王清晖剌宝平张爱军（西安交通大学医学院第二附属医院陕西西安710004）
【摘要】目的制备他扎罗汀乳膏，建立质量控制标准并探讨其稳定性。方法以O/W乳剂基质为基质剂制备他扎罗汀乳膏，采用UV法测定他扎罗汀的含量，温度、湿度、光线及加速试验法考察制剂的稳定性。结果制剂为乳白色细腻乳膏，他扎罗汀含量在2-8μg/ml范围内线形关系良好，对热、湿、光稳定。结论制备工艺和质量控制方法简便、快捷，制剂稳定性好。
【关键词】他扎罗汀乳膏制备稳定性
【中图分类号】R965【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）12-0119-02
他扎罗汀（tazarotene）即乙炔维甲酸，化学名为乙基6－[（3，4－二氢－4，4－二甲基－2H－1－苯丙噻喃－6－基乙炔基）－3－吡啶羧酸乙酯，是1996年首先在德国上市的一种外用第三代维A酸类新药,主要用于银屑病、痤疮、鱼鳞病以及皮肤肿瘤等症的治疗[1]，因临床疗效显著、不良反应少而受到医生和患者的欢迎。我们将其制成O/W型乳膏供临床使用，并制订了质量控制标准，进行了相关的稳定性试验，现报道如下：
1仪器与试药
1.1仪器UV2201紫外分光光度计（日本岛津），AEG-220电子分析天平（日本导津），HH?S11?Cr2电热恒温水浴锅（广东汕头），LXJ-Ⅱ型离心沉淀机（上海医疗器械三厂），101－2型恒温干燥箱（上海市实验仪器总厂）。
1.2试药他扎罗汀（重庆华邦制药公司提供），其余原料均为药用规格，无水乙醇为分析纯。
2处方与配制
2.1处方组成他扎罗汀0.5g，硬脂酸120g，凡士林95g，羊毛脂20g，十六醇5g，甘油20g，丙二醇20g，三乙醇胺10g，纯化水714.5ml。
2.2制备工艺取三乙醇胺、羟苯乙酯、甘油、丙二醇和纯化水混合，加热溶解至70℃，缓缓加入到加热至相同温度的由硬脂酸、凡士林、羊毛脂和十六醇组成的油相中，不断搅拌下加入用适量乙醇溶解的他扎罗汀，继续沿同一方向搅拌至凝，分装于铝塑管中，即得。
3含量测定
3.1紫外吸收光谱的绘制：取他扎罗汀适量，用乙醇溶解并稀释成浓度为5μg/ml的溶液，用乙醇为空白，在190-400nm波长范围内进行扫描，得到吸收曲线，最大吸收波长为353nm，空白基质在此处无吸收，故选择353nm作为测定波长。见图1。
图1他扎罗汀的紫外吸收图谱
Fig.1UVSpectrumofTazarotene
3.2标准吸收曲线的绘制：精密称取干燥至恒重的他扎罗汀25mg，用乙醇溶解并定容至100ml，得储备液。分别精密量取储备液0.4ml、0.6ml、0.8ml、1.0ml、1.2ml、1.4ml、1.6ml置50ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀，以乙醇为空白，在353nm波长处测定其吸收度A值，以浓度对吸收度进行线形回归，计算得回归曲线A=0.1000C+0.0101，r=0.9999。表明他扎罗汀在2μg/ml-8μg/ml浓度范围内线形关系良好。
3.3加样回收率实验：精密称取他扎罗汀适量，加入到已知浓度的他扎罗汀乳膏中，搅拌均匀。以样品测定项下方法测定并计算回收率，结果见表1。
表1回收率实验结果（n=6）
Tab1Resultsofrecovery
3.4精密度实验：取3.3项下的供试品溶液，进行日内（0-12h）、日间（24h）精密度测定，结果其吸收度在0-24h内稳定。
3.5样品含量测定：精密称取样品5.0g，加乙醇20ml，置水浴上不断振摇，使其溶解后，置冰浴冷却至基质凝固，过滤，滤液置50ml量瓶中，用15ml乙醇分3次洗涤容器和滤器，滤液并入量瓶中，加乙醇至刻度，摇匀；精密量取滤液1ml置10ml量瓶中，加乙醇至刻度，摇匀，以乙醇为空白，在353nm波长处测定吸收度A，代入标准曲线计算他扎罗汀含量，结果见表2。
表2样品测定结果（n＝6）
Tab2Determinationresultsofsample（n=6）
4稳定性试验
4.1离心试验取3批样品，各10g，置离心管中，4000r/min，离心30min，乳膏不分层，无油水分离现象。
4.2高温试验取包装完整的样品，于60℃温度下放置10d，于5d、10d取样，结果10d乳膏色泽轻度加深，其余各项指标没有变化。
4.3高湿度试验在25℃、相对湿度75%条件下，将样品包装开口，于密闭之干燥器中放置10d，于5d、10d取样，结果各项指标未见变化。
4.4低温试验取样品置低温下（4℃）放置10d，于5d、10d取样测定，结果各项指标未见变化。
4.5强光照射试验将去掉包装的样品在光照度4500Lx的条件下放置10d，分别于5d、10d取样，结果10d开口处色泽加深，表面出现硬化现象，其余各项指标没见明显变化。
4.6加速试验取5批样品，于40℃、相对湿度75％条件下放置6个月，每月取样一次测定各项指标，结果4个月起颜色加深，其它各项指标未见明显变化，结果见表5。
表3加速试验的含量变化（%，n=6）
Tab3Resultsofaccelerationtestoftazarotenecream(%,n=6)
5讨论
5.1他扎罗汀通过活化细胞核受体调节基因转录引发生物学作用，其活性代谢产物他扎罗汀酸与二种维A酸受体(RAR－β，RAR－γ)有高度亲合力并激活靶受体，但不与任何维A酸X受体(RXRs)结合[2]。他扎罗汀能够调节角质形成细胞的分化异常，改善角质形成细胞的过度增殖，促进炎症消退，显示出较好的抗银屑病作用[3-4]。此外，他扎罗汀还被用以治疗面部轻、中度痤疮、角化异常性疾病、毛囊皮脂腺疾病以及日光性损伤[5]等症。由于生物学介导途径专一，他扎罗汀能避免维A酸类药因较广泛的药理作用所引起的局部或全身不良反应，具有良好的应用前景。
5.2他扎罗汀乳膏受光线、湿度影响较小，温度有一定影响，60℃放置10d、40℃放置4个月后，乳膏表面变为淡黄色，主药含量略有下降，而长时间去掉包装后，表面出现硬结现象，提示该产品应密闭，室温保存。
5.3他扎罗汀几乎不溶于水，能溶于乙醇。因此制备乳膏时可先将其溶于适量乙醇，再加入乳剂基质中，含量测定时亦应采用乙醇作溶剂。
参考文献
[1]陈晓莉,方红.他扎罗汀的临床应用进展[J].国外医学?老年医学分册,2006，27(5):193-196.
[2]ChandraratnaRAS.Tazarotene：thefirstreceptorselectivetopicalretinoidforthetreatmentofpsoriasis[J].JAmAcadDermatol，1997，37：14.
[3]楚瑞琦,彭振辉,谭升顺,等.他扎罗汀对培养角质形成细胞表达RAR和RXRmRNA的影响[J].中国皮肤性病学杂志,2008,22（1）：6-7.
[4]DuvicM，AsanoAT，HagerC，etal.Thepathogenesisofpsoriasisandthemachanismofactionoftazarotene[J].JAmAcedDermatol,1998,39：129-133.
[5]PhillipsTJ,GottliebAB,loweNJ,etal.Efficacyof0.1%tazarotenecreamforthetreatmentofphotodamage:a12monthmulticenter，randomizedtrial[J].ArchDermatol，2002,138:1486-1493.