基于生物信息学方法的阿尔茨海默病相关遗传变异研究

论文摘要

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种常见的神经系统退行性疾病。随着世界及我国人口日趋老龄化,AD困扰着我国数百万家庭,因此针对AD的基础与应用研究具有重要的意义。近年来,随着高通量基因芯片及基因组测序技术的发展,对AD遗传影响因素的研究日益深入,然而72%的AD遗传因素仍然未知,目前尚无有效的药物治疗AD,因此,深入探寻疾病相关的遗传因素和可控环境因素,可为AD风险评估和早期诊断提供理论依据。本文基于生物信息学方法,分析了基因组、转录组、影像学、病理学、社会环境、生理环境等多组学数据。在遗传因素研究方面,深入研究了AD相关的遗传变异显著富集的生物学通路、不同人群间的遗传异质性、调控的靶基因及其对病理特征的影响。在环境因素研究方面,深入研究了AD相关的社会和生理环境因素。针对72%的AD遗传因素未知这一研究现状,本文提出样本量增大有助于发现AD潜在遗传因素的观点。为验证这一观点,本文基于大样本量的GWAS数据和599个非独立的AD遗传变异（P<5.00E-08）为研究对象,识别了AD相关的生物学通路,进一步发现了免疫、脂类代谢生物学通路与AD的相关性、5个细菌及病毒感染相关的生物学通路与AD的相关性,其中包含Herpes simplex infection（单纯疱疹病毒,hsa05168）、Tuberculosis（肺结核,hsa05152）、Epstein-Barr virus infection（Epstein-Barr病毒,hsa05169）、Staphylococcus aureus infection（金黄色葡萄球菌,hsa05150）、Influenza A（A型流感病毒,hsa05164）。以上研究发现为深入理解AD发病机制提供了新的思路。针对全基因组关联分析识别的AD遗传变异全部位于基因组的非编码区且其功能未知现状,本文提出一种假设,即位于基因组非编码区的AD遗传变异通过调控靶基因的表达来行使其生物功能、影响AD病理特征。为验证这一假设,本文从599个非独立的AD遗传变异中选取22个独立的AD遗传变异,首先对22个AD遗传变异进行表观遗传学功能预测分析,发现AD遗传变异在外周血中激活。在此基础上,基于全基因组关联分析的22个AD遗传变异中,11个AD遗传变异（rs35349669、rs6733839、rs10948363、rs11771145、rs2718058、rs28834970、rs2373115、rs983392、rs10498633、rs6656401、rs190982）在外周血中显著调控靶基因表达、5个遗传变异（rs6656401、rs1476679、rs9331896、rs10838725、rs7274581）在认知正常个体脑组织中显著调控靶基因表达、2个遗传变异（rs6656401和rs2373115）在认知障碍个体脑组织中显著调控靶基因表达。基于病理学数据研究,发现仅rs190982变异对认知功能有显著影响。以上结果表明,AD遗传变异倾向于在外周血中调控靶基因表达,为深入理解疾病的致病机制提供了新线索。针对AD相关遗传变异在中国人群和欧美人群中存在不一致性的问题,本文从22个独立的AD遗传变异中选取rs3851179、rs3865444、rs2373115、rs11767557变异,通过大量的文献检索和大样本数据分析,评估上述AD相关遗传变异在中国人群中的AD易感性,同时比较其在中国人群和欧美人群中的遗传差异,发现rs3851179变异在中国人群中和AD显著相关、在中国人群和欧美人群中不存在群体遗传差异,而rs3865444、rs2373115、rs11767557变异在中国人群中与AD无显著关联、且在中国人群和欧美人群中存在群体遗传差异。基于以上发现,可以得出群体遗传异质性是引起中国AD候选基因研究结果不一致的主要原因,为深入研究我国AD特异遗传变异提供了理论基础。针对AD是遗传因素和环境因素共同作用所引起这一假说,本文在以上遗传研究的基础上,进一步识别了影响AD的社会和生理环境因素。基于大样本全基因组关联研究数据和孟德尔随机化方法,评估了社会和生理环境因素（个体教育程度、血液中钙水平和维生素E水平）对AD的影响。研究发现,在一般人群中,个体受教育年限每增加4.2年、个体患AD风险减少大约35%;血钙水平每增加0.5-mg/dL、个体患AD风险减少大约44%;个体维生素E水平的高低与AD风险无显著因果关联。以上发现为AD可控风险因素的识别提供了新线索和新思路。综上,本文基于生物信息学方法,深入研究了AD相关的遗传因素和环境因素。在遗传因素方面,研究发现:AD遗传变异显著富集在免疫、脂类代谢、细菌及病毒感染通路中;AD遗传变异倾向于在外周血中调控靶基因表达;AD相关的遗传变异在中国和欧美人群中具有群体遗传差异性;在环境因素方面,研究发现较长的受教育年限和较高的血钙水平有助于减少个体罹患AD的风险。以上研究结果将为深入研究AD发病机制和早期预防提供坚实的理论基础。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第1章 绪论
•   1.1 课题背景及研究目的和意义
•     1.1.1 课题背景
•     1.1.2 研究目的和意义
•   1.2 国内外研究现状
•     1.2.1 欧美人群AD遗传变异研究进展
•     1.2.2 中国人群AD遗传变异研究进展
•     1.2.3 AD生物学通路的研究进展
•     1.2.4 AD遗传变异对靶基因的调控研究进展
•     1.2.5 AD病理特征的研究进展
•     1.2.6 AD社会和生理环境因素研究进展
•   1.3 本文的主要研究内容和技术路线
•     1.3.1 主要研究内容
•     1.3.2 技术路线
• 第2章 阿尔茨海默病遗传变异的生物学通路研究
•   2.1 引言
•   2.2 AD遗传变异富集分析的数据和方法
•     2.2.1 AD GWAS数据来源
•     2.2.2 AD风险基因的识别方法
•     2.2.3 AD风险通路的识别方法
•   2.3 AD遗传变异富集分析结果
•     2.3.1 基于KEGG数据库分析结果
•     2.3.2 基于GO数据库分析结果
•   2.4 本章小结
• 第3章 阿尔茨海默病遗传变异的功能研究
•   3.1 引言
•   3.2 AD遗传变异功能机制研究的数据和方法
•     3.2.1 AD遗传变异数据来源
•     3.2.2 AD遗传变异的表观遗传学研究数据和方法
•     3.2.3 AD遗传变异的eQTLs研究数据和方法
•     3.2.4 AD遗传变异的病理学研究数据和方法
•   3.3 AD遗传变异功能机制研究结果
•     3.3.1 AD遗传变异的表观遗传学研究结果
•     3.3.2 AD遗传变异的eQTLs研究结果
•     3.3.3 AD遗传变异的病理学研究结果
•   3.4 本章小结
• 第4章 阿尔茨海默病遗传变异的群体遗传差异研究
•   4.1 引言
•   4.2 群体遗传差异研究的数据和方法
•     4.2.1 AD遗传变异数据
•     4.2.2 群体异质性检验方法
•     4.2.3 效应值合并分析方法
•     4.2.4 发表偏倚和敏感性分析方法
•   4.3 群体遗传差异研究结果
•     4.3.1 PICALM基因rs3851179 变异的群体遗传差异研究
•     4.3.2 CD33 基因rs3865444 变异的群体遗传差异研究
•     4.3.3 GAB2 基因rs2373115 变异的群体遗传差异研究
•     4.3.4 EPHA1 基因rs11767557 变异的群体遗传差异研究
•   4.4 本章小结
• 第5章 阿尔茨海默病社会和生理环境因素识别研究
•   5.1 引言
•   5.2 AD社会和生理环境因素识别研究的数据和方法
•     5.2.1 AD社会和生理环境数据
•     5.2.2 孟德尔随机化假设
•     5.2.3 孟德尔随机化基本框架
•     5.2.4 孟德尔随机化方法-逆方差加权
•     5.2.5 孟德尔随机化方法-MR-Egger
•     5.2.6 孟德尔随机化方法-weighted median
•     5.2.7 孟德尔随机化方法-多效性检验
•   5.3 AD社会和生理环境因素识别研究结果
•     5.3.1 教育程度和AD的孟德尔随机化研究结果
•     5.3.2 血钙水平和AD的孟德尔随机化研究结果
•     5.3.3 维生素E和 AD的孟德尔随机化研究结果
•   5.4 本章小结
• 结论
• 参考文献
• 附录
• 攻读博士学位期间发表的论文及其它成果
• 致谢
• 个人简历

文章来源

类型: 博士论文

作者: 刘桂友

导师: 蒋庆华

关键词: 生物信息学,阿尔茨海默病,全基因组关联研究,遗传异质性,基因表达,生物学通路

来源: 哈尔滨工业大学

年度: 2019

分类: 基础科学,医药卫生科技

专业: 生物学,精神病学

单位: 哈尔滨工业大学

分类号: R749.16;Q811.4

DOI: 10.27061/d.cnki.ghgdu.2019.000205

总页数: 146

文件大小: 3858K

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