一、NKT细胞对转移性肿瘤的抑制（论文文献综述）
陈锦,张彩[1]（2021）在《嵌合抗原受体修饰的免疫细胞及其在肿瘤免疫治疗中的应用》文中提出嵌合抗原受体修饰的T（chimeric antigen receptor-modified T,CAR-T）细胞是指通过基因修饰技术将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞并表达,使T细胞能直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活的细胞疗法。近年来,CAR-T细胞在血液病治疗中取得了显着的效果,为血液肿瘤患者带来了新的希望,已成为最有希望的肿瘤免疫治疗方法之一,成为各大企业研发的热点。但是由于CAR-T细胞疗法会产生细胞因子风暴等不良反应及对实体瘤的治疗效果不佳,使得CAR-T细胞的临床应用仍面临挑战。除T细胞之外,研究人员正在探讨将CAR运用到其他免疫细胞上,例如对NK细胞、γδT细胞、NKT细胞、巨噬细胞等免疫细胞进行修饰,以提高这些免疫细胞杀伤肿瘤的效果,同时降低CAR-T细胞免疫治疗所带来的不良反应。本文通过比较CAR修饰不同的免疫细胞在肿瘤治疗中的优点和缺点,为CAR修饰免疫细胞在肿瘤免疫治疗中的临床开发和应用提供新的思路和启示。
高瑞珂[2]（2021）在《疏肝健脾法治疗乳腺癌的疗效评价及对瘤前抑郁障碍小鼠乳腺癌作用机制研究》文中研究说明背景:乳腺癌已发展成为世界上新发病例中排名第一的恶性肿瘤,乳腺癌患者在发病前、诊断时、治疗中及长期存活期常伴有抑郁症状。既往的研究发现长期抑郁使患者罹患癌症的风险显着增加,且抑郁症状与乳腺癌的生存期呈负相关。疏肝健脾法是乳腺癌治疗的重要法则之一,但目前循证证据等级不足,因此本研究将系统评价疏肝健脾法对乳腺癌的疗效。疏肝健脾方为我科以疏肝健脾法确立的经验方,本课题组前期研究中发现疏肝健脾方可降低持续抑郁荷瘤小鼠和瘤后抑郁荷瘤小鼠体内MDSC细胞比例,通过激活NLRP3介导的细胞焦亡通路,抑制肿瘤的生长,但对瘤前抑郁对乳腺癌的发生发展有待进一步研究,故本研究建立瘤前抑郁障碍荷瘤小鼠模型,进一步探究抑郁对机体微环境、肿瘤发生发展的影响及疏肝健脾方的干预作用。目的:1.开展疏肝健脾法治疗乳腺癌有效性及安全性的系统评价和Meta分析,为疏肝健脾法治疗乳腺癌的临床运用提供更高级别的证据。2.建立瘤前抑郁障碍荷瘤小鼠模型,进一步阐明抑郁对机体微环境及肿瘤生长的影响。3.从肿瘤免疫微环境和NLRP3/caspase-1/GSDMD介导细胞焦亡通路,探索疏肝健脾方对瘤前抑郁荷瘤小鼠的作用机制,进一步揭示疏肝健脾法防治乳腺癌新的科学内涵,为中医学“情志学说”延长晚期带瘤生存提供理论依据。方法:1.疏肝健脾法治疗乳腺癌有效性及安全性的系统评价和Meta分析:检索国内外数据库;收集各数据库建库至2021年1月23日符合纳排标准的疏肝健脾法联合化疗治疗乳腺癌的RCT研究。疗效指标为ORR、DCR、KPS评分、抑郁量表评分、不良反应发生率。文献质量评价使用Cochrane手册提供的评估标准。Meta分析采用Review Manager 5.3软件。采用卡方检验进行组间的异质检验,若I2≤50%且P≥0.1采用固定效应模型进行分析,若I2>50%或P<0.1则采用随机效应模型进行分析,结果以森林图呈现,并进行敏感性和发表偏倚分析。2.疏肝健脾方对瘤前抑郁障碍小鼠乳腺癌的干预作用及分子机制研究:（1）瘤前抑郁荷瘤乳腺癌模型的构建与评价:采用慢性温和不可预知性刺激方法（CUMS）构建抑郁模型成功后,随机选取抑郁模型组小鼠,接种4T1-Luciferase（4T1-luc）小鼠乳腺癌细胞。以体重、蔗糖水偏嗜度、行为学测评、脑组织5-HT1AR表达量、接瘤成功率为模型评价指标。（2）抑郁对乳腺癌发生发展作用的研究:抑郁模型构建成功后,①进行脾脏HE染色、免疫细胞流式检测、血清炎症因子检测（ELISA法）;②随机选取正常对照组和抑郁模型组小鼠,接种4T1-luc细胞,观察各组小鼠体重、蔗糖水偏嗜度、行为学测评、脑组织5-HT1AR表达量、肿瘤体积、瘤重;并接瘤21天后进行脾脏HE染色、免疫细胞流式检测、血清炎症因子检测（ELISA法）。（3）疏肝健脾方对瘤前抑郁障碍荷瘤小鼠的干预作用的研究:各组干预21天,观察小鼠体重、蔗糖水偏嗜度、行为学测评、脑组织5-HT1AR表达量、肿瘤体积、瘤重;并进行脾脏HE染色、免疫细胞流式检测、血清炎症因子检测（ELISA法）。（4）疏肝健脾方对瘤前抑郁障碍乳腺癌小鼠干预作用机制的研究:①体外实验:培养4T1-luc细胞,采用CCK8法检测不同含药血清作用下4T1-luc细胞的增殖率。选取对4T1-luc细胞有明显抑制作用的含药血清浓度,设正常对照组、含药血清组,检测LDH释放量,IL-1 β、IL-18释放量（ELISA法）,细胞内NLRP3、caspase-1、GSDMD蛋白的表达量（Westernblotting法检测）。②体内实验:各组干预21天后,采用Western blotting法、免疫组化法检测肿瘤组织中NLRP3、caspase-1、GSDMD蛋白的表达量,免疫荧光法检测肿瘤组织中IL-1β的表达量。结果:1.疏肝健脾法治疗乳腺癌有效性及安全性的系统评价和Meta分析共纳入的29项疏肝健脾法联合化疗与单纯化疗的随机对照研究,共2294例患者。Meta分析结果显示与化疗组相较,疏肝健脾法联合化疗组的ORR、DCR、KPS改善率均明显升高,RR值分别为1.20、1.09、1.29;疏肝健脾法联合化疗组可明显改善患者的抑郁状态、提高KPS评分、CD4+T细胞比例,SMD分别为0.68、0.54、0.98;疏肝健脾法联合化疗组患者的消化道不良反应发生率、肝肾损伤发生率均低于单纯化疗组,RR值分别为0.79、0.44,上述组间差异均具有统计学意义,P<0.05。敏感性分析表明,排除任何研究都不会改变总体统计效果,不会影响最终统计结论。发表偏倚分析结果显示ORR、DCR、KPS改善率均未见发表偏倚。2.疏肝健脾方对瘤前抑郁障碍小鼠乳腺癌的干预作用及分子机制研究:（1）瘤前抑郁荷瘤乳腺癌模型的构建:CUMS造模35天后,与正常对照组相较,抑郁模型组体重、蔗糖水偏嗜度明显降低,运动总距离、中央区运动路程、中央区停留时间明显缩短,静止时间明显延长,海马组织CA1区5HT1AR表达量明显降低,差异均具有统计学意义,P<0.05。接种4T1-luc细胞后第7天,各组均可触及肿瘤结节,证明瘤前抑郁障碍型乳腺癌小鼠模型构建成功。（2）抑郁对机体免疫和炎症微环境的影响:CUMS造模35天后,脾脏中NKT、MDSC、TAM细胞比例明显增高,血清炎症因子IL-6、IL-1β、IL-18表达量明显升高,与正常对照组相较,差异明显,P<0.05。（3）抑郁可促进肿瘤的生长:接种乳腺癌细胞21天后,单纯荷瘤组的平均瘤重为1.02±0.08g,抑郁荷瘤组的平均瘤重为1.26±0.13g,抑郁对乳腺癌小鼠的促瘤率为23.50%。（4）抑郁可加重荷瘤小鼠体内免疫抑制和炎症微环境:与单纯荷瘤组相较,抑郁荷瘤组的脾脏组织红白髓结构模糊,脾窦扩张;抑郁荷瘤组免疫抑制细胞TAM细胞、MDSC细胞比例明显升高,差异具有统计学意义,P<0.05。（5）疏肝健脾方可改善小鼠抑郁状态:接瘤干预21天后,中药组、中药联合化疗组蔗糖水偏嗜度与正常对照组相较,差异无统计学意义;与抑郁荷瘤组相较,中药组、中药联合化疗组运动总路程明显延长,静止时间明显缩短,P<0.05。与化疗组相较,中药联合化疗组运动总路程明显延长、静止时间明显缩短,P<0.05。抑郁荷瘤组相较,中药组、中药联合化疗组脑组织5-HT1AR表达量明显升高,差异存在统计学意义,P<0.05。（6）疏肝健脾方可抑制肿瘤生长,改善机体免疫和炎症微环境:干预后21天,化疗组、中药组、中药联合化疗组的抑瘤率分别为67.28%,16.08%和81.29%。中药组脾脏组织中巨噬细胞增多,中药联合化疗组脾脏结构改善最为明显。与抑郁荷瘤组相较,中药联合化疗组脾脏、肿瘤组织中CD4+T细胞、CD8+T细胞、NKT细胞比例增高,MDSC细胞、TAM细胞的比例明显降低;中药联合化疗组脾脏和肿瘤组织中CD8+T细胞分泌INF-γ、Granzyme B的水平明显升高,P<0.05。与抑郁荷瘤组、化疗组相较,中药组IL-1 β的表达量明显减少（P<0.05）;与化疗组相较,中药联合化疗组IL-6的表达量明显降低（P<0.05）。（7）疏肝健脾方可通过NLRP3/caspase-1/GSDMD通路诱导4T1-luc乳腺癌细胞焦亡:①20%低剂量含药血清对4T1-luc细胞增殖率抑制最为明显。②与正常对照组相较,20%低剂量含药血清干预4T1-luc细胞48h后,LDH释放量和IL-1 β表达量明显增加（P<0.05）;NLRP3炎症小体蛋白、Caspase-1剪切段（p20）、GSDMD-N段蛋白表达量升高（P<0.05）。③干预21天后,与抑郁荷瘤组相较,干预各组NLRP3、Caspase-1、GSDMD蛋白的表达量均明显升高,其中Western blotting检测结果显示中药联合化疗组蛋白表达量明显高于抑郁荷瘤组、化疗组,且中药组活化的caspase-1、GSDMD-N端表达量明显高于抑郁荷瘤组（P<0.05）。免疫荧光检测结果显示化疗干预后IL-1 β表达量增多,中药组IL-1 β表达量明显减少。结论:1.以疏肝健脾法为治则的中药可能为抑郁障碍乳腺癌患者重要的治疗方案。2.疏肝健脾方抑制瘤前抑郁障碍乳腺癌发生发展的机制可能为疏肝健脾方通过NLRP3/caspase-1/GSDMD细胞焦亡通路,诱导乳腺癌细胞死亡,并控制促炎因子IL-6、IL-1 β释放,降低MDSC、TAM细胞比例,提高NKT细胞比例、CD8+T细胞功能,从而改善抑郁对机体微环境的影响,抑制肿瘤生长。
惠怡华[3]（2021）在《基于NK细胞蛋白表达探讨结直肠癌患者免疫功能评价指标》文中研究表明目的:探讨结直肠癌患者外周血表面不同蛋白受体表达的特征及其与健康对照组的差异性。方法:收集144名结直肠癌患者和87例健康个体的外周血样本,采用流式细胞术分析两组外周血T淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞、NKT细胞,分析两组表面不同蛋白受体表达水平,进而进行研究和分析;并通过细胞培养、外周血单个核细胞分离、CD107a的表达水平的检测,探讨结直肠癌患者NK细胞的杀伤功能。结果:结直肠癌患者外周血CD16brightCD56dimNK细胞表面激活性受体NKG2D与健康对照相比,比例有上升趋势;结直肠癌患者外周血T细胞、CD16brightCD56dimNK细胞、NKT表面抑制性受体TIGIT比例,均比健康对照组增高,同时TIGIT的表达随结直肠癌病理分期的增加而升高;结直肠癌患者外周血CD16brightCD56dimNK细胞、NKT细胞表面趋化因子受体CCR7比例与健康对照相比,均有下降趋势,且CCR7的表达随患者病理分期的增加而降低;结直肠癌患者NK细胞CD107a的表达水平与健康对照组相比,无显着差异性。结论:本研究揭示了结直肠癌患者外周血抑制性受体TIGIT、趋化因子受体CCR7可能与结直肠癌的发生、发展甚至预后有紧密关系,为结直肠癌患者的免疫治疗提供潜在的靶点;同时CD16brightCD56dimNK细胞表面激活性受体NKG2D随着病理分期的变化而不同,成为日后结直肠癌不同病理分期,采用不同免疫治疗方法的依据。
梁俊漪[4]（2021）在《MiR-150通过NKT细胞对雌性小鼠T1DM的调控研究》文中研究表明目的探讨miR-150和NKT细胞的激活对雌性小鼠Ⅰ型糖尿病发生的影响。方法采用雌性micro RNA-150基因敲除（miR-150 knockout,miR-150KO）小鼠及其野生型正常对照（Wildtype,WT）C57BL/6J小鼠;采用链佐脲霉素（STZ）注射建立Ⅰ型糖尿病（T1DM）小鼠模型;通过腹腔注射α-半乳糖神经酰胺（α-GalCer）以活化NK细胞;用流式细胞技术检测miR-150KO及WT小鼠脾脏NKT细胞数量变化;用全自动生化分析仪检测小鼠血清学指标,主要是肝功能生化指标AST、ALT;采用HE染色检测小鼠胰腺组织变化。结果1 STZ处理的雌性小鼠中miR-150基因敲除小鼠比C57BL/6J小鼠更容易患T1DM。2注射α-GalCer,雌性miR-150敲除小鼠和C57BL/6J小鼠脾脏NKT细胞数量增多,并导致T1DM患病率下降。3与STZ处理C57BL/6J小鼠相比,STZ处理的miR-150基因敲除小鼠注射α-GalCer后,死亡率显着升高。4 miR-150基因敲除小鼠和C57BL/6J小鼠注射α-GalCer后12h血糖显着下降。5注射α-GalCer激活NKT细胞导致miR-150基因敲除小鼠,AST和ALT显着升高,STZ处理的miR-150基因敲除小鼠胰腺破坏较C57BL/6J小鼠严重,但STZ处理miR-150基因敲除小鼠和C57BL/6J小鼠注射α-GalCer后的胰腺组织破坏程度较单独注射STZ的明显减轻。结论1 miR-150基因的缺失导致雌性小鼠T1DM的发生概率升高。2α-Galcer活化NKT细胞抑制雌性miR-150KO小鼠和C57BL/6J小鼠T1DM的发生,其机制可能与α-Galcer能够减轻胰腺组织破坏有关。3α-Galcer与STZ同时处理导致雌性miR-150KO小鼠死亡显着增加,其机制可能与miR-150KO小鼠血糖浓度过度降低以及血清肝功能指标ALT、AST显着升高有关。图 11 幅;表 6 个;参 138 篇。
赵丽娇[5]（2021）在《芳香烃受体AHR的内源性配体ITE抗神经胶质瘤的作用机制研究》文中研究说明胶质母细胞瘤（Glioblastoma,GBM）是一种最常见的原发性中枢神经系统肿瘤,具有迅速切换迁移模式的特性,阻断GBM的侵袭极具挑战性,寻求能够阻断多种迁移模式的药物是亟待解决的问题。前期我们的研究发现一种内源性芳基烃受体（Aryl Hydrocarbon Receptor,AHR）激动剂,小分子2-（1H-吲哚-3-羰基）-噻唑-4-羧酸甲酯（2-（1H-indole-3-carbonyl）-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester,ITE）,可以阻断神经胶质瘤细胞迁移,为确定介导ITE-AHR效应的基因,我们分析了数据库中可能与AHR调控的迁移相关基因。并将其与RNA-seq收集的ITE处理后的基因表达变化进行比较。从两个基因集的交集中选择了可能相关基因,以供进一步研究。MYH9是非肌肉肌球蛋白IIA（non-muscle myosin,NMIIA）的组成部分,我们发现可通过ITE治疗降低其蛋白的表达水平。当MYH9在神经胶质瘤细胞中过表达时,通过划痕实验发现其表达水平和细胞迁移能力之间具有良好的相关性。MYH9的过表达消除了ITE的迁移抑制作用,提示ITE-AHR通过抑制MYH9表达来抑制细胞迁移。MYH9对于3D密闭空间中的细胞迁移至关重要,ITE通过AHR影响MYH9的事实开辟了新的研发途径。胶质母细胞瘤作为一种缺乏T细胞浸润的“冷”肿瘤,其中色氨酸双加氧酶IDO/TDO产生的犬尿氨酸（Kynurenine,Kyn）通过与AHR结合起到免疫抑制作用。目前已经开发的AHR拮抗剂,可以激活IDO过表达的癌症模型中的免疫反应。据报道,AHR可以像肿瘤抑制剂一样阻断神经胶质瘤细胞的侵袭,如何在癌症中靶向AHR仍然是一个未知的问题。在本文中,我们报道了ITE与PD1抗体协同作用,通过减少髓样来源的抑制性细胞（myeloid derived suppressive cells,MDSC）浸润来激活免疫。ITE与PD1抗体联合显着增加了神经胶质瘤组织中CD3+CD8+和CD3+CD4+T细胞的百分比。免疫调节基因的基因表达谱显示,已知的MDSC诱导物IL11被显着下调,这在ITE与PD1抗体联合组的蛋白水平上得到了证实。ITE单独使用抑制体外培养的GL261细胞中IL11的表达,并抑制IL11诱导PBMC向MDSC分化。在ITE组中,抑制IL11下游Stat3的磷酸化。在这种原位小鼠神经胶质瘤模型中,观察到的IL11-STAT3抑制作用是ITE抑制MDSC浸润,激活免疫的机制之一,因为还可能有其它通路。
黄超[6]（2021）在《肺癌肿瘤微环境的系统解析及靶向中药发现》文中进行了进一步梳理实体肿瘤并不是单独存在的一团癌细胞,而是嵌入于一个由浸润和驻留宿主细胞组成的肿瘤微环境中。肿瘤微环境并不是沉默的旁观者,而且是癌症进展的积极推动者,并且是肿瘤治疗的关键靶点。其中最引人注目的是免疫检查点阻断治疗,它通过恢复肿瘤浸润免疫细胞的抗肿瘤免疫力,在多种晚期癌症中产生了持久甚至治愈的治疗效果。然而,仅有少部分的患者能从中获益。因而需要新的技术和方法来阐明肿瘤与肿瘤微环境相互作用,以发现免疫检查点阻断治疗响应的标记物、新的微环境靶点和药物。在此,以中国发病率和死亡率第一癌症——肺癌为例,通过整合高精度的单细胞测序数据和大规模转录组数据,构建了一个高精度的肺腺癌和肺鳞癌的肿瘤微环境细胞图谱,涵盖了1141个样本的39个细胞类型的丰度。借此,阐明了各细胞类型与肿瘤临床特征、预后的相关性,分析了潜在的免疫治疗靶点和免疫治疗响应的生物标记物,构建了以肿瘤微环境细胞图谱为基础的肿瘤预后模型,最后通过整合系列药理学分析技术形成了一个新的系统药理学方法,明确了苦参靶向肿瘤微环境抑制肺腺癌的作用机制。具体内容包括:一、为了在高精度水平下解析肺癌肿瘤微环境与预后等临床特征以及免疫治疗的相关性,利用一个先进的贝叶斯模型以高精度的单细胞测序数据为先验信息,从1141个肺腺癌和肺鳞癌转录组数据中解析了39个细胞类型的丰度,形成了一个全面的肺癌肿瘤微环境细胞图谱。借此开展了系列分析,包括:1)关联了不同细胞类型与肺癌的临床特征;2)分析了MAGEA3疫苗治疗在非小细胞肺癌中失败的原因以及PD-1/PD-L1通路阻断治疗响应的生物标记细胞。结果表明,构建的肺癌肿瘤微环境图谱不仅能够解释已知的关于肺癌微环境的知识,还发现了系列新的细胞类型与肿瘤发展及治疗的关系。二、构建了一个以肿瘤微环境细胞图谱为基础的肿瘤预后模型（TMERS）,该模型能够准确预测肺腺癌和肺鳞癌的预后,并且证明TMERS独立于经典的肿瘤预后因素（肿瘤分期、年龄、性别、吸烟行为、常见的基因突变）。该项研究表明肿瘤微环境的细胞组成是影响肿瘤预后的重要因素,TMERS可作为一个肺癌预后预测的有效补充。三、最后,整合肺癌肿瘤微环境细胞图谱、系统生物学和药理学方法形成了一个新颖的系统药理学方法来发现增强PD-1/PD-L1阻断治疗的多靶点天然产物。以此明确了苦参中氧化苦参碱促进CD8+T细胞在肿瘤微环境浸润和协同PD-L1抑制剂抗癌的作用。主要内容包括:1)通过ADME参数评估,筛选了苦参潜在的活性成分的;2)预测潜在活性成分的靶点,明确了靶点在抗肿瘤和免疫调节方面的潜在作用;3)基于靶点与肺腺癌的临床特征以及免疫表型关联,明确了氧化苦参碱增加肺腺癌CD8+T细胞浸润的潜在作用;4)动物实验验证氧化苦参碱可以增强肿瘤微环境中CD8+T细胞的浸润协同PD-L1抑制剂抑制小鼠肺腺癌生长的作用。综上所述,本研究通过利用单细胞测序数据来研究肿瘤微环境及其与癌细胞的相互作用,构建了一个高精度的肺癌肿瘤微环境图谱,为指导癌症疫苗治疗和免疫检查点疗法的有效性提供参考,并为预测肺癌预后和治疗药物提供重要资源。
张洋[7]（2021）在《甘油磷脂代谢通路在代谢组学和基因组学中对结直肠癌患者预后影响的研究》文中进行了进一步梳理研究目的:本研究的目的在于探讨与结直肠癌不良预后相关的代谢产物及其参与的代谢途径。并基于生物信息学方法对结直肠癌和正常结肠组织的差异性基因表达进行大规模筛查,探讨差异性表达基因参与的信号通路,并探索与不良预后相关的基因。研究方法:研究分为两部分。在第一部分代谢组学研究中,研究对象为我科室收治的236例不同分期结直肠癌患者,将留取的患者术前血液样本,通过高效液相色谱飞行时间质谱联用仪对样本进行检测并得到患者的血代谢图谱。本研究首先通过对患者的原始临床及病理数据进行k-means聚类分析将患者分组,然后采用主成分分析、偏最小二乘判别分析、t检验等统计方法对得到的实验数据进行分析,分析不同分组结直肠癌患者的代谢图谱差异,找到组间有意义的差异代谢产物,并且验证这些代谢产物对不同分组的结直肠癌患者的判别能力,以及产生组间差异可能涉及的信号通路,同时对所得利用HMDB在线数据库遴选脂代谢产物,并利用脂代谢产物数据及患者生存数据进行单因素Cox及多因素Cox回归分析,构建基于脂代谢产物的预后模型,并利用Kaplan-Meier（K-M）生存分析、独立预后分析、受试者工作特征曲线（ROC）曲线评估该模型的预后价值。第二部分:基于第一部分研究,我们发现结直肠代谢产物主要富集于甘油磷脂代谢通路,所以为了进一步从分子层面上探究甘油磷脂代谢对结直肠癌患者预后影响,我们从GO、KEGG和SMPDB数据库获取的甘油磷脂代谢相关基因,并将其与从TCGA数据库中获取结直肠癌患者的生存数据（生存时间和生存状态）和差异基因表达矩阵相整合,获取包含生存数据的结直肠癌患者甘油磷脂基因表达矩阵,并对其进行单因素Cox回归分析以确定结直肠癌预后相关甘油磷脂代谢相关基因,同时对结直肠癌预后相关甘油磷脂代谢相关基因进行多因素Cox回归分析建立了一个基于风险评分的预后模型。以风险评分为切入点将结直肠癌患者分为高风险组和低风险组,即大于或等于风险评分的患者划归为高风险组,小于风险评分的患者被划归为低风险组。通过对高风险组和低风险组结直肠癌患者进行K-M生存分析和ROC曲线分析及单因素和多因素独立预后分析进一步评估了该模型的预后意义。临床相关性分析进一步探讨了预后相关甘油磷脂代谢相关基因与各临床特征间的统计学关系,基于独立预后因素的列线图则直观呈现结直肠癌患者生存率,基于基因集富集分析（GSEA）确定了高低风险组结直肠癌患者的基因特征,此外,针对甘油磷脂代谢和免疫浸润之间的关系的研究则进一步拓展了代谢与免疫之间的视野。结果:第一部分:（1）通过聚类分析将236例结直肠癌患者分为了2组,应用K-M生存分析发现两组之间存在生存差异,并发现其中1组的样本所属结直肠癌患者的生存较差且粘液腺癌较多。通过代谢组学分析我们对应寻找到175种差异性代谢产物,其多为脂肪酸、糖硫酯和糖磷脂等糖脂产物,主要参与甘油磷脂及鞘脂类代谢通路。（2）进一步对这175种差异性代谢产物进行单因素Cox回归分析,获得14种生存相关的代谢产物,并进一步对14种进行多因素Cox回归分析,得到基于六种代谢产物（高风险代谢产物:Cer、Ganglioside GT3、LysoPE、PA和PS,低风险代谢产物:Substance P）的预后模型,并且根据预后模型风险评分的中位值（0.875）将患者分为高风险组和低风险组,K-M生存分析提示高低风险组之间总体生存率具有显着差异（P<0.0001）,单因素和多因素独立预后分析明确风险评分可以作为独立预后因素预测患者生存,1年,3年及5年ROC曲线的AUC值分别为0.769,0.711及0.723,体现了该模型预后生存的良好准确性。（3）临床相关性分析结果提示:预后模型中四种代谢产物Cer、Ganglioside GT3及PA在Stage分期、T分期、N分期及M分期内有统计学差异（P<0.05）,基于独立预后因素可以用来直观地计算结直肠癌患者1年、3年及5年生存率。第二部分:（1）基于第一部分研究中我们发现结直肠代谢产物主要富集于甘油磷脂代谢通路,所以为了进一步从分子层面上探究甘油磷脂代谢通路对结直肠癌患者预后影响,91个甘油磷脂代谢基因在甘油磷脂代谢通路中被发现,对576例结直肠癌患者的差异表达甘油磷脂代谢基因表达矩阵及生存数据进行通过单因素Cox回归分析,我们确定了12种生存相关的甘油磷脂相关mRNA,并对12种生存相关的甘油磷脂相关mRNA进行多因素Cox回归分析得到基于四种甘油磷脂mRNA（CDIPT、GDE1、JMJD7-PLA2G4B及PLA2G2D）的预后模型以预测结直肠癌患者的预后。根据风险评分中位值（0.988）,患者被划分为高风险组和低风险组。并且K-M生存分析结果显示,高风险组的生存率显着低于低风险组（P=0.00067）,进一步的单因素和多因素独立预后分析表明,该模型可以作为独立的预后因素。时间依赖性ROC曲线的AUC提示该模型预测患者1年（AUC=0.641）、3年（AUC=0.684）及5年（AUC=0.676）的生存率具有良好的准确性。（2）临床相关性分析提示,12种生存相关的甘油磷脂代谢相关基因AGPAT5、CDS1、GDE1、GPD1L、LCAT、AGPAT1、CDIPT、PLA2G2D及PLA2G5在结直肠癌病理分型、Stage病理分期、T分期、N分期及M分期内具有统计学差异（P<0.05）,基于独立预后因素（Stage和预后模型的风险评分）绘制的列线图对预测结直肠癌患者生存率具有良好的准确性和一致性。（3）基因集富集分析分层显示高低风险组患者的富集途径,其中高风险组患者基因集主要富集于17个符合筛选条件的通路中（NOM P<0.05,FDR q<0.25）,低风险组患者基因集主要富集于62个符合筛选条件的通路中（NOM P<0.05,FDR q<0.25）。此外,针对预后模型中的甘油磷脂代谢mRNA的免疫浸润分析结果提示,CDIPT、GDE1和PLA2G4B与八种免疫细胞（调节T细胞、M0巨噬细胞、记忆活跃CD4+T细胞、活跃树突状细胞、嗜酸性粒细胞、记忆静息CD4+T细胞、静息树突状细胞及中性粒细胞）具有线性相关性。（4）将576例结直肠癌患者根据患者免疫细胞浸润情况,建立免疫分型数据,然后进行Kaplan-Meier生存分析,不同免疫分型之间存在生存差异（P=0.019）。我们找出所有的差异基因,利用差异基因的表达,将576例结直肠癌患者mRNA数据进行一致性聚类分析,进行了基因分型。我们再将结直肠癌患者根据免疫分型及基因分型利用PCA进行免疫打分,将患者分为ICIscore-High和ICIscore-Low组并进行生存分析。结果表明,免疫得分高组和免疫得分低组之间生存状态具有差异（P=0.041）。然后我们根据免疫得分的高低将肿瘤数据分成高低免疫得分组,两组之间再次进行差异基因分析,利用得出的差异基因进行GO富集分析。发现在两组差异的富集通路中,也存在脂类代谢通路,这些通路主要为和脂肪酸、磷脂代谢相关的通路。（5）我们从肿瘤细胞系百科全书（CCLE）下载了56例大肠癌的细胞系mRNA全基因表达矩阵,发现和GDE1的相关的共表达基因共有74个（|cor|>0.5,P<0.0001）,其中正相关基因47个,负相关基因27个。其中通过这74个基因进行GO富集分析,我们发现甘油酯通路、磷脂腺肌醇通路、磷脂代谢通路、甘油磷脂通路等脂类通路在其中富集。此外,我们对这74个基因还进行了KEGG富集分析,发现与脂类相关的鞘脂代谢信号通路与免疫细胞相关的T细胞受体信号通路,B细胞受体信号通路,PD-L1表达与PD-L1检查点通路在其中富集。结论:（1）脂代谢尤其是甘油磷脂代谢途径可能参与了结直肠癌肿瘤的发生发展并与患者不良预后相关。其中Cer（d18:0/14:0）、Ganglioside GT3（d18:0/18:1（9Z））、LysoPE（22:6（4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z）/0:0）、PA（20:3（5Z,8Z,11Z）/24:1（15Z））、PS（20:4（5Z,8Z,11Z,14Z）/14:1（9Z））、Substance P这六种代谢产物与结直肠肿瘤预后相关,是影响结直肠患者预后的风险因素。（2）在甘油磷脂代谢通路中的基因中,CDIPT、GDE1、PLA2G4B及PLA2G2D基因的表达情况与结直肠癌患者的预后相关,可能作为结直肠癌预后的预测因子。而且这四个基因与免疫细胞浸润相关。（3）脂代谢通路与免疫细胞共同作用于结直肠癌患者的肿瘤发生发展,并与结直肠癌患者的预后相关,其中GDE1可能作为比较关键的抑癌基因。
高紫玉[8]（2021）在《不同培养体系及不同培养时间制备的的NKT细胞对A549细胞株的杀伤研究》文中提出目的应用健康人外周血单个核细胞（Peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）,在不同培养体系及培养时间后获得的自然杀伤性T细胞（Natural killer T cells,NKT）,确定其对肺癌细胞株A549的杀伤作用,为临床肿瘤免疫治疗NKT细胞的制备提供理论依据。方法无菌条件下采集4份健康成人外周血,通过Ficoll密度梯度离心获得PBMCs,NKT细胞的培养体系分为A组:IL-2+IL-15和B组:IL-2+IL-15+CD3抗体,体外培养至第14、17、20天后收集制备的NKT细胞,与A549细胞按照效靶比20:1、10:1的比例进行细胞混合,接种于96孔板内,同时设置效应细胞组（NKT细胞）、靶细胞组（A549细胞）、实验组（NKT细胞+A549细胞）,A组分别标记为:NKT-A1、NKT-A2、A549细胞、NKT-A1*、NKT-A2*组,B组分别标记为:NKT-B1、NKT-B2、A549细胞、NKT-B1*、NKT-B2*组,每组设6个复孔,共培养24小时,通过酶联免疫监测仪测定各孔细胞490nm处的吸光度（absorbance,A）值,记录数据,按照公式计算出各组NKT细胞的杀伤活性;使用流式细胞分析仪检测不同培养体系及不同培养时间获得的NKT细胞的细胞周期及表面标志的表达。最后用SPSS 25.0统计软件分析数据。结果（1）A组:将体外培养14、17、20天的NKT细胞与肺癌A549细胞共培养24h后,效靶比为20:1的杀伤活性分别为（78.930±4.194）%、（97.978±0.968）%和（78.758±9.116）%;效靶比为10:1的杀伤活性分别为（67.860±6.373）%、（87.678±5.836）%和（69.013±7.929）%。B组效靶比为20:1的杀伤活性分别为（76.943±5.455）%、（93.965±1.693）%和（85.885±1.991）%;效靶比为10:1的杀伤活性分别为（71.751±3.836）%、（85.210±3.639）%和（74.135±6.591）%。两种培养方式获得的NKT细胞均对肿瘤细胞表现出不同程度的杀伤作用,但A组和B组两种培养体系之间无显着性差异（P>0.05）,除B组效靶比为10:1时,培养第17天和第20天的杀伤活性无显着性差异外（P>0.05）,其余各实验组间在不同培养时间两两组间比较均有显着性差异（P<0.05）,其中体外培养第17天时NKT细胞杀伤活性最高;两种不同效靶比情况下,各实验组间两两比较均有显着性差异（P<0.05）。（2）流式细胞仪检测不同培养时间获得的NKT细胞的细胞周期,即G0/G1、G1/M、S期,在14、17、20天两两比较均无显着性差异（P>0.05）。（3）两种培养体系获得的NKT细胞在不同培养时间检测其表面标记CD3+CD56+、CD3、C56分子的表达,第14、17、20天分别与第0天比较均有显着性差异（P<0.05）;其余各不同培养时间获得NKT细胞的表面标志相似（P>0.05）。结论（1）A组和B组体外扩增获得的NKT细胞可以杀伤肿瘤细胞,体外培养第17天时杀伤活性最高,效靶比为20:1时杀伤活性更强。（2）A组和B组体外扩增获得的NKT细胞可以杀伤肿瘤细胞,但CD3抗体对于增强NKT细胞毒性的影响不明显。（3）外周血来源NKT细胞,其表面标记CD3+CD56+、CD3、CD56表达情况均较第0天有不同程度的上调。（4）在不同培养时间,A组和B组体外扩增获得的NKT细胞的细胞周期无显着影响。
史健[9]（2021）在《ALPPS术后免疫微环境下Kupffer cells对肝脏再生的作用》文中研究指明目的:肝切除是治疗原发性肝癌和肝转移瘤的主要治疗方法。然而,这受到在肝切除后功能性肝实质量的限制。未来肝脏残留（future liver remnant,FLR）的体积和功能都决定着肝切除是否安全。在这种背景下,联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（Associating Liver Partition and Portal Vein Ligation for Staged Hepatectomy,ALPPS）已经被证明能引起肝脏快速和广泛的肥大,并对不可切除的概念提出了挑战。肝切除术后实现R0切除的主要障碍是无法保留足够的剩余肝体积而导致的肝衰竭,目前增加术后肝剩余体积和功能是肝胆肿瘤手术的核心。直至2012年ALPPS首次被提出,并可以在更短的时间内迅速增加FLR的体积来满足下次手术的需求。肝脏再生的过程是一个复杂的生理过程。在此期间,免疫系统将被激活,炎症因子和炎症细胞以及相应的炎症通路共同参与了肝脏再生的过程。而同时,Kupffer细胞在肝脏再生过程中发挥着重要的作用。为了研究ALPPS术后免疫微环境的改变中Kupffer细胞促进肝脏再生的机制,本课题拟明确M1型Kupffer细胞是否参与肝脏再生的过程,并证实是否通过上调NF-κB,PI3K-Akt通路和炎症因子IL-6,TNF-α,IL-1β来调节肝脏的再生。研究方法:首先选择C57BL/6J小鼠作为主要实验动物对象,并将小鼠随机分组为ALPPS组,门静脉结扎组（portal vein ligation,PVL）,假手术组（sham组）,每组每个时间点6只小鼠,在同一时间进行手术,并在四个时间点分别取材（0h,24h,72h,168h）。通过观察剩余肝脏质量的变化（FLR/BW）和增殖相关指标,Ki-67和增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen,PCNA）以及细胞周期相关蛋白Cdk2、Cdk4和Cyclin E1来验证ALPPS组肝脏再生反应是否更加明显。下一步通过免疫荧光双染实验F4/80与i NOS证实M1型Kupffer细胞在ALPPS组是否处于高水平状态。然后,对残肝组织通western blotting和定量实时PCR对炎症因子IL-6,TNF-α,IL-1β表达情况在ALPPS组表达情况,预测M1型Kupffer细胞相关细胞因子在ALPPS组是否高表达。下一步,对残肝组织NF-κB,PI3K-Akt通路蛋白表达情况进行验证,对炎症相关通路在ALPPS组是否有表达的差异性进一步验证。接着,建立ALPPS+PBS组与ALPPS+渥曼青霉素（PI3K通路抑制剂）组静脉注射药物,每组各6只。观察残肝质量与小鼠体重比值（FLR/BW）的差异性以及p-Akt、p-NF-κB、IL-6、TNF-α,、IL-1β和nitro oxide synthase 2（i NOS）（M1型Kupffer细胞极化标志物）蛋白水平在两组之间进行验证,进一步证明M1型Kupffer在肝脏再生的功能。同时,我们在Raw264.7细胞（M0巨噬细胞）水平,分别用脂多糖（LPS）和IL-4进行诱导Raw264.7细胞分别分化为M1型-巨噬细胞—高表达i NOS和M2-型巨噬细胞—高表达Arginase1（Arg-1）。通过细胞免疫荧光技术和western blotting对两种极化细胞种pAkt、p-NF-κB表达水平进行测定,进一步确定M1型巨噬细胞是否通过高表达pAkt、p-NF-κB和细胞因子IL-6、TNF-α,、IL-1β在肝脏再生过程种促进肝脏的再生。结果:在对C57BL/6J小鼠进行不同的手术后,在ALPPS组剩余肝脏质量与小鼠体重比值（FLR/BW）比传统的PVL组和sham组肝脏增生更加明显,在第3天与第7天增生更具有统计学意义（P<0.05）。增殖相关指标,Ki-67和PCNA在第3天增殖达到峰值（P<0.05）,在第7天回落;细胞周期相关蛋白Cdk2、Cdk4和Cyclin E1第三天表达到峰值,第7天回落（P<0.05）。在ALPPS组,M1极化Kupffer细胞数量在1天和第3天均高于PVL组和sham组（P<0.05）,并且与M1型Kupffer细胞表达相关的细胞因子IL-6、TNF-α,和IL-1β在第1天处于高表达水平（P<0.05）,第3天后开始回落到正常水平。残肝组织p-Akt、p-NF-κB蛋白水平在ALPPS组表达均高与其他两组,在第3天表达差异尤为明显（P<0.01）。在随后的PI3K通路抑制剂药物注射后,ALPPS+渥曼青霉素组肝脏再生低于ALPPS+PBS组,但高于PVL组（P<0.05）。同时抑制剂组的p-Akt,IL-6,TNF-α,IL-1β和i NOS蛋白水平有所下降（P<0.05）,且M1型Kupffer细胞的数量也有所下降（P<0.05）。同时在细胞学水平上,通过LPS诱导极化的Raw264.7细胞,其高表达i NOS,即M1极化;通过IL-4诱导的Raw264.7细胞,其高表达Arg-1,即M2极化。并且在细胞免疫荧光单染上可以看出在M1极化的巨噬细胞高表达p-Akt、p-NF-κB。结论:以上结果揭示了在ALLPS术后,M1极化的Kupffer细胞通过分泌炎症因子IL-6,TNF-α,IL-1β和激活PI3K与NF-κB通路来促进肝脏快速的增生在较短的时间内,通过炎症免疫微环境介导肝脏的再生和肝细胞的增殖。
单传坤[10]（2020）在《平阳霉素与anti-PD1抗体联合的抗肿瘤作用及机制研究》文中研究说明免疫检查点阻断剂（ICIs）中的anti-PD1抗体能够解除机体对免疫细胞的抑制作用,使免疫细胞重新激活,从而清除肿瘤细胞,抑制肿瘤生长。部分化疗药物能引起肿瘤细胞的免疫原性死亡（ICD）,从而增强机体免疫反应过程。平阳霉素（PYM）是我国自行开发和研制的抗肿瘤抗生素,其通过与DNA结合,可引起DNA单链和双链断裂,从而产生抗肿瘤作用。作为肿瘤化疗药物,PYM的突出特点是对骨髓造血损伤轻,无明显的免疫抑制作用。本项研究内容包括:观察PYM在不同肿瘤细胞中的诱导ICD效应,确定PYM能否增强anti-PD1抗体在小鼠模型的抗肿瘤作用,并提高疗效的机制。首先在第一部分实验中,我们通过体外ATP、HMGB1、活性氧检测实验判断平阳PYM能否引起ICD,通过Transwell实验检测THP-1细胞对经过PYM处理过细胞的上清的趋向性。结果显示平阳霉素能够引起ICD,提示平阳霉素有可能用于免疫治疗;平阳霉素能够引起肿瘤细胞释放核酸,增加THP-1细胞的趋向性,提示可能提高抗原提呈作用。为了进一步在实验动物体内评估PYM增强anti-PD1抗体抗肿瘤作用的可行性,我们设计了第二部分实验,利用小鼠肿瘤模型进行评估,并通过流式细胞术分析了PYM和anti-PD1抗体对实验动物外周血和肿瘤组织中免疫相关细胞的影响。结果表明,在乳腺癌4T1肿瘤动物模型实验中,PYM单药组,anti-PD1抗体单药组及联合用药组的肿瘤生长抑制率分别是66.3%,16.1%和77.6%（P<0.05）。PYM与anti-PD1抗体联合组的抑瘤率明显高于anti-PD1抗体单药组。活体成像实验显示,联合用药组的瘤块体积最小,说明PYM和anti-PD1联合能产生更强的抑瘤效果。根据瘤块重量计算的p值,表明PYM和anti-PD1抗体在乳腺癌4T1模型中的联合用药显示出增强效果。通过骨髓切片图像分析,评估PYM和anti-PD1抗体对骨髓的影响,结果显示,联合给药组动物股骨骨髓中的有核细胞密度保持不变。组织病理学观察显示,心、肺、肝、肾、脾等各器官无明显病理改变,表明PYM在可耐受剂量水平增强anti-PD1抗体抗肿瘤作用。通过对外周血单细胞悬液进行流式细胞学分析,结果显示外周血CD3+、CD4+、CD8+淋巴细胞比例没有发生显着变化,联合用药组外周血NK细胞和NK样T细胞相对对照组显着增多;通过对脾脏单细胞悬液进行流式细胞学分析,结果显示脾脏DC细胞比例增加。特别值得注意的是,肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）发生明显变化:联合用药组CD8+TIL细胞比例增加,而CD4+细胞比例减少;PYM单药组可见肿瘤浸润淋巴细胞中的CD8+细胞增加,CD4+细胞减少。此部分研究表明,PYM能够增强anti-PD1抗体在4T1乳腺癌模型中抗肿瘤作用,在B16黑色素瘤模型的结果显示,PYM亦可增强anti-PD1抗体的抗肿瘤作用。本研究首次证明,PYM与anti-PD1抗体联合,可明显提高肿瘤实验治疗效果,提示平阳霉素与免疫治疗药物联合治疗肿瘤的良好临床应用前景。为制备具有被动靶向性的平阳霉素,我们初步进行PYM与人血清白蛋白（HSA）及其纳米颗粒的偶联,并进行偶联比例测定和体内被动靶向性检测,结果表明基于白蛋白分子中反应性巯基进行的位点特异性偶联反应效率低,得到的产物偶联比例低,此方法不适合平阳霉素的偶联。在平阳霉素偶联白蛋白纳米颗粒中,通过增加巯基数目能显着提高平阳霉素偶联效率。活体成像结果显示白蛋白纳米颗粒在荷瘤小鼠肿瘤部位有明显的被动靶向性。
二、NKT细胞对转移性肿瘤的抑制（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、NKT细胞对转移性肿瘤的抑制（论文提纲范文）
（1）嵌合抗原受体修饰的免疫细胞及其在肿瘤免疫治疗中的应用（论文提纲范文）
| 1 CAR-T细胞临床应用面临的挑战 |
| 2 CAR修饰的NK细胞 |
| 3 CAR修饰的NKT细胞 |
| 4 CAR修饰的γδT细胞 |
| 5 CAR修饰的巨噬细胞 |
| 6 CAR修饰的其他免疫细胞 |
| 7 结语 |
（2）疏肝健脾法治疗乳腺癌的疗效评价及对瘤前抑郁障碍小鼠乳腺癌作用机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 细胞焦亡与恶性肿瘤发生发展作用的研究进展 |
| 1 细胞焦亡的研究历程 |
| 2 细胞焦亡的分子机制 |
| 3 细胞焦亡与恶性肿瘤 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 综述二 中医药治疗乳腺癌的研究进展 |
| 1 中医对乳腺癌的认识 |
| 2 中药在化疗阶段的作用及其主要治则治法 |
| 3 中医药联合化疗的基础研究 |
| 4 总结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 疏肝健脾法治疗乳腺癌有效性及安全性的系统评价和Meta分析 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 文献检索及筛选 |
| 1.2 数据提取 |
| 1.3 纳入标准 |
| 1.4 排除标准 |
| 1.5 质量评估方法 |
| 1.6 数据分析方法 |
| 1.7 文献检索过程 |
| 2 结果 |
| 2.1 纳入研究的基本信息 |
| 2.2 研究质量的评估 |
| 2.3 疏肝健脾法+化疗与单纯化疗治疗乳腺癌的ORR比较 |
| 2.4 疏肝健脾法+化疗与单纯化疗治疗乳腺癌的DCR比较 |
| 2.5 疏肝健脾法+化疗与单纯化疗改善乳腺癌患者抑郁状态的差异 |
| 2.6 疏肝健脾法+化疗与单纯化疗对乳腺癌患者生存质量的影响差异 |
| 2.7 疏肝健脾法+化疗与单纯化疗对乳腺癌患者CD3~+、CD4~+T细胞的影响差异 |
| 2.8 疏肝健脾法+化疗与单纯化疗乳腺癌患者不良事件构成比 |
| 2.9 疏肝健脾法+化疗与单纯化疗乳腺癌患者不良事件发生率差异 |
| 2.10 敏感性及发表偏倚分析 |
| 3 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 疏肝健脾方对瘤前抑郁障碍型乳腺癌小鼠的干预作用及分子机制研究 |
| 前言 |
| 实验一: 瘤前抑郁障碍型乳腺癌小鼠模型的建立及评价 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 实验二: 抑郁障碍对小鼠乳腺癌发生发展影响的研究 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 实验三: 疏肝健脾方对瘤前抑郁障碍乳腺癌小鼠干预作用及对肿瘤微环境影响的研究 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 实验四: 基于NLRP3/caspase-1/GSDMD细胞焦亡通路探讨疏肝健脾方对瘤前抑郁障碍乳腺癌的作用机制研究 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第四部分 研究结论 |
| 第五部分 不足与展望 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
| 附件 |
（3）基于NK细胞蛋白表达探讨结直肠癌患者免疫功能评价指标（论文提纲范文）
| 摘要 |
| 英文摘要 |
| 常用缩写词中英文对照表 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 主要试剂和主要仪器 |
| 1.2 研究人群 |
| 1.3 血液样本收集 |
| 1.4 流式细胞术分析 |
| 1.5 细胞培养 |
| 1.6 外周血单个核细胞分离 |
| 1.7 CD107a标记法检测 |
| 1.8 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 结直肠癌患者表面不同受体表达分析 |
| 2.2 结直肠癌患者不同病理分期表面受体表达分析 |
| 2.3 结直肠癌患者NK细胞CD107a表达分析 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 自然杀伤(NK)细胞表面受体表达谱及其功能的研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 结直肠癌患者的NK细胞蛋白表达研究调查问卷 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（4）MiR-150通过NKT细胞对雌性小鼠T1DM的调控研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 英文缩略表 |
| 引言 |
| 第1章 实验研究 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.1.1 实验小鼠 |
| 1.1.2 实验试剂 |
| 1.1.3 主要试剂的配置 |
| 1.1.4 实验仪器 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 小鼠基因型鉴定(PCR) |
| 1.2.2 小鼠实验分组 |
| 1.2.3 小鼠糖尿病模型制作 |
| 1.2.4 小鼠α-GalCer处理 |
| 1.2.5 流式细胞技术分析 |
| 1.2.6 小鼠血清肝功能检测则 |
| 1.2.7 小鼠胰腺HE染色 |
| 1.2.8 统计学分析 |
| 1.3 结果 |
| 1.3.1 miR-150KO小鼠基因型鉴定 |
| 1.3.2 miR-150 敲除促进小鼠糖尿病的发生 |
| 1.3.3 α-GalCer激活C57BL/6J和 miR-150KO小鼠的NKT细胞 |
| 1.3.4 NKT细胞的激活降低雌性miR-150KO和 C57BL/6J小鼠TIDM发生率 |
| 1.3.5 NKT细胞的激活使雌性miR-150 敲除小鼠的死亡率升高 |
| 1.3.6 C57BL/6J和 miR-150KO小鼠在α-GalCer注射后12h内血糖下降 |
| 1.3.7 NKT细胞的激活使miR-150KO小鼠AST、ALT显着升高 |
| 1.3.8 NKT细胞的激活可使患T1DM小鼠的胰腺胰岛破坏减轻 |
| 1.4 讨论 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 第2章 综述 NKT 细胞和 miRNA与TIDM关系的研究 |
| 2.1 micro RNA |
| 2.1.1 micro RNA简介 |
| 2.1.2 micro RNA研究进展 |
| 2.2 miR-150 |
| 2.2.1 miR-150 简介 |
| 2.2.2 miR-150 研究进展 |
| 2.3 NKT细胞 |
| 2.3.1 NKT细胞简介 |
| 2.3.2 NKT细胞研究进展 |
| 2.4 α-GalCer |
| 2.4.1 α-GalCer简介 |
| 2.4.2 α-GalCer研究进展 |
| 2.5 T1DM |
| 2.5.1 T1DM简介 |
| 2.5.2 TIDM研究进展 |
| 2.5.3 NKT细胞和miRNA与 TIDM关系的研究 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间研究成果 |
（5）芳香烃受体AHR的内源性配体ITE抗神经胶质瘤的作用机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 缩略词表 |
| 1 ITE抑制神经胶质瘤的作用机制 |
| 1.1 引言 |
| 1.1.1 神经胶质瘤的研究背景 |
| 1.1.2 AHR的研究背景 |
| 1.1.3 AHR与神经胶质瘤 |
| 1.1.4 迁移相关基因VAV3 |
| 1.1.5 迁移相关基因MYH9 |
| 1.1.6 研究目的及意义 |
| 1.2 实验材料和方法 |
| 1.2.1 实验材料 |
| 1.2.2 实验方法 |
| 1.3 实验结果 |
| 1.3.1 ITE对迁移相关基因VAV3 的作用 |
| 1.3.2 ITE对2D及3D培养细胞的影响 |
| 1.3.3 ITE对人胶质瘤细胞系U87MG迁移相关基因MYH9的影响 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 结论 |
| 2 AHR配体ITE与PD1抗体联用对神经胶质瘤免疫的影响 |
| 2.1 引言 |
| 2.1.1 GBM的免疫疗法 |
| 2.1.2 靶向特定免疫抑制因子 |
| 2.1.3 免疫检查点的介绍 |
| 2.1.4 GBM的免疫微环境 |
| 2.1.5 AHR的免疫调控 |
| 2.1.6 靶向AHR通路 |
| 2.1.7 研究目的及意义 |
| 2.2 材料和方法 |
| 2.2.1 实验材料 |
| 2.2.2 实验方法 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 ITE与PD1抗体协同作用增加原位GL261模型鼠的存活率 |
| 2.3.2 ITE与PD1抗体协同作用,增加细胞毒性免疫细胞的浸润 |
| 2.3.3 ITE与PD1协同作用对TH17/Treg比的影响 |
| 2.3.4 ITE与PD1协同作用增加CD4+CD8+T细胞的比例 |
| 2.3.5 ITE减少了原位胶质瘤模型鼠脑肿瘤组织中MDSC的浸润 |
| 2.3.6 ITE与KYN处理对GL261细胞中IL11的影响 |
| 2.3.7 ITE处理显着抑制胶质瘤细胞中STAT3的磷酸化 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 结论 |
| 3 展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 作者简介 |
（6）肺癌肿瘤微环境的系统解析及靶向中药发现（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 肿瘤微环境的复杂性与异质性 |
| 1.2 肿瘤微环境的解析方法 |
| 1.2.1 通过原位免疫组织化学分析肿瘤微环境 |
| 1.2.2 利用细胞计数仪分析肿瘤微环境的细胞组成 |
| 1.2.3 基于基因表达谱估算肿瘤微环境的组成 |
| 1.3 免疫检查点阻断治疗与肺癌肿瘤微环境解析 |
| 1.3.1 免疫检查点阻断治疗 |
| 1.3.2 肺癌肿瘤微环境解析 |
| 1.4 肿瘤微环境的多通路调控与中药调控 |
| 1.4.1 多通路调控抗肿瘤免疫力 |
| 1.4.2 中药治疗与抗肿瘤免疫力 |
| 1.4.3 系统药理学发现激活抗肿瘤免疫力的中药 |
| 1.5 本论文研究内容 |
| 第二章 整合单细胞转录组解析非小细胞肺癌肿瘤微环境 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.2.1 非小细胞肺癌scRNA数据收集以及细胞类型鉴定 |
| 2.2.2 TCGA肺腺癌和肺鳞癌转录组数据以及临床特征收集 |
| 2.2.3 基于单细胞转录组的NSCLC肿瘤微环境细胞丰度分析 |
| 2.2.4 多因素组合分型生存分析 |
| 2.2.5 基于肿瘤微环境组成的肺腺癌和肺鳞癌的分型 |
| 2.2.6 统计分析 |
| 2.2.7 基于受体—配体关系的细胞间相互作用 |
| 2.2.8 细胞丰度离散程度评估 |
| 2.3 结果和讨论 |
| 2.3.1 非小细胞肺癌肿瘤微环境细胞图谱构建 |
| 2.3.2 非小细胞肺癌肿瘤微环境细胞图谱概述及准确性评估 |
| 2.3.3 探索非小细胞肺癌基质细胞的丰度异质性以及分布特征 |
| 2.3.4 肿瘤微环境中细胞丰度与临床特征的关联 |
| 2.3.5 预测潜在的免疫治疗靶点 |
| 2.3.6 推断潜在的免疫检查点阻断治疗响应的生物标记 |
| 2.3.7 肺癌存在着复杂的、异质的细胞间通讯 |
| 2.3.8 .基于肿瘤微环境组成的非小细胞细胞肺癌分类 |
| 2.4 小结 |
| 第三章 基于肿瘤微环境细胞图谱的肺癌生存期预测 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 方法与材料 |
| 3.2.1 TCGA肺腺癌和肺鳞癌细胞图谱解析 |
| 3.2.2 统计分析 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1.肺腺癌和肺鳞癌多元线性Cox回归模型构建 |
| 3.3.2.基于微环境组成的风险指数模型对肺腺癌和肺鳞癌生存期的预测 |
| 3.3.3.基于微环境组成的风险指数独立于多种临床特征 |
| 3.3.4.微环境组成的风险指数在不同临床特征下对生存期的预测作用 |
| 3.4 小结 |
| 第四章 系统药理学:PD-1/PDL1 阻断组合治疗的新策略 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 方法和材料 |
| 4.2.1 非小细胞肺癌微环境细胞图谱 |
| 4.2.3 利用网络扩散方法发现与肿瘤微环境表型相关的靶通路 |
| 4.2.4 评价非小细胞肺癌肿瘤微环境中基因表达的细胞特异性 |
| 4.2.5 药代动力学评价 |
| 4.2.6 靶点预测 |
| 4.2.7 网络图构建 |
| 4.2.8 RNA测序 |
| 4.2.9 基因集富集分析(GSEA) |
| 4.2.10 样品制备 |
| 4.2.11 细胞培养 |
| 4.2.12 小鼠肿瘤模型 |
| 4.2.13 免疫荧光 |
| 4.2.14 肿瘤组织处理 |
| 4.2.15 流式细胞术检测 |
| 4.2.16 实时定量PCR |
| 4.2.17 数据分析 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 基于肿瘤微环境细胞图谱的PD-1/PD-L1 抑制剂耐药机制解析 |
| 4.3.2 苦参中潜在的抗肿瘤活性物质及其作用靶点 |
| 4.3.3 氧化苦参碱的靶点与肺腺癌生存预后以及CD8~+T细胞浸润密切相关 |
| 4.3.4 跨尺度的多细胞通路分析揭示氧化苦参碱靶向肿瘤微环境的机制 |
| 4.3.5 氧化苦参碱抑制肿瘤生长并促进肿瘤微环境中CD8~+T 细胞的浸润 |
| 4.3.6 氧化苦参碱增敏抗PD-L1 阻断疗效 |
| 4.4 小结 |
| 第五章 结论与展望 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 创新点 |
| 5.3 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（7）甘油磷脂代谢通路在代谢组学和基因组学中对结直肠癌患者预后影响的研究（论文提纲范文）
| 前言 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词对照表 |
| 第1章 研究背景 |
| 1.1 代谢组学概述 |
| 1.2 代谢组学的分析方法 |
| 1.2.1 样本采集、预处理 |
| 1.2.2 代谢组学常用分析技术 |
| 1.3 数据统计方法 |
| 1.3.1 单变量分析方法 |
| 1.3.2 多变量分析方法 |
| 1.4 代谢组学在疾病中的应用 |
| 1.4.1 在慢性疾病中的应用 |
| 1.4.2 药物在体内代谢方面的应用 |
| 1.4.3 肿瘤的诊断方面的应用 |
| 1.4.4 其他方面的应用 |
| 1.5 脂质异常与癌症的发生及发展相关 |
| 1.6 脂代谢与结直肠癌的关系 |
| 1.7 研究脂代谢为肿瘤治疗提供的新思路 |
| 1.8 免疫细胞浸润与肿瘤的关系 |
| 1.8.1 免疫细胞对肿瘤的抑制作用 |
| 1.8.2 免疫细胞对肿瘤的促进作用 |
| 1.9 脂代谢与免疫反应之间关系 |
| 第2章 基于代谢组学的结直肠癌脂代谢产物及相关信号通路研究 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 实验材料、试剂与仪器 |
| 2.2.3 样本来源 |
| 2.2.4 样本处理 |
| 2.2.5 分析条件 |
| 2.2.6 数据处理方法 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 236例结直肠癌患者临床信息的获取 |
| 2.3.2 聚类分析后生存分析 |
| 2.3.3 相关代谢旁路的研究 |
| 2.3.4 差异代谢产物风险模型的建立 |
| 2.3.5 临床相关性分析 |
| 2.3.6 以独立预后因素为基础的列线图的构建与验证 |
| 2.4 讨论 |
| 第3章 结直肠腺癌组织中与甘油磷脂通路相关的代谢基因的生物信息学分析以及影响预后的相关基因分析 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 研究材料 |
| 3.2.1 样本基因表达数据及临床信息的获取 |
| 3.2.2 mRNA功能富集分析 |
| 3.2.3 研究应用软件 |
| 3.3 研究对象 |
| 3.4 研究方法 |
| 3.4.1 甘油磷脂代谢相关基因的mRNA数据的获取 |
| 3.4.2 甘油磷脂代谢相关基因的预后相关基因筛查 |
| 3.4.3 以预后模型为基础的临床相关性分析 |
| 3.4.4 以独立预后因素为基础的列线图 |
| 3.4.5 GSEA富集分析 |
| 3.4.6 预后模型与免疫浸润细胞的关系 |
| 3.4.7 利用免疫分型与高低风险组得到免疫Score,根据免疫Score高低进行生存分析 |
| 3.4.8 GDE1和肿瘤细胞系百科全书(CCLE)之间的共表达基因 |
| 3.5 结果 |
| 3.5.1 甘油磷脂代谢相关基因的mRNA数据的获取 |
| 3.5.2 甘油磷脂代谢相关基因的预后相关基因筛查 |
| 3.5.3 临床相关性分析 |
| 3.5.4 以独立预后因素为基础的列线图的构建与验证 |
| 3.5.5 GSEA富集分析 |
| 3.5.6 免疫浸润分析与脂代谢基因相关性 |
| 3.5.7 免疫分型、基因分型、免疫得分之间的生存分析 |
| 3.5.8 GDE1和肿瘤细胞系百科全书(CCLE)之间的共表达基因 |
| 3.6 讨论 |
| 3.7 总结 |
| 第4章 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（8）不同培养体系及不同培养时间制备的的NKT细胞对A549细胞株的杀伤研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3.讨论 |
| 4.总结 |
| 5. 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 NKT细胞在癌症免疫治疗中的作用 |
| 参考文献 |
| 缩略语表 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（9）ALPPS术后免疫微环境下Kupffer cells对肝脏再生的作用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略语 |
| 第一部分:LPS诱导Raw264.7细胞M1极化激活炎症通路 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 主要试剂和仪器 |
| 2.1.1 主要试剂 |
| 2.1.2 主要实验仪器 |
| 2.2 研究对象和分组 |
| 2.3 研究方法 |
| 2.3.1 细胞复苏 |
| 2.3.2 细胞传代 |
| 2.3.3 细胞冻存 |
| 2.3.4 Raw264.7细胞诱导分化 |
| 2.3.5 Western Bolt |
| 2.3.6 细胞免疫荧光 |
| 2.3.7 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 LPS诱导的Raw264.7 细胞发生M1极化,激活NF-κB和PI3K通路,高表达p-Akt和p-NF-κB蛋白,IL-4诱导的M2极化则是降低表达 |
| 4 讨论 |
| 5 第一部分结论 |
| 第二部分:M1型Kupffer细胞参与ALPPS术后小鼠肝脏再生 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 主要试剂和仪器 |
| 2.1.1 主要试剂 |
| 2.1.2 主要实验仪器 |
| 2.2 研究对象和分组 |
| 2.3 研究方法 |
| 2.3.1 实验动物术前处理 |
| 2.3.2 模型建立 |
| 2.3.3 免疫组化 |
| 2.3.4 组织免疫荧光双染 |
| 2.3.5 Western Blot |
| 2.3.6 实时荧光定量PCR |
| 2.3.7 HE染色 |
| 2.3.8 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 ALPPS促进肝脏快速的再生,M1极化的Kupffer细胞在ALPPS手术组数量,且与M1相关的促炎通路激活和炎症因子分泌增加 |
| 4 讨论 |
| 5 第二部分结论 |
| 第三部分:通过PI3K通路抑制剂,M1型Kupffer细胞促进ALPPS术后肝脏再生机制研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 主要试剂和仪器 |
| 2.1.1 主要试剂 |
| 2.1.2 主要实验仪器 |
| 2.2 研究对象和分组 |
| 2.3 研究方法 |
| 2.3.1 实验动物术前处理 |
| 2.3.2 模型建立 |
| 2.3.3 免疫组化 |
| 2.3.4 组织免疫荧光双染 |
| 2.3.5 Western Blot |
| 2.3.6 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 ALPPS+渥曼青霉素组小鼠肝脏再生减慢,M1极化的Kupffer数量降低,炎症通路PI3K激活降低,且炎症因子的分泌降低 |
| 4 讨论 |
| 5 第三部分结论 |
| 本研究创新性自我评价 |
| 参考文献 |
| 综述 肝部分切除术后免疫微环境的改变与肝脏再生的关系 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个?简介 |
（10）平阳霉素与anti-PD1抗体联合的抗肿瘤作用及机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略语 |
| 第一部分 平阳霉素引起肿瘤细胞免疫原性细胞死亡的研究 |
| 前言 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 细胞株 |
| 1.2 主要试剂与耗材 |
| 1.3 主要设备 |
| 1.4 主要试剂配制 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 细胞复苏、培养与传代 |
| 2.2 ATP的检测 |
| 2.3 高迁移率蛋白B1的检测 |
| 2.4 活性氧的检测 |
| 2.5 THP-1细胞趋向性检测 |
| 2.6 统计学处理 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 平阳霉素对4T1细胞和B16细胞ATP释放的影响 |
| 3.2 平阳霉素对4T1细胞和B16细胞HMGB1释放的影响 |
| 3.3 平阳霉素对4T1细胞和B16细胞ROS的影响 |
| 3.4 平阳霉素对THP-1细胞趋向性的影响 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 6 参考文献 |
| 第二部分 平阳霉素与anti-PD1抗体联合抗肿瘤作用研究 |
| 前言 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验动物及细胞株 |
| 1.2 主要试剂与耗材 |
| 1.3 流式抗体及克隆号 |
| 1.4 主要设备 |
| 1.5 主要试剂配制 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 细胞复苏、培养与传代 |
| 2.2 小鼠乳腺癌细胞4T1肿瘤模型动物实验方案 |
| 2.3 外周血、肿瘤组织、脾脏及主要脏器样品处理方法 |
| 2.4 流式细胞术检测 |
| 2.5 小鼠黑色素瘤B16细胞肿瘤模型动物实验方案 |
| 2.6 外周血、肿瘤组织、脾脏及主要脏器样品处理及流式细胞检测 |
| 2.7 统计学处理 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 PYM增强anti-PD1抗体在4T1肿瘤模型中的抗肿瘤作用 |
| 3.2 PYM和anti-PD1抗体联合用药增加4T1荷瘤小鼠外周血CD3~+比例,对CD4~+和CD8~+T细胞比例无明显影响 |
| 3.3 PYM和anti-PD1抗体联合用药显着增加4T1荷瘤小鼠外周血NK和NKT细胞比例 |
| 3.4 PYM和anti-PD1抗体联合用药显着降低4T1荷瘤小鼠外周血Treg细胞比例 |
| 3.5 PYM和anti-PD1抗体联合用药增加4T1荷瘤小鼠外周血中MDSC的比例 |
| 3.6 PYM和anti-PD1抗体联合用药增加4T1荷瘤小鼠脾脏中DC比例 |
| 3.7 PYM和anti-PD1抗体联用增加4T1荷瘤小鼠CD8~+细胞毒性淋巴细胞的浸润 |
| 3.8 PYM增强anti-PD1抗体对黑色素瘤B16肿瘤模型的抑制作用 |
| 3.9 PYM和anti-PD1抗体联合治疗对B16荷瘤小鼠外周血淋巴细胞、脾脏树突状细胞和肿瘤浸润淋巴细胞无显着影响 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 6 参考文献 |
| 第三部分 白蛋白纳米颗粒-平阳霉素偶联物的制备 |
| 前言 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验动物及细胞株 |
| 1.2 主要试剂和耗材 |
| 1.3 主要设备 |
| 1.4 缓冲液的配制 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 白蛋白-平阳霉素偶联物的制备 |
| 2.2 白蛋白纳米颗粒的制备 |
| 2.3 白蛋白纳米颗粒-平阳霉素偶联物的制备 |
| 2.4 统计学处理 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 白蛋白-平阳霉素偶联物的制备 |
| 3.2 白蛋白纳米颗粒的制备 |
| 3.3 白蛋白纳米颗粒-平阳霉素的偶联 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 6 参考文献 |
| 创新点 |
| 文献综述 免疫检査点阻断剂临床应用及其联合用药研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
| 附录 |
| 致谢 |
四、NKT细胞对转移性肿瘤的抑制（论文参考文献）
- [1]嵌合抗原受体修饰的免疫细胞及其在肿瘤免疫治疗中的应用[J]. 陈锦,张彩. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2021(06)
- [2]疏肝健脾法治疗乳腺癌的疗效评价及对瘤前抑郁障碍小鼠乳腺癌作用机制研究[D]. 高瑞珂. 中国中医科学院, 2021(02)
- [3]基于NK细胞蛋白表达探讨结直肠癌患者免疫功能评价指标[D]. 惠怡华. 山西医科大学, 2021
- [4]MiR-150通过NKT细胞对雌性小鼠T1DM的调控研究[D]. 梁俊漪. 华北理工大学, 2021
- [5]芳香烃受体AHR的内源性配体ITE抗神经胶质瘤的作用机制研究[D]. 赵丽娇. 内蒙古农业大学, 2021(01)
- [6]肺癌肿瘤微环境的系统解析及靶向中药发现[D]. 黄超. 西北农林科技大学, 2021
- [7]甘油磷脂代谢通路在代谢组学和基因组学中对结直肠癌患者预后影响的研究[D]. 张洋. 吉林大学, 2021(01)
- [8]不同培养体系及不同培养时间制备的的NKT细胞对A549细胞株的杀伤研究[D]. 高紫玉. 内蒙古医科大学, 2021
- [9]ALPPS术后免疫微环境下Kupffer cells对肝脏再生的作用[D]. 史健. 中国医科大学, 2021(02)
- [10]平阳霉素与anti-PD1抗体联合的抗肿瘤作用及机制研究[D]. 单传坤. 北京协和医学院, 2020(05)