分化潜能和低免疫原性,被认为是再生医学最有希望的种子细胞来源。然而,移植环境对细胞的条件要求非常严格,且干细胞在体外扩增期间存在有老化、干性缺失一系列问题。因此如何解决这些问题成为再生医学的重大挑战。目前,越来越多的关于细胞移植前体外预处理的研究方案成为解决途径之一。这些实验研究目的都试图改善细胞体外扩增期间的培养微环境,从而促进细胞植入、归巢和生存。其中,低氧预处理(Hypoxic Precondition,HP)是一种运用广泛,直接有效的方法,可促进移植干细胞在体内的存活和分化,而这是干细胞组织再生成功的重要因素。近年来发现低氧在许多生理过程中起重要作用,不同程度的低氧参与不用的生理和病理学行为,比如调节胚胎发育过程中干细胞增殖和分化的信号转导,正常组织细胞中的氧化代谢等等。干细胞在低氧生态位中的重要优点是可以保持细胞的缓慢增殖速率,以及较低的氧化应力刺激。事实上,所有细胞在进行有氧代谢的过程中都能产生活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS),这种过氧化物可破坏DNA稳定性并诱导细胞中的氧化应激反应。同样,细胞对ROS的反应高度依赖于其他因素,例如细胞表型、细胞分化状态或其他刺激状态。总体来讲,低水平的ROS浓度能维持细胞的干性;中度水平的ROS能促进干细胞的分化;而高浓度的ROS则能诱导干细胞的凋亡或者坏死。例如,骨髓腔内未分化的造血干细胞(Hematopoietic Stem Cells,HSCs)具有比外周血中已分化的造血细胞表达更低水平的ROS,由此可以看出ROS和低氧之间存在某些平衡。生理氧张力在1%至14%之间变化,血运丰富的部位氧浓度越高,反之亦然,都低于体外培养时的氧浓度(211%)。虽然没有具体的人牙髓中生理氧浓度测量的数据,但使用大鼠动物模型的研究发现切牙牙髓组织的氧浓度约为3%。关于低氧对hDPCs中表型变化的研究文献显示,不同的氧浓度刺激hDPCs,细胞的表型变化不同,尤其是在细胞分化、增殖和迁移方面。另一方面,比较统一的研究结果有HP后hDPCs的血管生成能力和外泌体分泌水平以及细胞自噬程度显着增高。究其原因,培养中使用不同氧浓度、细胞代数、培养时间和供体年龄以及不同的操作标准都可能影响低氧实验结果。基于以上的文献基础,我们假设生理氧浓度的HP能够通过降低hDPCs中的氧化应激来维持细胞干性的可能。因此本课题组研究了HP对氧化应激和干细胞特性的影响,并结合生物信息学揭示其可能的作用机制,在此基础上做进一步的验证。找出hDPCs的体外培养最佳优化条件,为其作为种子干细胞应用于组织再生的临床治疗提供更多的实验依据。第一章人牙髓细胞的体外分离、培养和鉴定目的:原代培养hDPCs并行组织来源鉴定。方法:组织块法分离培养人牙髓组织的原代细胞。通过观察培养的细胞形态;流式细胞术检测细胞表面标志物;观测细胞多向分化的能力(成骨、成软骨、成脂)来鉴别所培养细胞的组织来源和生物学特性。结果:培养第7d时即可在倒置显微镜下观察到有散在的hDPCs从组织块边缘爬出,呈放射状生长,约14d后形成环状生长圈。单个细胞呈典型的成纤维样细胞形态,星形或长梭形,胞浆丰富,胞核椭圆居中。待相邻组织块爬出的细胞生长至汇合后消化传代,传代后的hDPCs经过连续培养呈复层生长特性。流式细胞仪检测细胞的表面标志物显示,间充质干细胞标志物CD105、CD44表达率分别为84.31%、87.080%;造血干细胞标志物CD34、CD45表达率分别为0.01%、0.0 02%。多向诱导培养后,细胞向成骨、成软骨及成脂方向分化,相关标志物ALP、Col II、LPL免疫荧光染色(红色)表达阳性。同时通过茜素红、阿尔新蓝和油红染色后,观察到成骨诱导组内细胞有大小不一的矿化结节形成,成软骨组细胞胞外有蓝色的糖胺聚糖形成,成脂诱导组细胞胞浆内有成串或散在脂滴形成。结论:本实验证明通过组织块培养法能有效的在体外进行hDPCs的原代培养,并通过对细胞形态、表面标志物和多向分化能力的观察,判断实验中所培养的细胞来源于间叶组织,并具有较好的体外增殖和多向分化的能力。第二章低氧预处理对人牙髓细胞的增殖和迁移的影响目的:建立低氧预处理模型并探讨其对hDPCs增殖和迁移能力的影响。方法:用3%的低氧培养hDPCs,Western-Blotting验证HIF-1 a的蛋白表达情况。CCK-8法检测低氧组、常氧组和复氧组的细胞增殖能力;流式细胞术检测叁组间细胞周期分布的情况;Transwell小室检测叁组间迁移能力的差异。结果:低氧刺激hDPCs后细胞内HIF-1 α蛋白表达水平逐渐升高,到24h时达到表达高峰,随后逐渐下降。低氧处理的前期(≤6d),各组间的增殖差异不明显。当培养时间延长至10d时,低氧组的增殖能力低于常氧组和复氧组,常氧组与复氧组间无明显差异。低氧组内S期细胞比例高于常氧组。低氧组内细胞穿过小室隔膜的数量较常氧组和复氧组低,并呈簇状分布。结论:3%的低氧处理hDPCs是一个比较稳定可靠的预处理模型,为后面的实验提供了较好的实验基础。在此基础上进行的实验发现低氧预处理能降低细胞的增殖能力和迁移能力,使得细胞保持一个”静息”状态,结束预处理后恢复常氧培养并不影响细胞的增殖和迁移能力。第叁章低氧预处理对人牙髓细胞干细胞特性的影响目的:探究低氧预处理对hDPCs干细胞特性的影响。方法:不同氧浓度培养后鉴定实验各组细胞的克隆形成能力和细胞形态;流式细胞术检测干细胞表面标志物CD133、CD105、CD34、OCT4的变化;无血清条件培养法观察细胞的成球情况。结果:低氧处理后细胞克隆的形成数目明显大于常氧组和复氧组,细胞克隆数目大小分别为低氧>复氧>常氧。镜下观察可见低氧组内细胞数目明显多于常氧组和复氧组,细胞体积较小,梭形细胞比例较高,培养视野清晰。低氧组干细胞标志物CD133的表达增高,CD34、CD105和OCT4的表达无明显改变。无血清条件培养第1d,各实验组中即能形成少量的细胞球体,但随培养时间延长,细胞球的数目和体积并未有明显增长。结论:本章实验的结果证明,低氧预处理能明显提高hDPCs的克隆形成能力和间充质干细胞表面标志物CD133的表达,在一定程度上能保持了 hDPCs在体外培养时的干细胞特性。第四章低氧预处理对人牙髓细胞抗氧化应激能力的影响目的:探究低氧预处理对hDPCs抗氧化应激能力的影响。方法:不同氧浓度培养后流式细胞术检测细胞内ROS的产生和凋亡比例;Elisa检测培养上清内炎症因子IL-6、IL-1 β的表达情况;WST-1法检测各组培养上清液中抗氧化酶SOD、CAT、GSH-Px的表达情况。结果:低氧组ROS活性和细胞凋亡比例最低,复氧组介于低氧和常氧之间。各组间的炎症细胞因子IL-6、IL-1β的表达无明显的统计学差异。在各组间抗氧化酶CAT和SOD的表达没有明显的差异性,GSH-Px的组间差异明显。其中低氧组内的GSH-Px明显高于常氧组和复氧组。结论:证明3%低氧预处理hDPCs能降低细胞ROS的释放,减少细胞凋亡的比例,同时提高抗氧化酶GSH-Px的表达,有效的降低细胞受到的氧化应激压力。第五章低氧预处理对人牙髓细胞氧化应激状态的机制研究目的:探索低氧预处理调节hDPCs氧化应激能力的机制。方法:RNA-seq分析不同氧处理48h后两组内的差异基因表达谱,筛选出可能调控氧化应激的富集通路,Western-Blotting验证不同氧条件+抑制剂处理后通路关键蛋白pPI3K的表达情况。CCK-8检测实验各组细胞增殖能力;流式细胞术检测细胞ROS的表达和细胞凋亡比例;Elisa检测各组培养上清内炎症因子IL-6、IL-I1β的表达情况;WST-1法检测各组培养上清液中抗氧化酶SOD,CAT,GSH-Px的表达情况;Western-Blotting验证实验各组蛋白p-PI3K、p-Akt、HIF-1 α、Caspase3、FOXO1的表达情况。结果:全转录组RNA-seq分析结果显示有1,271个基因表达上调和559个基因表达下降。经过聚类分析后显示在生物学过程、细胞组成成分以及分子功能方面差异基因富集,包括细胞的代谢方式中糖酵解的增多,跨膜转运蛋白活性增高以及细胞跨膜离子通道打开等等。使用ToppGene工具进行了进一步分析显示,低氧中下调的基因包括蛋白质合成和代谢途径的富集。PI3K/Akt信号传导途径也在低氧条件下有32个基因被激活,12个基因被下调。进一步验证低氧处理后细胞内磷酸化Akt的表达较常氧组和空白组上升。低氧+LY294002实验组的增殖活力最低。低氧状态下两实验组的ROS表达与常氧组相比均有所下降,其中低氧空白组ROS表达最低,常氧组组内无差异。低氧空白组组内的细胞凋亡比例最低,常氧+LY294002实验组内的细胞凋亡比例最高。实验各组细胞上清中炎症细胞因子IL-6、IL-1β的表达无明显的统计学差异。抗氧化酶CAT和SOD的表达在各组间无差异性,低氧空白组上清内GSH-Px的表达高于低氧+LY294002组。与常氧组相比,低氧组磷酸化PI3K、Akt和HIF-1 α的表达增高。NAC组和空白组内各目标蛋白的表达一致,同时H202和LY294002组的表达一致,NAC组和对照组内的磷酸化PI3K和Akt水平高于H202组和LY294002组。HIF-1 α和PI3K/Akt通路的下游蛋白Caspase 3、FOXO1的表达相同,但与p-PI3K和p-Akt的表达相反。结论:本章实验证明低氧状态下hDPCs的分子机制发生变化,与低氧相关的一系列途径被激活,其中与氧化应激调节相关的PI3K/Akt途径关键蛋白表达上升。加入通路抑制剂LY294002可以降低细胞的增殖能力,增加细胞内ROS的释放和凋亡细胞的比例,降低抗氧化酶GSH-Px的表达。低氧处理后的hDPCs内PI3K/Akt信号传导增多并逆向调节下游蛋白FOXO1和Caspase3的表达来影响细胞内ROS产生,证明低氧通过激活PI3K/Akt途径抑制活性氧产生调节人牙髓细胞氧化应激状态。(本文来源于《南方医科大学》期刊2019-05-28）
丁伏生,成祥,赵彤,赵永歧,张广波[3]（2019）在《间歇性低氧预处理对创伤后应激障碍模型小鼠恐惧和焦虑行为的改善作用》一文中研究指出间歇性低氧(intermittent hypoxia, IH)对高血压、心肌梗死、脑缺血以及抑郁症有一定预防和治疗作用,但IH对创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder, PTSD)的作用尚不清楚。本研究采用不可逃避足底电击联合场景再现制备PTSD小鼠模型,通过旷场测试、高架十字迷宫测试及条件性恐惧测试反映其恐惧和焦虑水平;通过Y迷宫测试反映其空间记忆能力;通过免疫组化染色检测海马、杏仁核和内侧前额叶皮层Fos阳性神经元的数量;采用Western blot方法检测海马、杏仁核和内侧前额叶皮层低氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)蛋白表达水平。结果显示,IH与模型(电击)对高架十字迷宫测试中进入开放臂次数所占百分比、条件性恐惧测试中僵住时间和排便数量存在交互作用,IH能增加PTSD模型小鼠在高架十字迷宫中开放臂运动次数,减少条件性恐惧测试中僵住时间和排便数量。同时,IH预处理能减少PTSD模型小鼠海马、杏仁核和内侧前额叶皮层Fos阳性神经元的数量,增加这些脑组织中HIF-1α、VEGF和BDNF蛋白的表达水平。以上结果表明,IH预处理对PTSD模型小鼠恐惧和焦虑行为有改善作用,提示IH有可能成为预防PTSD的有效手段。(本文来源于《生理学报》期刊2019年04期）
宋淑玲[4]（2019）在《内质网应激介导的自噬在间歇低氧致胰岛β细胞凋亡中的作用机制研究》一文中研究指出目的:间歇低氧(Intermittent hypoxia,IH)致胰岛β细胞凋亡是阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive Sleep Apnea,OSA)并发糖代谢紊乱的主要病理生理因素,明确间歇低氧致胰岛β细胞凋亡的分子机制,对降低OSA合并糖代谢紊乱的发病率、制定相关防治策略具有重要的临床意义。自噬是一种通过溶酶体系统降解胞浆中大分子物质和受损细胞器而维持细胞稳态的生命现象。自噬的异常表达与缺血/缺氧所致细胞损伤有关,然而其在间歇低氧致胰岛β细胞凋亡中的表达及作用机制尚不清楚。内质网应激被认为是导致胰岛β细胞损伤的重要因素,也是介导自噬激活的主要机制,但是与间歇低氧状态下胰岛β细胞凋亡的关系尚不明确。本研究拟探讨间歇低氧状态下胰岛β细胞内质网应激及自噬的表达,并进一步明确内质网应激介导自噬激活的类型及其分子机制,明确内质网应激相关自噬在间歇低氧致胰岛β细胞凋亡中的作用,为阐明间歇低氧致胰岛β细胞凋亡的分子机制及寻找OSA致糖代谢紊乱的防治措施提供理论支持。方法:1.OSA体内外模型的建立体内模型建立:将成年SD大鼠置于间歇低氧舱内,循环给予氮气与压缩空气,分别持续30 s与90 s,每日从上午9:00至下午5:00交替循环8 h,持续6周。体外模型建立:将INS-1细胞置于细胞间歇低氧舱内,循环给予1.5%O_2与21%O_2,分别持续5 min与10 min,如此交替循环,取4,8,12h为观察点。2.间歇低氧状态下胰岛β细胞内质网应激及自噬的检测免疫印迹技术检测OSA体内动物模型中,各组SD鼠胰岛β细胞内质网应激标志蛋白GRP78,CHOP,Caspase12的表达,以及自噬标志蛋白LC3-Ⅱ,SQSTM1的表达;透射电子显微镜观察各组SD鼠胰岛β细胞自噬体/自噬溶酶体的数量。免疫印迹技术检测OSA体外细胞模型中,各组INS-1细胞内质网应激标志蛋白GRP78,CHOP,Caspase12的表达,以及自噬标志蛋白LC3-Ⅱ,SQSTM1的表达;免疫荧光技术检测各组INS-1细胞GRP78,LC3-Ⅱ的表达;透射电子显微镜观察各组INS-1细胞自噬体/自噬溶酶体的数量。进一步应用熊脱氧胆酸(Tauroursodeoxycholic acid,TUDCA)及4-苯基丁酸(4-phenylbutyrate,4-PBA)预处理,抑制内质网应激。,免疫印迹技术检测各组INS-1细胞自噬标志蛋白的表达。3.间歇低氧状态下内质网应激介导胰岛β细胞自噬激活的机制------PERK/eIF2α/ATF4信号通路检测首先应用免疫印迹技术检测间歇低氧处理后各组INS-1细胞p-PERK,PERK,p-eIF2α,eIF2α以及ATF4的蛋白表达。随后应用GSK2606414干预INS-1细胞,免疫印迹技术检测各组INS-1细胞p-PERK,PERK,p-eIF2α,eIF2α,ATF4以及LC3-Ⅱ的表达。进一步应用siRNA干扰技术抑制INS-1细胞PERK的表达,免疫印迹技术检测各组INS-1细胞p-PERK,PERK,p-eIF2α,eIF2α,ATF4以及LC3-Ⅱ的表达。4.间歇低氧状态下胰岛β细胞内质网自噬的检测透射电子显微镜观察间歇低氧处理后各组INS-1细胞内质网自噬体的形成;免疫印迹技术检测各组INS-1细胞内质网自噬受体蛋白FAM134B的表达。进一步应用TUDCA及4-PBA预处理,免疫印迹技术检测各组INS-1细胞FAM134B的表达。5.内质网应激介导的自噬在间歇低氧致胰岛β细胞凋亡中作用的检测首先免疫印迹检测间歇低氧处理后SD鼠胰岛β细胞凋亡相关蛋白Cleaved caspase3的表达;进一步应用氯喹(自噬抑制剂)与雷帕霉素(自噬激活剂)干预自噬,免疫印迹技术检测各组SD鼠胰岛β细胞LC3-Ⅱ,Cleaved caspase3的表达。随后免疫印迹技术检测各组INS-1细胞Cleaved caspase3的表达,TUNEL法检测各组INS-1细胞凋亡率。进一步应用药物(氯喹、雷帕霉素)及siRNA干扰技术(siRNA Atg5)干预自噬,免疫印迹技术检测各组INS-1细胞LC3-Ⅱ,Cleaved caspase3的表达;同时应用siRNA干扰技术(siRNA FAM134B)干预内质网自噬,免疫印迹技术检测各组INS-1细胞FAM134B,Cleaved caspase3的表达。结果:1.透射电子显微镜观察到间歇低氧组胰岛β细胞自噬体/自噬溶酶体数量增多;免疫印迹检测结果显示:间歇低氧处理后胰岛β细胞内质网应激标志蛋白GRP78,CHOP以及Caspase12表达增多,自噬标志蛋白LC3-Ⅱ表达增多,SQSTM1表达减少;免疫荧光检测结果显示:间歇低氧处理后胰岛β细胞GRP78及LC3-Ⅱ表达增多。TUDCA与4-PBA预处理减少了间歇低氧诱导的GRP78,CHOP,Caspase12以及LC3-Ⅱ的表达水平。2.间歇低氧处理可促使胰岛β细胞p-PERK,p-eIF2α及ATF4表达增多;GSK2606414药物干预及siRNA PERK转染减少了间歇低氧诱导的p-PERK,p-eIF2α,ATF4以及LC3-Ⅱ的表达水平。3.透射电子显微镜观察到间歇低氧组胰岛β细胞内质网自噬体的形成;免疫印迹检测结果显示:间歇低氧组胰岛β细胞FAM134B表达增多,TUDCA与4-PBA抑制内质网应激可降低FAM134B的表达水平。4.间歇低氧可促使胰岛β细胞凋亡率增多,Cleaved caspase3表达增多。免疫印迹技术发现,雷帕霉素进一步激活自噬后,间歇低氧诱导的Cleaved caspase3表达减少;氯喹或siRNA干扰技术抑制自噬/内质网自噬后,间歇低氧诱导的Cleaved caspase3表达增多。结论:1.间歇低氧诱导胰岛β细胞内质网应激及自噬激活。2.间歇低氧状态下,内质网应激通过PERK/eIF2α/ATF4信号通路介导胰岛β细胞自噬激活。3.间歇低氧状态下,内质网应激介导的自噬包含选择性的内质网自噬,并且内质网自噬的激活依赖于FAM134B。4.内质网应激介导的自噬在间歇低氧致胰岛β细胞凋亡中发挥保护作用。(本文来源于《天津医科大学》期刊2019-05-01）
张钊[5]（2019）在《黄苳苷通过抑制ROS-内质网应激PERK通路减轻低氧/复氧诱导的肾小管上皮细胞凋亡》一文中研究指出背景:急性肾损伤(Acute kidney injury,AKI)是临床常见的危重症。缺血再灌注损伤(Ischemia reperfusion injury,IRI)是导致AKI的常见原因,其中肾小管上皮细胞(Tubular epithelial cells,TECs)凋亡在IRI诱导的AKI发病机制中发挥着重要的作用。严重或者持续的内质网应激可引起细胞凋亡。黄芩苷是一种从中药中提取的具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等药理作用的黄酮类化合物,而且对多种器官的IRI有保护作用。但黄芩苷在保护IRI诱导的肾脏损害机制有待进一步研究。目的:建立低氧/复氧诱导的细胞模型模拟IRI,探讨黄芩苷是否能减轻肾小管上皮细胞(Human kidney 2 cell line,HK2细胞)凋亡及其作用机制。方法:采用HK2细胞构建IR模型,Western blot检测内质网应激相关蛋白BIP、PERK、ATF4、CHOP、Caspase12、ATF6、IRE1和凋亡相关蛋白Cleaved-caspase3的表达,免疫荧光检测BIP的荧光强度,CCK8检测细胞死亡率,流式细胞计数和TUNEL检测细胞凋亡;进一步采用内质网抑制剂4-苯基丁酸(4-phenyl butyric acid,4-PBA)或抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)预处理HK2细胞,观察抑制内质网应激/ROS对低氧/复氧诱导的细胞凋亡的影响;使用黄芩苷预处理HK2细胞,观察黄芩苷对低氧/复氧诱导的内质网应激、细胞内ROS产生以及细胞凋亡的影响。结果:低氧/复氧增加了HK2细胞凋亡,而黄芩苷减少低氧/复氧诱导的HK2细胞凋亡。低氧/复氧诱导HK2细胞BIP、PERK,ATF4、CHOP和Caspase12蛋白表达明显增加,而ATF6和IRE1蛋白表达无明显变化。NAC减少低氧/复氧诱导的HK2细胞内ROS产生,并且降低了BIP、PERK、ATF4、CHOP和Caspase12的蛋白表达。4-PBA下调低氧/复氧诱导的HK2细胞内BIP、PERK,ATF4、CHOP和Caspase12表达,同时减少低氧/复氧诱导的细胞凋亡。黄芩苷减少低氧/复氧诱导的HK2细胞内ROS产生,下调低氧/复氧诱导的内质网应激相关蛋白BIP、PERK,ATF4、CHOP和Caspase12表达。结论:低氧/复氧诱导的HK2细胞通过PERK通路增强细胞的内质网应激,黄芩苷可能通过抑制ROS-内质网应激PERK通路保护低氧/复氧诱导的肾小管上皮细胞凋亡。(本文来源于《重庆医科大学》期刊2019-05-01）
张秋燕,薄海,王天添,康伟民[6]（2019）在《运动预适应上调Nrf2改善急性低压低氧大鼠脑海马线粒体氧化应激机制探讨》一文中研究指出【目的】观察运动预适应对急性低压低氧大鼠脑海马线粒体氧化应激的影响,并探讨人红细胞衍生核因子2样蛋白2(nuclear factor-erythroid derived 2-related factor 2,Nrf2)在其间的生物学效应。【方法】大鼠分为对照组(normal control group,NC)、急性低氧组(acute hypoxia group,AH)和运动预适应+急性低氧组(exercise preconditioning+acute hypoxia group,EP+AH)。EP+AH组大鼠在常氧环境下进行6周跑台训练,坡度5°,速度17 m/min,60 min/d,5次/周。AH组和EP+AH组大鼠置于低压低氧舱8 h,压力0.06 MPa,氧含量10%±2%。比色法检测线粒体锰型超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase,MnSOD)活性和丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量,二氯荧光素法检测线粒体活性氧(reactive oxygen species,ROS)产生速率,ELISA法检测白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)含量,Western blotting检测Nrf2、硫氧还蛋白2(thiredoxin2,Trx2)、同源性磷酸酶张力蛋白诱导激酶1(phosphatase and tensin homologue-induced putative kinase 1,PINK1)和苄氯素1(Beclin1)蛋白表达。【结果】AH组与NC组比较,脑海马IL-1β含量、Beclin1蛋白表达、线粒体ROS产生速率和MDA含量显着升高(P<0.05～0.01),Nrf2和Trx2蛋白表达、MnSOD活性显着降低(P<0.05～0.01)。EP+AH组与AH组比较,脑海马IL-1β含量、线粒体ROS产生速率和MDA含量显着降低(P<0.05～0.01),Nrf2、Trx2、PINK1、Beclin1蛋白表达及MnSOD活性显着升高(P<0.05～0.01)。【结论】运动预适应可通过上调Nrf2及其下游抗氧化酶和线粒体自噬,抑制急性低氧导致的脑海马氧化应激和炎症反应。(本文来源于《武警后勤学院学报(医学版)》期刊2019年04期）
王微[7]（2019）在《内质网应激导致间歇性低氧大鼠肾脏损伤的机制及洛沙坦的干预作用》一文中研究指出目的本实验通过建立间歇性低氧(intermittent hypoxia,IH)大鼠模型以模拟阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)患者夜间反复出现的低氧/复氧病理生理过程,探究IH大鼠肾脏损伤与内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)凋亡途径中Caspase-12mRNA、JNKmRNA和CHOPmRNA表达的内在关系,及洛沙坦的干预作用,为临床防治OSAHS所致肾脏损伤提供新的诊疗思路和理论依据。方法选取60只SPF级健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠,随机分为4组,每组15只。A组:空白对照组,即常氧环境,自由活动;B组:IH组,置于间歇性低氧舱内自由活动;C组:IH+洛沙坦组,每日腹腔注射洛沙坦30mg/kg,置于间歇性低氧舱内自由活动;D组:IH+生理盐水组,每日腹腔注射同剂量生理盐水作平衡对照,置于间歇性低氧舱内自由活动。每日造模时间为8小时(早09:00-晚17:00),连续6周。造模结束后,检测各组大鼠肾功能血清学指标;光镜下观察大鼠肾脏组织苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色的表现;透射电镜下观察大鼠肾脏超微结构的改变;TUNEL(terminal dexynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labeling)法检测大鼠肾脏细胞凋亡指数;rt-PCR法检测大鼠肾脏组织中Caspase-12mRNA、JNKmRNA、CHOPmRNA的表达情况。结果1.B组和D组大鼠血清尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)水平显着高于A组(P均<0.01),C组大鼠BUN水平低于B组和D组(P均<0.05);B组和D组大鼠血清肌酐(creatinine,CREA)水平均高于A组(P<0.01;P<0.05),B组、C组、D组间CREA水平差异无统计学意义(P>0.05)。2.HE染色显示:A组肾脏组织形态基本正常;B组和D组肾小管上皮细胞高度肿胀,管腔有不同程度的狭窄;C组部分近曲肾小管上皮细胞轻度水肿,管腔无明显狭窄。3.透射电镜显示:A组肾小管上皮细胞未见明显异常;B组和D组肾小管上皮细胞游离面微绒毛明显稀疏、脱落,细胞核固缩,细胞器出现不同程度的肿胀和溶解。C组肾小管上皮细胞游离面微绒毛少部分出现倒伏、稀疏,少量细胞核呈异型,细胞器轻度肿胀。4.TUNEL法检测细胞凋亡显示:B组和D组大鼠肾脏细胞凋亡指数较A组相比显着升高(P均<0.01);与C组比较,B组和D组大鼠肾脏细胞凋亡指数显着升高(P均<0.01)。5.Pearson相关性分析显示各组大鼠肾脏细胞凋亡指数与BUN水平呈显着正相关(r=0.831,P<0.01),与CREA水平亦呈正相关(r=0.581,P<0.01)。6.rt-PCR结果显示:与A组比较,B组和D组大鼠肾脏组织中Caspase-12mRNA、JNKmRNA和CHOPmRNA的表达量明显升高(P均<0.01);经给予洛沙坦干预后,C组大鼠肾脏组织中Caspase-12mRNA的表达量较B组和D组降低(P<0.01;P<0.05);C组JNKmRNA的表达量较B组和D组无统计学差异(P均>0.05);C组CHOPmRNA的表达量较B组和D组明显降低(P均<0.01)。结论1.IH可能通过诱导大鼠肾小管上皮细胞凋亡导致肾脏组织的超微结构改变和肾功能的损伤。2.IH可能通过激活ERS凋亡通路中Caspase-12mRNA、JNKmRNA和CHOPmRNA的表达引起肾小管上皮细胞凋亡。3.洛沙坦可能通过抑制ERS凋亡通路中Caspase-12mRNA和CHOPmRNA的表达对肾脏起到保护性作用。(本文来源于《兰州大学》期刊2019-03-01）
丁伏生[8]（2019）在《间歇性低氧预处理对创伤后应激障碍的影响及其作用机制的研究》一文中研究指出背景:间歇性低氧(Intermittent hypoxia,IH)对高血压,急性心肌梗死,脑缺血以及抑郁症有一定预防和治疗作用,但对创伤后应激障碍(Post-Traumatic Stress Disorder,PTSD)的作用报道很少,具体机制不明确。目的:观察并探究IH预处理(海拔3000 m,4 h/d,14 d)对PTSD模型小鼠恐惧和焦虑行为的改善作用,并初步探讨其作用机制。方法:通过体重、呼吸、血常规等指标,评价小鼠的生理状态;通过条件性恐惧实验、旷场实验(Open field test,OFT)和高架十字迷宫(Elevated plus maze,EPM)实验评价小鼠焦虑、恐惧水平;通过新物体识别实验评价小鼠学习记忆功能;通过酶联免疫吸附法(Enzyme linked immune sorbent assay,ELISA)评价小鼠血清中皮质酮及促肾上腺皮质激素水平;通过免疫组织化学染色(Immunohistochemistry,IHC)检测小鼠海马、杏仁核和内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex,m PFC)中Fos阳性神经元的数量;通过免疫印迹(Western Blot,WB)检测小鼠海马、杏仁核和m PFC中低氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)蛋白表达水平。结果:(1)IH对小鼠生理指标及血常规的影响:IH(海拔3000 m,4 h/d,14 d)对小鼠基本生理指标(体重、呼吸频率、心率、血氧饱和度)基本没有影响,对血常规中白细胞和血小板参数基本没有影响,但能增加小鼠红细胞数目和血红蛋白含量。(2)PTSD模型小鼠的建立。与对照组相比,模型组小鼠体重明显减轻;条件性恐惧实验中僵住时间和排便数量明显增加,OFT中运动距离以及中央区域活动的时间、次数和距离明显减少,EPM实验中在开放臂的运动的次数所占百分比(Percentage of number entering open arms,OE%)和在开放臂运动时间所占百分比(Percentage of time spending in open arms,OT%)明显减少,新物体识别实验中“识别指数”两组没有差异;血清中促肾上腺皮质激素(Cortisol,CORT)和促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic hormone,ACTH)水平两组也没有统计学差异;一天不可逃避足底电击后,海马和杏仁核HIF-1α蛋白表达显著减少。(3)IH对PTSD模型小鼠的作用:IH能显着减少PTSD模型小鼠在条件性恐惧实验中僵住时间和排便数量,显着增加EPM实验中OE%。同时,IH能减少PTSD模型小鼠海马、杏仁核和m PFC中Fos阳性神经元的数量,增加这些脑区HIF-1α、VEGF和BDNF蛋白的表达水平。结论:IH对PTSD小鼠恐惧和焦虑行为有改善作用,其机制可能与减少海马、杏仁核和m PFC神经元过度兴奋,以及这些脑组织中HIF-1α、VEGF和BDNF蛋白表达的增加有关。(本文来源于《安徽医科大学》期刊2019-03-01）
周薇[9]（2018）在《模拟高原低氧环境下大鼠HPA轴的应激性变化病理学观察》一文中研究指出目的:本文旨在研究模拟高原低氧环境下大鼠HPA轴的应激性变化。方法:该实验应用将96只清洁级Wistar大鼠随机分为两组,置于低压氧动物实验舱中,分别模拟海拔1500米、3500米和5000米,每组又进一步分为缺氧12h、24h两组,分别记录大鼠GC含量、CRH含量及ACTH含量的变化。结果:随着海拔升高,氧分压的下降,CRH及ACTH开始有明显的上升。两者的含量在海拔是1500m时变化不显着,并且差异性不大。随着高度超过1500m,并不断升高时,GC含量逐步增高明显。当高度再3000m-4000m之间时24h时刻GC含量达到峰值,此后开始下降。结论:随着海拔的升高和缺氧时间的延长,HPA轴处于应激性状态。应激状态下的HPA轴长期激活,会加重身体负荷并且诱发高原相关疾病。(本文来源于《人人健康》期刊2018年22期）
韩步鹰,马睿,孟玉琼,刘小红,千康康[10]（2018）在《饲料蛋白质水平对叁倍体虹鳟低氧应激的影响》一文中研究指出为了研究饲料蛋白质水平对叁倍体虹鳟低氧应激的影响,本实验采用双因素(2×3)实验设计,研究不同饲料蛋白质水平(36.4%、43.3%、52.4%)与低氧应激处理(应激组和正常组)对叁倍体虹鳟抗氧化能力和血液生化指标的影响。结果表明:低氧应激后叁倍体虹鳟血浆和肝脏丙二醛(MDA)含量、血浆谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、葡萄糖(GLU)、总胆固醇(TCHO)、甘油叁酯(TG)含量显着上升(P<0.05),而肌肉MDA含量、血浆和肝脏总抗氧化力(T-AOC)显着下降(P<0.05);低蛋白水平饲料处理组(36.4%)叁倍体虹鳟肝脏和肌肉中具有较高的T-AOC,血浆中ALT、AST、GLU、TCHO含量显着高于其他组(P<0.05)。应激处理和饲料蛋白质水平对叁倍体虹鳟的影响有交互作用,低蛋白水平饲料处理组在低氧应激后肝脏T-AOC下降,血浆中ALT和AST升高(P<0.05);而43.3%蛋白水平饲料处理组在低氧应激后血浆T-AOC显着提高(P<0.05)。综上所述:低氧应激对叁倍体虹鳟抗氧化能力和血液生化指标具有显着影响,适宜的饲料蛋白水平能提高叁倍体虹鳟抗应激能力。(本文来源于《2018年中国水产学会学术年会论文摘要集》期刊2018-11-15）
低氧应激论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
研究背景组织再生工程主要的实验手段是将细胞植入到病变环境中来修复损伤组织。由于人牙髓细胞(Human Dental Pulp Cells,hDPCs)具有高增殖,多分化潜能和低免疫原性,被认为是再生医学最有希望的种子细胞来源。然而,移植环境对细胞的条件要求非常严格,且干细胞在体外扩增期间存在有老化、干性缺失一系列问题。因此如何解决这些问题成为再生医学的重大挑战。目前,越来越多的关于细胞移植前体外预处理的研究方案成为解决途径之一。这些实验研究目的都试图改善细胞体外扩增期间的培养微环境,从而促进细胞植入、归巢和生存。其中,低氧预处理(Hypoxic Precondition,HP)是一种运用广泛,直接有效的方法,可促进移植干细胞在体内的存活和分化,而这是干细胞组织再生成功的重要因素。近年来发现低氧在许多生理过程中起重要作用,不同程度的低氧参与不用的生理和病理学行为,比如调节胚胎发育过程中干细胞增殖和分化的信号转导,正常组织细胞中的氧化代谢等等。干细胞在低氧生态位中的重要优点是可以保持细胞的缓慢增殖速率,以及较低的氧化应力刺激。事实上,所有细胞在进行有氧代谢的过程中都能产生活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS),这种过氧化物可破坏DNA稳定性并诱导细胞中的氧化应激反应。同样,细胞对ROS的反应高度依赖于其他因素,例如细胞表型、细胞分化状态或其他刺激状态。总体来讲,低水平的ROS浓度能维持细胞的干性;中度水平的ROS能促进干细胞的分化;而高浓度的ROS则能诱导干细胞的凋亡或者坏死。例如,骨髓腔内未分化的造血干细胞(Hematopoietic Stem Cells,HSCs)具有比外周血中已分化的造血细胞表达更低水平的ROS,由此可以看出ROS和低氧之间存在某些平衡。生理氧张力在1%至14%之间变化,血运丰富的部位氧浓度越高,反之亦然,都低于体外培养时的氧浓度(211%)。虽然没有具体的人牙髓中生理氧浓度测量的数据,但使用大鼠动物模型的研究发现切牙牙髓组织的氧浓度约为3%。关于低氧对hDPCs中表型变化的研究文献显示,不同的氧浓度刺激hDPCs,细胞的表型变化不同,尤其是在细胞分化、增殖和迁移方面。另一方面,比较统一的研究结果有HP后hDPCs的血管生成能力和外泌体分泌水平以及细胞自噬程度显着增高。究其原因,培养中使用不同氧浓度、细胞代数、培养时间和供体年龄以及不同的操作标准都可能影响低氧实验结果。基于以上的文献基础,我们假设生理氧浓度的HP能够通过降低hDPCs中的氧化应激来维持细胞干性的可能。因此本课题组研究了HP对氧化应激和干细胞特性的影响,并结合生物信息学揭示其可能的作用机制,在此基础上做进一步的验证。找出hDPCs的体外培养最佳优化条件,为其作为种子干细胞应用于组织再生的临床治疗提供更多的实验依据。第一章人牙髓细胞的体外分离、培养和鉴定目的:原代培养hDPCs并行组织来源鉴定。方法:组织块法分离培养人牙髓组织的原代细胞。通过观察培养的细胞形态;流式细胞术检测细胞表面标志物;观测细胞多向分化的能力(成骨、成软骨、成脂)来鉴别所培养细胞的组织来源和生物学特性。结果:培养第7d时即可在倒置显微镜下观察到有散在的hDPCs从组织块边缘爬出,呈放射状生长,约14d后形成环状生长圈。单个细胞呈典型的成纤维样细胞形态,星形或长梭形,胞浆丰富,胞核椭圆居中。待相邻组织块爬出的细胞生长至汇合后消化传代,传代后的hDPCs经过连续培养呈复层生长特性。流式细胞仪检测细胞的表面标志物显示,间充质干细胞标志物CD105、CD44表达率分别为84.31%、87.080%;造血干细胞标志物CD34、CD45表达率分别为0.01%、0.0 02%。多向诱导培养后,细胞向成骨、成软骨及成脂方向分化,相关标志物ALP、Col II、LPL免疫荧光染色(红色)表达阳性。同时通过茜素红、阿尔新蓝和油红染色后,观察到成骨诱导组内细胞有大小不一的矿化结节形成,成软骨组细胞胞外有蓝色的糖胺聚糖形成,成脂诱导组细胞胞浆内有成串或散在脂滴形成。结论:本实验证明通过组织块培养法能有效的在体外进行hDPCs的原代培养,并通过对细胞形态、表面标志物和多向分化能力的观察,判断实验中所培养的细胞来源于间叶组织,并具有较好的体外增殖和多向分化的能力。第二章低氧预处理对人牙髓细胞的增殖和迁移的影响目的:建立低氧预处理模型并探讨其对hDPCs增殖和迁移能力的影响。方法:用3%的低氧培养hDPCs,Western-Blotting验证HIF-1 a的蛋白表达情况。CCK-8法检测低氧组、常氧组和复氧组的细胞增殖能力;流式细胞术检测叁组间细胞周期分布的情况;Transwell小室检测叁组间迁移能力的差异。结果:低氧刺激hDPCs后细胞内HIF-1 α蛋白表达水平逐渐升高,到24h时达到表达高峰,随后逐渐下降。低氧处理的前期(≤6d),各组间的增殖差异不明显。当培养时间延长至10d时,低氧组的增殖能力低于常氧组和复氧组,常氧组与复氧组间无明显差异。低氧组内S期细胞比例高于常氧组。低氧组内细胞穿过小室隔膜的数量较常氧组和复氧组低,并呈簇状分布。结论:3%的低氧处理hDPCs是一个比较稳定可靠的预处理模型,为后面的实验提供了较好的实验基础。在此基础上进行的实验发现低氧预处理能降低细胞的增殖能力和迁移能力,使得细胞保持一个”静息”状态,结束预处理后恢复常氧培养并不影响细胞的增殖和迁移能力。第叁章低氧预处理对人牙髓细胞干细胞特性的影响目的:探究低氧预处理对hDPCs干细胞特性的影响。方法:不同氧浓度培养后鉴定实验各组细胞的克隆形成能力和细胞形态;流式细胞术检测干细胞表面标志物CD133、CD105、CD34、OCT4的变化;无血清条件培养法观察细胞的成球情况。结果:低氧处理后细胞克隆的形成数目明显大于常氧组和复氧组,细胞克隆数目大小分别为低氧>复氧>常氧。镜下观察可见低氧组内细胞数目明显多于常氧组和复氧组,细胞体积较小,梭形细胞比例较高,培养视野清晰。低氧组干细胞标志物CD133的表达增高,CD34、CD105和OCT4的表达无明显改变。无血清条件培养第1d,各实验组中即能形成少量的细胞球体,但随培养时间延长,细胞球的数目和体积并未有明显增长。结论:本章实验的结果证明,低氧预处理能明显提高hDPCs的克隆形成能力和间充质干细胞表面标志物CD133的表达,在一定程度上能保持了 hDPCs在体外培养时的干细胞特性。第四章低氧预处理对人牙髓细胞抗氧化应激能力的影响目的:探究低氧预处理对hDPCs抗氧化应激能力的影响。方法:不同氧浓度培养后流式细胞术检测细胞内ROS的产生和凋亡比例;Elisa检测培养上清内炎症因子IL-6、IL-1 β的表达情况;WST-1法检测各组培养上清液中抗氧化酶SOD、CAT、GSH-Px的表达情况。结果:低氧组ROS活性和细胞凋亡比例最低,复氧组介于低氧和常氧之间。各组间的炎症细胞因子IL-6、IL-1β的表达无明显的统计学差异。在各组间抗氧化酶CAT和SOD的表达没有明显的差异性,GSH-Px的组间差异明显。其中低氧组内的GSH-Px明显高于常氧组和复氧组。结论:证明3%低氧预处理hDPCs能降低细胞ROS的释放,减少细胞凋亡的比例,同时提高抗氧化酶GSH-Px的表达,有效的降低细胞受到的氧化应激压力。第五章低氧预处理对人牙髓细胞氧化应激状态的机制研究目的:探索低氧预处理调节hDPCs氧化应激能力的机制。方法:RNA-seq分析不同氧处理48h后两组内的差异基因表达谱,筛选出可能调控氧化应激的富集通路,Western-Blotting验证不同氧条件+抑制剂处理后通路关键蛋白pPI3K的表达情况。CCK-8检测实验各组细胞增殖能力;流式细胞术检测细胞ROS的表达和细胞凋亡比例;Elisa检测各组培养上清内炎症因子IL-6、IL-I1β的表达情况;WST-1法检测各组培养上清液中抗氧化酶SOD,CAT,GSH-Px的表达情况;Western-Blotting验证实验各组蛋白p-PI3K、p-Akt、HIF-1 α、Caspase3、FOXO1的表达情况。结果:全转录组RNA-seq分析结果显示有1,271个基因表达上调和559个基因表达下降。经过聚类分析后显示在生物学过程、细胞组成成分以及分子功能方面差异基因富集,包括细胞的代谢方式中糖酵解的增多,跨膜转运蛋白活性增高以及细胞跨膜离子通道打开等等。使用ToppGene工具进行了进一步分析显示,低氧中下调的基因包括蛋白质合成和代谢途径的富集。PI3K/Akt信号传导途径也在低氧条件下有32个基因被激活,12个基因被下调。进一步验证低氧处理后细胞内磷酸化Akt的表达较常氧组和空白组上升。低氧+LY294002实验组的增殖活力最低。低氧状态下两实验组的ROS表达与常氧组相比均有所下降,其中低氧空白组ROS表达最低,常氧组组内无差异。低氧空白组组内的细胞凋亡比例最低,常氧+LY294002实验组内的细胞凋亡比例最高。实验各组细胞上清中炎症细胞因子IL-6、IL-1β的表达无明显的统计学差异。抗氧化酶CAT和SOD的表达在各组间无差异性,低氧空白组上清内GSH-Px的表达高于低氧+LY294002组。与常氧组相比,低氧组磷酸化PI3K、Akt和HIF-1 α的表达增高。NAC组和空白组内各目标蛋白的表达一致,同时H202和LY294002组的表达一致,NAC组和对照组内的磷酸化PI3K和Akt水平高于H202组和LY294002组。HIF-1 α和PI3K/Akt通路的下游蛋白Caspase 3、FOXO1的表达相同,但与p-PI3K和p-Akt的表达相反。结论:本章实验证明低氧状态下hDPCs的分子机制发生变化,与低氧相关的一系列途径被激活,其中与氧化应激调节相关的PI3K/Akt途径关键蛋白表达上升。加入通路抑制剂LY294002可以降低细胞的增殖能力,增加细胞内ROS的释放和凋亡细胞的比例,降低抗氧化酶GSH-Px的表达。低氧处理后的hDPCs内PI3K/Akt信号传导增多并逆向调节下游蛋白FOXO1和Caspase3的表达来影响细胞内ROS产生,证明低氧通过激活PI3K/Akt途径抑制活性氧产生调节人牙髓细胞氧化应激状态。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
低氧应激论文参考文献
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[4].宋淑玲.内质网应激介导的自噬在间歇低氧致胰岛β细胞凋亡中的作用机制研究[D].天津医科大学.2019
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论文知识图
