余前
四川大学生物制药国家重点实验室（四川成都610000）
【摘要】本品为口腔崩解片制剂，活性成份盐酸昂丹司琼，对因放疗、化疗及手术引起的恶心和呕吐具有良好的预防和治疗作用。在肿瘤放疗、化疗治疗过程中，肿瘤病人吞服普通片存在一定困难，口腔崩解片无需饮水即可在唾液中迅速崩解，进而释放药物，在口腔内即开始吸收，使病人顺利服药。制备口腔崩解片的关键在于寻找合适的辅料，以确保压片时流动性好、可压性强、在一定硬度下崩解快，此外还要求所制得的片剂口感要好。通过实验优选最佳处方，工艺采用湿法制粒。处方筛选中，以工艺过程的难易程度、颗粒成型性、片面光洁度、崩解时限、口感等为考察指标进行筛选。
【关键词】口腔崩解片湿法制粒处方筛选
［中图分类号］R943［文献标识码］A［文章编号］1810－5734(2013)10－90－05
Ondansetronhydrochlorideorallydisintegratingtabletformulationoptimization
YuQian
(SichuanUniversity,StateKeyLaboratoryofPharmaceuticalBiotechnology,Chengdu,Sichuan610000)
【Abstract】Thisproductisorallydisintegratingtabletformulation,theactiveingredientofondansetronhydrochloride,duetoradiotherapy,chemotherapyandsurgery-inducednauseaandvomitingwithgoodpreventionandtreatment.Incancerradiotherapy,chemotherapytreatment,cancerpatientstherearecertaindifficultiesswallowingconventionaltablets,orallydisintegratingtabletswithoutwatercanberapidlydisintegratinginsaliva,therebyreleasingthedrugintheoralcavitythatbegantoabsorb,sothatthepatientsmoothlymedication.Preparationoforallydisintegratingtabletskeyistofindtherightmaterialstoensurethatthetabletingfluidity,compressibilitystrong,fastdisintegratinginacertainhardness,alsorequiredthepreparedtabletstastebetter.Preferablythebestprescriptionthroughexperiments,usingwetgranulationprocess.Prescriptionscreening,thedegreeofdifficultyintheprocess,particlesformability,one-sidedfinish,disintegration,taste,etc.asindexforscreening.
【Keywords】OraldisintegratingtabletsWetgranulationPrescriptionscreening
昂丹司琼是一强效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂,有强止吐作用剂。化疗药物和放射治疗可造成小肠释放5－HT，经由5-HT3受体激活迷走神经的传入，触发呕吐反射。本品能阻断这一反射的触发。迷走神经传人的激动也可引起位于第四脑室底部Postrema区的5－HT释放，从而经过中枢机制而加强。本品对化疗、放疗引起的恶心、呕吐。故本品系通过拮抗位于周围和中枢神经局部的神经原的5－HT受体而发挥止吐作用。本品尚能抑制因阿片诱导的恶心，其作用机理尚不清楚。由于本品的高选择性作用，因而不具有其他止吐药的副作用，如锥体外系反应、过度镇静等。［１］
口服昂丹司琼片约2小时左右达血浆峰浓度，其生物利用度大约为60％（老年人则更高）。口服或静脉给药时，本品的体内情况大致相同，其消除半衰期约3小时。老年人可能延长至5小时。药物彻底代谢，代谢物经肾脏（75％）与肝脏（25％）排泄。血浆蛋白结合率为75％。
本品采用口腔崩解片剂型。口腔崩解片有如下的特点：(1)吸收快、生物利用度高口腔崩解片可影响药物的溶解速率，特别是对难溶药物溶解速率的影响，故制成口腔崩解片可提高药物的生物利用度；小剂量(<60mg=或分子量小的水溶性药物)，如调节pH使药物在口腔内以非离子形式存在，也可以提高其生物利用度。因此，口腔崩释解片适用于需急速起效，且有效浓度与中毒浓度相差较大的药物，一些战伤急救药、非甾体抗炎药、解痉止吐药及镇痛药等都比较适合制成口腔崩解片；另外一些药物如血药浓度长期处于较平稳状态，则易产生耐药性，制成口腔崩解片后，则可克服此问题，产生良好的治疗效果。(2)服用方法口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，即可按普通剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可以不需用水吞咽服药。尤其适用于老人、小儿吞咽困难的病人及取水不便者服药提供了方便，如在制备时采用一定的方法改善制剂的口感，则可大大提高儿童患者的服药依从性，解决婴幼儿服药难的问题。(3)肠道残留少，副作用低在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。(4)避免肝脏的首过效应由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快、首过效应小。(5)发展快随着喷雾干燥技术、固态溶液技术和全粉末直接压片技术的发展，以及优良辅料的开发，口腔崩解片借助其独特的特点而发展迅速。［2］生产工艺确定
目前制备口腔崩解片常用技术有：喷雾干燥工艺、直接压片法、湿法制粒工艺、固态溶液技术、冷冻干燥技术。制备口腔崩解片的关键在于寻找合适的辅料，以确保压片时流动性好、可压性强、在一定硬度下崩解快，此外还要求所制得的片剂口感要好。目前常用的辅料有：交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素以及明胶、甘露醇、乳糖等辅料。并加芳香剂或矫味剂是以改善口感的，选用阿巴斯糖为甜味矫正剂。
我们初步选定乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、交联聚维酮、阿斯巴甜为主要辅料，以80%乙醇为粘合剂，通过实验优选最佳处方，工艺采用湿法制粒。
2处方筛选
处方筛选中，以工艺过程的难易程度、颗粒成型性、片面光洁度、崩解时限、口感等为考察指标进行筛选，筛选结果见表1-1及1-2。
表1-1不同崩解剂的处方筛选表(单位：g)
从以上筛选看出处方1崩解较慢，处方2选用羧甲淀粉钠与羟丙纤维素合用崩解时间仍不理想，从而考虑用交联聚维酮，而处方4虽崩解快但因交联聚维酮的用量较大，片面较快吸潮变得不光洁，较差；处方3的崩解速度较处方5(羟丙纤维素与交联聚维酮合用)稍慢；故崩解剂选用处方5。
注：体外崩解时限：检查方法同2010年版药典二部附录XA崩解时限检查法项下方法，所不同的是对吊篮不加振摇。模拟口腔环境，选37℃±1℃水为溶剂，以6片药片全部崩解并通过筛网为结束。
口腔崩解时限：6名志愿者分别将1片盐酸昂丹司琼口腔崩解片置于舌面后，立即计时，以片剂完全崩解，志愿者感觉不到沙砾感为结束。志愿者在试验过程中不得咀嚼或吞服片剂。
表1-2不同填充剂及矫味剂的处方筛选表(单位：g)
当崩解剂确定后，对填充剂进行筛选，处方5因微晶纤维素用量较大，口中略有沙砾感；处方6崩解稍慢；处方7无沙砾感但不如处方8口感好。最后对矫味剂用量进行筛选，结果处方9各质量指标均较好。用处方R9所制得的样品经检测分析，均符合本品质量要求，处方重现好。故选择处方R9作为放大制备处方，先放大1000片（批号为120601）进行质量研究并进行影响因素试验，进一歩考察本处方的可行性。
吸湿性考察
照处方筛选优选出的盐酸昂丹司琼口腔崩解片R9的处方组成制备的盐酸昂丹司琼口腔崩解片颗粒及片剂(试制样品批号：120601)置于25℃，环境相对湿度分别为47%、53%、64%、75%、92.5%RH环境下放置吸湿基本趋于平衡，其颗粒及片剂的吸湿情况见表1-3，图见图1-1、1-2。〖FL)〗
表1-3盐酸昂丹司琼口腔崩解片及颗粒的吸湿性考察结果
图1-1盐酸昂丹司琼口腔崩解片颗粒吸湿平衡曲线
图1-2盐酸昂丹司琼口腔崩解片颗粒吸湿平衡曲线
上述考察结果表明，盐酸昂丹司琼口腔崩解片颗粒在68%以上的湿度环境中容易吸湿,而GMP要求药品生产车间环境温度应控制在45%~65%，所以生产过程中基本不须特别考虑，颗粒采用双层塑料袋包装即可；盐酸昂丹司琼口腔崩解片在72%以上的湿度环境中容易吸湿，更无须特别包装贮存，用双层塑料袋包装就行。
影响因素试验
高温试验
将本品放入12cm培养皿内，裸露，置于60℃恒温烘箱中，于5、10天取样，进行性状、崩解时限、溶出度、含量及有关物质项目的检测，结果见表1-4。
表1-4高温试验结果（试验样品批号：120601）
注：性状项符合规定指为白色片，在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性。
试验结果表明，在高温试验中，样品各检查指标变化不明显，说明温度对其稳定性无明显影响。
高湿度试验
将本品放入12cm培养皿内，裸露，置于温度25℃，相对湿度为92.5%的密闭容器中，于5、10天取样，进行性状、崩解时限、溶出度、含量及有关物质项目的检测，结果见表1-5。
表1-5高湿度试验结果（试验样品批号：120601）
试验结果表明，自制样品在高湿试验中，除片子吸潮外各检查指标变化不明显，说明湿度对其贮存稳定性有一定影响，本品应密闭保存。
强光照射试验
将本品放入12cm培养皿内，裸露，置于4500Lux±500Lux光照下，于5、10天取样，进行性状、崩解时限、溶出度、含量及有关物质项目的检测，结果见表1-6。
表1-6强光照射试验结果（试验样品批号：120601）
试验结果表明，在强光照射试验中，样品各检查指标变化不明显，说明光照对其稳定性无明显影响。
稳定性考察试验
根据中国药典2010年版二部附录ⅩⅨC项下规定，选定稳定性研究的重点考察项目有性状、崩解时限、有关物质、溶出度和含量测定［３］。在0月、加速1月、2月、3月、6月以及长期试验3月、6月、9月、12月进行考察。考察结果如下：
加速试验结果表明：本品在温度40±2℃，相对湿度75±5%条件下放置6个月，性状、崩解时限、有关物质、溶出度、含量均无明显变化。
长期试验结果表明：本品在温度25±2℃，相对湿度60±10%条件下放置9个月，性状、崩解时限、有关物质、溶出度、含量均无明显变化，长期试验仍在进行中。
从加速6个月、长期9个月稳定性试验结果可知，本品质量稳定。本品应遮光，密封，在干燥处保存。在规定的保存条件下，本品有效期暂定24个月。
结论
按工艺过程的难易程度、颗粒成型性、片面光洁度、崩解时限、口感等为考察指标进行处方筛选，影响因素试验、稳定性考察试验表明，采用湿法制粒工艺，制得的产品质量是可控的。
参考文献
［1］昂丹司琼口腔崩解片使用说明书
［2］药学园地-关于口崩片
［3］中国药典2010年版二部附录
［4］罗明生高天惠，《药剂辅料大全》，第二版，四川科学技术出版社
［5］庄越曹宝成萧瑞祥,《实用药物制剂技术》,人民卫生出版社