一、细胞色素P450 3A4抑制作用的药动学-药效学效果及与临床的关系（论文文献综述）
李洪芳[1]（2021）在《柴胡皂苷d对HepaRG细胞CYP450酶的影响》文中提出目的:探讨柴胡皂苷d（Saikosaponin d,SSd）对Hepa RG细胞CYP450酶亚型CYP3A4、CYP1A2及CYP2D6的影响,以期为中药柴胡及SSd相关制剂研究的药物代谢和相互作用机制研究以及临床实践中合理用药提供实验依据和理论参考。方法:（1）采用MTT法考察SSd对Hepa RG细胞的增殖抑制作用;（2）采用实时荧光定量PCR（Real-time quantitative reverse transcription polymerase chain reaction,RT-q PCR）、蛋白免疫印迹（Western blot,WB）技术及探针药物法分别评价不同浓度SSd对2D培养的Hepa RG细胞CYP3A4、CYP1A2及CYP2D6的m RNA、蛋白表达及酶活性的影响;（3）分子对接研究了解SSd分子与CYP3A4、CYP1A2及CYP2D6之间的相互作用;（4）采用倒置显微镜及扫描电镜（Scanning electron microscope,SEM）方法分别考察自组装短肽RADA16-I水凝胶3D支架的表面形貌和内在结构,观察水凝胶形成及其中的网状结构;（5）采用倒置显微镜、钙黄绿素AM/PI染色及SEM方法观察3D支架中的细胞生长情况;（6）RT-q PCR、WB及探针药物法分别评价SSd对Hepa RG细胞2D与3D培养之间CYP450酶表达的差异。结果:（1）细胞毒性试验结果显示,SSd在0-10μM浓度范围内的细胞活力均大于约90%,未显示出明显的细胞毒性作用;（2）RT-q PCR结果表明SSd可诱导Hepa RG细胞中CYP2D6和CYP1A2的m RNA表达,对CYP3A4则表现出抑制作用。WB实验结果表明5和10μmol/L的SSd溶液诱导Hepa RG细胞中CYP1A2及CYP2D6的蛋白表达,对CYP3A4的蛋白表达则表现出抑制作用。探针药物法结果发现5、10μM浓度的SSd提高了2D培养的Hepa RG细胞中CYP2D6酶的活性,但抑制CYP3A4酶的活性,而1、5和10μmol/L的SSd均明显诱导CYP1A2酶的活性;（3）分子对接研究表明SSd分子通过与CYP3A4、CYP1A2和CYP2D6的氨基酸残基以氢键和疏水相互作用结合,结合自由能分别为-11.3 kcal/mol、-8.4 kcal/mol和-8.5 kcal/mol;（4）SEM可见自组装短肽RADA16-I形成三维网状结构,可供细胞粘附生长;（5）倒置显微镜及SEM可见2D培养中Hepa RG细胞贴壁呈扁平状生长,而3D培养中Hepa RG细胞粘附在RADA16-I支架材料中,呈立体生长。钙黄绿素AM/PI染色表明2D及3D培养的Hepa RG细胞存活均较多,死细胞较少;（6）在Hepa RG细胞3D培养体系中对照组、奥美拉唑组和SSd组对CYP1A2的m RNA、蛋白表达及酶活性的诱导强度均高于2D组。结论:SSd在体外可以诱导CYP1A2和CYP2D6 m RNA、蛋白表达及酶活性,同时抑制CYP3A4,研究结果将为柴胡及SSd相关制剂的代谢及相互作用研究和临床合理联合用药提供一定的参考依据。临床实践中,将含有SSd或柴胡的制剂与经CYP3A4、CYP1A2和CYP2D6代谢的药物联合应用时,应特别注意药物间相互作用,以避免潜在的药物不良反应。纳米自组装短肽RADA16-I可作为细胞培养三维支架,初步构建Hepa RG细胞的体外3D培养模型,该模型有望为体外药物代谢和相互作用研究提供一种新的研究工具。
卜凤娇,陈锦如,丁宁,焦正,相小强[2]（2021）在《洛匹那韦/利托那韦与他汀类药物药动学相互作用研究进展》文中研究指明目的探讨抗病毒蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir, LPV/r）与他汀类药物相互作用,为临床选择合适的他汀及其剂量调整提供参考。方法查阅国内外相关文献,从药物代谢动力学角度,对LPV/r与7种常用的他汀类药物相互作用进行归纳、总结和分析。结果与结论利托那韦是细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）酶的强效时间依赖性抑制剂,可使主要经CYP3A4代谢的辛伐他汀、洛伐他汀血浆暴露量大大提升,从而增加肝损伤和横纹肌溶解等风险,因此LPV/r禁与两者合用;阿托伐他汀和瑞舒伐他汀则需从低剂量开始使用,同时加强药学监护;目前未检索到临床数据支持氟伐他汀与LPV/r相互作用的关系和程度,也没有合用时的剂量建议。而LPV/r几乎不影响普伐他汀和匹伐他汀的药动学特征,临床推荐优先选用。
赵桂馨[3]（2020）在《癫痫患者药物代谢酶和靶点基因多态性与卡马西平代谢和耐药相关性的循证医学研究》文中进行了进一步梳理[目的]癫痫是最常见的慢性神经系统疾病之一。统计表明,全世界癫痫患者人数已超过7000万人。卡马西平（CBZ）是世界卫生组织批准的用于临床上治疗单纯部分性发作、复杂部分性发作、全身性强直阵挛性癫痫发作的首选药物之一。然而,CBZ在人体内的代谢情况及临床疗效却存在着显着的个体差异。近年来随着药物基因组学研究的不断深入,发现多种可能与CBZ的代谢和耐药有关的基因多态性位点,包括:CYP3A4（rs2242480）,CYP3A5（rs776746）,EPHX1（rs1051740,rs2234922）和SCN1A（rs3812718,rs2298771）等。但是前期针对上述基因多态性位点的研究结果却结论不一,存在较多争议。为充分确证相关基因多态性位点在CBZ临床个体化合理应用中的潜在生物标志物价值,本研究拟通过循证医学手段系统探讨上述六个基因多态性位点对癫痫患者CBZ的代谢和耐药的影响。[方法]通过检索Pubmed、The Cochrane Library、Embase、中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）和万方数据知识服务平台查找所有CYP3A4（rs2242480）,CYP3A5（rs776746）,EPHX1（rs1051740,rs2234922）和SCN1A（rs3812718,rs2298771）基因多态性与CBZ的代谢和耐药相关的研究,检索时限为各个数据库建立开始至2020年5月。采用Reviews Manager 5.3软件对数据进行meta分析。对于计数资料结果采用相对危险度及其95%可信区间表示;对于计量资料meta分析结果则采用加权均数差或标准化均数差和其95%CI作为效应统计指标。所有合并统计量采用Z检验以确定结果的统计学差异,P<0.05表明差异有统计学意义。通过Cochran’s Q统计量的卡方检验方法分析各项研究之间的异质性,使用I2统计方法计算异质性的百分比。若P>0.10且I2≤50%,认为无明显异质性,则选择固定效应模型对各效应量进行加权合并;若P≤0.1且I2>50%,认为存在明显异质性,因此选择随机效应模型进行分析。[结果]（1）CYP3A4基因rs2242480位点和CYP3A5基因rs776746位点多态性与CBZ代谢和耐药相关性的Meta分析。共纳入11篇文献,包括1264名癫痫患者。Meta分析结果发现,CYP3A4 rs2242480和CYP3A5 rs776746多态性均与CBZ的血药浓度存在显着相关性。结果显示,携带rs2242480位点突变型基因患者的CBZ血药浓度显着低于野生型,而携带rs776746位点突变型基因患者的CBZ血药浓度显着高于野生型。但是这两个基因多态性位点与癫痫患者对CBZ的耐药性之间无显着关联。（2）EPHX1基因rs1051740和rs2234922位点多态性与CBZ代谢和耐药相关性的Meta分析。共纳入7篇文献,包括1118名癫痫患者。Meta分析结果发现,EPHX1 rs1051740多态性与CBZ的血药浓度存在显着相关性。结果显示,携带突变型CC基因患者的CBZ血药浓度与携带TT和CT+TT基因型患者相比,显着减少。此外,EPHX1 rs2234922多态性与CBZD:CBZE血药浓度比和CBZD血药浓度存在显着相关性。结果显示,携带突变型GG基因患者的CBZD血药浓度和CBZD:CBZ血药浓度比与携带其他基因型患者相比显着减少。然而,这两个基因多态性同样对癫痫患者的CBZ耐药性无显着影响。（3）SCN1A基因rs3812718和rs2298771位点多态性与CBZ代谢和耐药相关性的Meta分析。共纳入9篇文献,包括1559名癫痫患者。Meta分析结果发现,SCN1A rs3812718多态性与CBZ血药浓度和CBZE:CBZ血药浓度比存在显着相关性。结果显示,携带rs3812718位点突变型基因患者与携带野生型基因患者相比,CBZ血药浓度显着降低,且CBZE:CBZ血药浓度比显着增加。此外,SCN1A rs3812718多态性与癫痫患者对CBZ耐药性之间存在显着相关性。结果显示,携带突变型基因患者产生CBZ耐药的人数显着高于CBZ敏感性患者。但是,SCN1A rs2298771多态性与CBZ代谢和耐药情况均不存在显着相关性。[结论]（1）CYP3A4基因rs2242480位点和CYP3A5基因rs776746位点多态性与CBZ代谢相关,但是与CBZ耐药不相关。（2）EPHX1基因rs1051740和rs2234922位点多态性与CBZ代谢相关,但是与CBZ耐药不相关。（3）SCN1A基因rs3812718位点多态性与CBZ代谢和耐药相关,但是SCN1A基因rs2298771位点多态性与CBZ代谢和耐药不相关。这些发现为临床癫痫患者的个体化治疗提供了更进一步的证据。
周文莉[4]（2020）在《“Cocktail”探针药物法评价人工牛黄对大鼠肝微粒体细胞色素P450不同亚型酶体内外代谢活性的影响》文中研究指明目的:人工牛黄作为牛黄（Bovis Calculus）的代用品,具有化痰定惊和清热解毒的效果,在临床上广泛用于治疗心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统疾病,目前已和很多药物组成了中成药制剂。在人工牛黄被广泛使用的同时,由于中西药配伍使用所引发的严重不良反应逐渐受到重视,其中尤以中西药复方制剂感冒通（人工牛黄、双氯芬酸钠和扑尔敏组成的中西药复方制剂）引发血尿的症状最为突出,患者在使用该药一段时间后出现以血尿为主的近千例不良反应的报道。通过进一步的研究发现,发生相互作用的机制主要是由细胞色素P450酶介导的代谢性相互作用。本课题采用LC-MS/MS测定方法和探针药物法,研究人工牛黄对CYP450酶（Cyp2e1、Cyp3a1、Cyp2d1、Cyp2c11、Cyp2c6、Cyp2c7、Cyp2b1和Cyp1a2）体内外代谢活性的影响,以期为人工牛黄与其他西药或中药联合应用提供参考。方法:体外试验:采用大鼠肝微粒体外孵育法建立测定CYP450酶特异性底物对应的代谢产物N-去乙基阿莫地喹（Cyp2c7）、对乙酰氨基酚（Cyp1a2）、右啡烷（Cyp2d1）、1-羟基咪达唑仑（Cyp3a1）、羟化安非他酮（Cyp2b1）、4-羟基美芬妥英（Cyp2c11）、6-羟基氯唑沙宗（Cyp2e1）和4-羟基甲苯磺丁脲（Cyp2c6）的LC-MS/MS定量分析方法,并对该法进行方法学验证。建立以非那西丁/安非他酮/阿莫地喹/氯唑沙宗/甲苯磺丁脲/美芬妥英/右美沙芬/咪达唑仑作为CYP450酶（Cyp1a2/Cyp2b1/Cyp2c7/Cyp2e1/Cyp2c6/Cyp2c11/Cyp2d1/Cyp3a1）特异性底物的体外评价体系用于研究对大鼠肝微粒体CYP450酶抑制作用,CYP450酶的活性用对应的代谢产物的浓度来表征,并通过对八个阳性抑制剂（α-萘黄酮/噻替哌/槲皮素/奎尼丁/磺胺苯吡唑/噻氯匹定/酮康唑/4-甲基吡唑）的CYP450酶抑制潜能的考察,验证该体系的可靠性。考察人工牛黄提取液对CYP450酶亚型的影响,以孵育体系中加入人工牛黄与未加人工牛黄的对照组进行比较,测定代谢产物,分析人工牛黄对酶亚型的影响。体内试验:建立同时测定大鼠体内CYP450酶特异性底物对应的代谢产物的LC-MS/MS分析方法,并对该法进行方法学验证。将12只SD雄性大鼠随机平均分为2组:人工牛黄组（10mg/kg）和对照组,连续灌胃14天,第15天各组大鼠分别尾静脉注射探针药物,于预设时间点眼眦取血,用建立的分析方法测定大鼠血浆中八种代谢产物的血药浓度,用DAS2.0软件计算代谢产物的主要药代动力学参数,通过对比人工牛黄组和空白组的主要药动学参数,评价人工牛黄在大鼠体内对细胞色素P450不同亚型酶Cyp2e1、Cyp3a1、Cyp2d1、Cyp2c11、Cyp2c6、Cyp2c7、Cyp2b1和Cyp1a2酶代谢活性的影响。结果:体外试验:建立了检测周期短,灵敏度高,操作简便的可以同时测定体外肝微粒体中八种探针底物代谢产物的LC-MS/MS方法。测得IC50和FDA参考值相近,表明体外孵育的评价体系中八种阳性抑制剂对各自的CYP450酶均有显着抑制作用。结果显示,人工牛黄对Cyp3a1、Cyp2d1、Cyp2c11、Cyp2c6四种酶亚型均有不同程度的抑制作用,对Cyp2e1、Cyp2c7、Cyp2b1和Cyp1a2酶活性无明显影响。体内试验:建立了一种LC-MS/MS分析方法,可以同时测定八种探针药物代谢产物对乙酰氨基酚、N-去乙基阿莫地喹、右啡烷、1-羟基咪达唑仑、羟化安非他酮、4-羟基美芬妥英、4-羟基甲苯磺丁脲和6-羟基氯唑沙宗在大鼠体内的血药浓度。专属性、线性关系良好,准确度、精密度高,稳定性及基质效应均符合生物样本检测要求。与对照组相比,实验组对乙酰氨基酚、N-去乙基阿莫地喹、右啡烷、1-羟基咪达唑仑、羟化安非他酮、4-羟基甲苯磺丁脲和6-羟基氯唑沙宗的主要药动学参数AUC（0t）、AUC（0∞）、MRT（0-t）、MRT（0∞）、Vd、CL和t1/2都没有无显着性差异。人工牛黄提取物对4-羟基美芬妥英的药动学参数产生了明显的影响,AUC（0～t）明显的增加,Vd明显降低。结论:人工牛黄体外对Cyp3a1、Cyp2d1、Cyp2c11、Cyp2c6四种酶亚型均有不同程度的抑制作用,对Cyp2e1、Cyp2c7、Cyp2b1和Cyp1a2活性无明显影响。人工牛黄在体内对Cyp2c11有诱导作用,对Cyp2e1、Cyp3a1、Cyp2d1、Cyp2c6、Cyp2c7、Cyp2b1和Cyp1a2酶活性无影响。
白洁[5]（2020）在《黄酮类化合物对CYP3A4和P-糖蛋白的调控作用及分子机制研究》文中认为Ⅰ黄酮类化合物对CYP3A4的激活作用及分子机制研究黄酮类化合物是一类由植物经光合作用产生的低分子量天然产物,具有二苯基色元酮的基本结构,在蔬菜、水果、中草药中均有分布,具有广泛的药理活性,如抗氧化,降血脂,调节心脑血管系统,清除自由基等。近年来,随着现代医学的发展,黄酮类化合物由于广泛的药理活性引起了药物研究者的广泛关注,它们与药物合用的现象越来越普遍,这就大大增加了食物-药物、药物-药物相互作用（DDI）发生的可能性。在代谢型DDI的发生过程中,药物代谢酶和转运体介导的DDI是两个重要的调控机制,即一种外源性物质通过调控药物代谢酶或转运体的活性,引起同服药物的血药浓度的改变,可能出现毒性反应或者药效降低的现象。由于药物代谢酶和药物转运体在外源物的代谢中占主导作用,且二者底物存在交叉性,因此外源物与药物代谢酶/转运体的相互作用已成为现代医学研究的重点之一。细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP450）是人体主要的Ⅰ相代谢酶,主要分布在肝脏、肾脏和小肠等组织中,可代谢药物、食物等外源性物质,也可代谢胆汁酸、激素等内源性物质。CYP3A4是CYP450超家族中最重要的同工酶,可代谢近50%的临床用药,其活性改变可引起DDI的发生。CYP3A4酶活性改变的调控机制包括诱导、抑制和激活。CYP3A4的诱导和抑制作用已有大量文献报道,而激活作用由于体内外相关性差,分子机制尚不明确,在研究中经常被忽略,但激活作用的生物学效应却不容忽视,可导致活性或毒性代谢物的生成量增加,从而影响药物的有效性和安全性。因此本研究重点关注黄酮类化合物对CYP3A4的激活作用并探讨其分子机制。本研究应用人肝微粒体和过表达CYP3A4的HepG2（CYP3A4-HepG2）细胞模型研究食物和中草药中富含的75种黄酮类化合物对CYP3A4活性的影响,并在细胞及整体动物水平评价激活的生物学效应,应用分子对接和圆二色谱技术从蛋白质结合氨基酸种类和相互作用作用力的差异及二级构象的改变等不同角度进行激活作用机制的探讨。最后采用药效团模型及ADMET Predictor自建模型总结了黄酮类化合物的结构与CYP3A4激活作用的构效关系,为预测临床食物-药物相互作用提供依据。研究结果表明:1.75种黄酮类化合物对CYP3A4活性的激活作用及生物学效应1.1.人肝微粒体体外初筛结果发现,在75个化合物中有8个化合物对CYP3A4具有较强的激活作用（激活率≥50%）,包括艾黄素、α-奈黄酮、桔皮素、6-甲基黄酮、6-羟基黄酮、β-奈黄酮、5-羟基黄酮和黄酮;8个化合物对CYP3A4具有较弱的激活作用（激活率20-50%）,包括3-羟基黄酮、7-羟基黄酮、川陈皮素、甜橙素、白杨素、高良姜素、异橙黄酮和异泽兰黄素;剩余59个化合物对CYP3A4无明显激活作用（激活率<20%）。1.2.在人肝微粒体中对激活率高于50%的化合物进行了 CYP3A4激活强度EC50的测定,结果表明,在人肝微粒中对CYP3A4激活活性最强的是艾黄素（EC50=2.17μM）,其次是α-奈黄酮（EC50=3.12 μM）,桔皮素（EC50=3.22 μM）,6-甲基黄酮（EC50=4.10 μM）,6-羟基黄酮（EC50=6.10μM）,β-奈黄酮（EC50=6.42μM）,5-羟基黄酮（EC50=7.99μM）和黄酮（EC50=9.22 μM）。1.3.激活作用具有底物依赖性,首先选择了三个临床常用的CYP3A4底物药物卡马西平、黄独素B和决奈达隆在细胞水平进行激活作用的生物学效应评价,结果表明决奈达隆适合作为目标药物,且其最适温孵浓度为10 μM,最适温孵时间为6h。1.4.在CYP3A4-HepG2细胞中,黄酮类化合物对CYP3A4激活作用的生物学效应评价结果表明,桔皮素、甜橙素、黄酮和6-羟基黄酮通过激活决奈达隆的代谢使其细胞毒性减轻,细胞存活率提高。1.5.激活作用除了具有底物依赖性,还具有明显的种属差异,经过大鼠、小鼠、金黄地鼠肝微粒体的体外筛选,发现黄酮类化合物只有在金黄地鼠肝微粒体中对CYP3A4的激活作用与人肝微粒体中相似,因此最终选择金黄地鼠作为激活作用的体内评价模型。1.6.金黄地鼠体内,黄酮类化合物对CYP3A4激活作用的生物学效应评价结果表明,金黄地鼠提前30min分别口服给予桔皮素、甜橙素、黄酮或6-羟基黄酮后,与决奈达隆单独给药组相比,决奈达隆的体内代谢被激活,主要代谢物N-脱丁基决奈达隆的AUC0-t和Cmax均不同程度增加,增加倍数分别为2.36～2.87 倍和 1.57～2.71 倍。1.7.中成药蛇胆陈皮散富含能激活CYP3A4作用的黄酮类化合物桔皮素和甜橙素,在金黄地鼠体内其与决奈达隆联合应用后,蛇胆陈皮散不影响决奈达隆的代谢,提示临床合用时可能无明显的代谢型药物相互作用,可能是在研究剂量下蛇胆陈皮散中桔皮素和甜橙素的含量没有达到激活的浓度,也可能是由于蛇胆陈皮散中的蛇胆成分或其他成分中和了桔皮素和甜橙素的激活作用所致。。2.黄酮类化合物对CYP3A4激活作用的分子机制和构效关系研究2.1.黄酮类化合物与CYP3A4的分子对接结果表明,桔皮素、甜橙素、黄酮和6-羟基黄酮主要通过疏水性范德华力和Pi键与CYP3A4结合,Cys 442是这4个黄酮与CYP3A4相互结合共同的氨基酸残基,提示Cys 442可能是黄酮类化合物激活CYP3A4的关键结合位点。2.2.黄酮类化合物与CYP3A4相互作用的圆二色谱研究表明,桔皮素、甜橙素、黄酮和6-羟基黄酮激活CYP3A4活性的分子机制,是使CYP3A4的二级结构改变,且α-螺旋含量增加,β-转角含量降低,即α/β值增大,从而使CYP3A4蛋白构象更加稳定。2.3.3D-QSAR药效团计算结果表明,黄酮类化合物的B芳香环,7位疏水性作用基团以及4位的氢键受体是激活作用的必需药效团,可为黄酮类化合物的结构改造提供依据。2.4.应用ADMET Predictor建立2D-QSAR模型,训练集和测试集的Q2均大于0.7,且模型预测性良好,可对未进行检测的化合物进行CYP3A4激活活性的预测。综上所述,本研究对75种日常饮食及中草药中富含的黄酮类化合物进行了CYP3A4的激活作用研究以及体外和体内激活效应生物学评价,建立了金黄地鼠体内激活作用评价模型,并应用分子对接和圆二色谱技术初步阐明了分子机制。最后构效关系模型的建立可为预测临床食物-药物相互作用的发生提供实验依据,并为后续激活作用的研究提供参考。Ⅱ黄酮类化合物对P-糖蛋白的抑制作用及构效关系研究P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）是人体主要的外排转运蛋白之一,可将毒物、药物等外源物排出细胞,发挥机体屏障的作用。P-gp主要分布在肝脏、肾脏、小肠以及某些特殊的生理屏障如血脑屏障和胎盘屏障的毛细血管内皮细胞上。因此对于P-gp的底物药物,P-gp的活性改变可能会引起其血药浓度的变化,对于治疗窗口窄的药物而言,体内血药浓度的微小波动可能就会导致毒性反应的发生或临床疗效的改变。除正常组织外,P-gp还在肿瘤细胞过表达,这也是肿瘤药物多药耐药的主要原因之一。因此抑制P-gp的活性可能会改善多药耐药现象。本研究应用实验室前期自建的人源化P-gp过表达MDR1-MDCKII细胞模型研究日常饮食及中草药中富含的75种黄酮类化合物对P-gp活性的影响,在细胞水平评价调控作用的生物学效应,并观察对紫杉醇多药耐药的改善。应用大鼠体内模型评价黄酮类化合物对地高辛药代动力学的影响。通过分子对接探讨调控作用的可能机制。最后,建立药效团模型总结黄酮类化合物对P-gp调控作用与结构的关系,为预测临床DDI的发生提供实验依据。1.75种黄酮类化合物对P-糖蛋白的抑制作用及药物相互作用研究1.1.MDR1-MDCKII细胞双向转运实验结果表明,6个化合物对P-gp的转运活性有显着的抑制作用（抑制率≥50%）,包括川陈皮素、异橙黄酮、桔皮素、甜橙素、金松双黄酮和千层纸素A;23个化合物对P-gp转运活性的抑制作用较弱（抑制率20-50%）,其余46个化合物对P-gp的转运活性无明显影响（抑制率<20%）。1.2.抑制率高于50%的化合物进行P-gp抑制活性IC50的测定,结果表明,在MDR1-MDCKII细胞中,川陈皮素对P-gp转运活性的抑制作用最强（IC50=2.21μM）,其次是异橙黄酮（IC50=4.2 μM）,桔皮素（IC50=12.66 μM）,甜橙素（IC50=18.9μM）,金松双黄酮（IC50=53.42μM）和千层纸素 A（IC50=78.33 μM）。1.3.在MDR1-MDCKII细胞中,黄酮类化合物对P-gp抑制作用的生物学效应评价结果表明,异橙黄酮、桔皮素、甜橙素、金松双黄酮和千层纸素A分别与百草枯温孵后,百草枯的细胞毒性增大,尤其是千层纸素A和金松双黄酮,在百草枯750μM时,其细胞毒性分别增加了 54.51%和59.65%。1.4.抑制P-gp转运活性可改善多药耐药现象,在MX-1和紫杉醇耐药MX-1/T细胞中,上述6种黄酮均使紫杉醇的细胞毒性增大,尤其是桔皮素和金松双黄酮与紫杉醇温孵后,紫杉醇在耐药MX-1/T细胞中毒性比在野生型MX-1细胞中更强,提示黄酮类化合物通过抑制P-gp的转运活性可在一定程度上改善肿瘤药物多药耐药的现象。1.5.SD大鼠体内,黄酮类化合物对P-gp抑制作用的生物学效应评价结果表明,SD大鼠提前30min分别口服上述6种黄酮类化合物后,地高辛的AUC0-t和Cmax与地高辛单独给药组相比均不同程度升高,其中川陈皮素作用最强,分别升高2.03倍和4倍。1.6.中成药蛇胆陈皮散和银杏叶片分别富含能抑制P-gp活性的黄酮类化合物川陈皮素、桔皮素、甜橙素及金松双黄酮,在SD大鼠体内其与地高辛联合应用后,蛇胆陈皮散和银杏叶片均不影响地高辛的血药浓度,提示在临床合用中可能无明显的代谢型药物相互作用。2.黄酮类化合物对P-糖蛋白抑制作用的分子机制和构效关系研究2.1.黄酮类化合物与P-gp分子对接结果表明,上述6种黄酮类化合物与P-gp对接后的空间构象与底物地高辛不同,且结合的氨基酸种类和数量以及相互作用力存在差异,且抑制作用可能与Pi键的形成有关,而非氢键。2.2.3D-QSAR药效团计算结果表明,黄酮类化合物的B芳香环,6位、7位和4’位的疏水性作用基团以及4位的氢键受体是抑制作用的必需药效团,可为黄酮类化合物的结构改造提供依据。综上所述,本研究在稳定的实验条件下系统地探讨了 75种日常饮食及中草药中富含的黄酮类化合物对P-糖蛋白的抑制作用,在MDR1-MDCKII细胞、紫杉醇耐药MX-1/T细胞以及大鼠体内水平研究了抑制作用引起的DDI,并应用分子对接初步阐明了抑制作用的分子机制,最后应用药效团计算软件建立了构效关系模型。上述研究可为预测临床中富含黄酮类化合物的食物-药物相互作用的发生提供实验依据,并为开发改善肿瘤多药耐药的低毒高效的P-糖蛋白抑制剂提供思路。
王亚妮[6]（2020）在《异基因造血干细胞移植患者环孢素A和伏立康唑的治疗药物监测》文中研究说明目的1.对某院异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）患者环孢素A（CsA）血药浓度结果进行回顾性分析,探究CsA血药浓度与术后时间、性别、年龄以及安全性和疗效的关系。2.建立高效液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）同时测定全血中CsA和伏立康唑（VRZ）血药浓度,旨在对CsA和VRZ同时进行治疗药物监测（TDM）,分析两者间的相互作用,为临床个体化、精准化给药提供依据。方法1.收集2012年6月2018年6月101例某院Allo-HSCT术后使用CsA患者的病历资料,详细记录患者基本信息、临床诊断、CsA给药剂量、CsA血药浓度结果、生化检查结果及术后存活时间等相关信息。利用SPSS20.0软件统计分析CsA血药浓度与术后时间、性别、年龄及安全性与疗效的关系。2.样品前处理采用液-液萃取的方法;色谱柱用Agilent C18（4.6 mm×75 mm,3.5μm）;流动相由甲醇-水（85︰15）组成,柱温50℃,等度洗脱;流速0.5 mL·min-1,运行10 min。质谱采用多反应监测,定量离子对为CsA:m/z 1224.8→1112.7,FK520（IS1）:m/z 814.5→604.1;VRZ:m/z 350.2→281.1,FLC（IS2）:m/z 307.0→238.0。分别采用LC-MS/MS法、酶放大免疫分析法（EMIT）、荧光偏振免疫分析法（FPIA）测定30人份CsA血药浓度,使用SPSS 20.0软件对LC-MS/MS法与EMIT法和FPIA法检测结果进行相关性和一致性评价。3.进行一项自身前后对照研究,根据纳入排除标准,收集2019年1月2019年12月在某院干细胞移植中心进行Allo-HSCT的患者,测定VRZ给药前和给药后的CsA与VRZ的稳态血药浓度,使用SPSS 20.0软件对VRZ给药前后CsA的C/D比值以及VRZ浓度对CsA的C/D比值增加的影响进行统计分析。结果1.本研究共收集101例Allo-HSCT患者,其中男性患者64名,女性患者37名,累计测定CsA血药浓度696例/次,分布在治疗浓度150400 ng·mL-1范围内的299例/次,占42.96%;101例患者中,平均血药浓度在治疗范围150400 ng·mL-1内的有74例,占73.27%。术后时间、性别、年龄均对CsA血药浓度有一定的影响,CsA血药浓度<200 ng·mL-1时,急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率为62.50%,>200 ng·mL-1时,aGVHD发生率为37.70%,CsA血药浓度>400 ng·mL-1时,肾损伤发生率为70.00%,肝损伤发生率为60.00%。2.建立的LC-MS/MS同时测定CsA和VRZ血药浓度的方法,其线性范围和定量限均符合测定要求,回收率均在80%120%,日间、日内精密度<15%。3种方法测定30例患者CsA血药浓度结果分别为:LC-MS/MS法为103.49±47.24 ng·mL-1,EMIT法为132.04±59.73 ng·mL-1,FPIA法为148.94±72.48 ng·mL-1。配对t检验显示LC-MS/MS法测定值显着低于EMIT法及FPIA法（P<0.05）,但Pearson分析显示LC-MS/MS法与EMIT法及FPIA法测定结果趋势间具有显着相关性（r=0.908,0.923）,Bland-Altman图显示,LC-MS/MS法与EMIT法测定结果偏差会小一些,一致性更好。3.在2019年1月2019年12月期间共收集Allo-HSCT患者15例,其使用VRZ57 d后,CsA的C/D比值中位数为123.50（45.88,178.24）(ng·mL-1)/（mg/kg）,给VRZ前的中位数为64.14（25.35,112.36）(ng·mL-1)/（mg/kg）,Wilcoxon符号秩和检验有显着性差异（P<0.001）。VRZ血药浓度的中位数为1.74（0.48,3.70）μg·mL-1,CsA的C/D比值增加中位数为82.61%（8.00%,190.00%）,Spearman分析表明无显着相关性（ρ=-0.273,P=0.32）。结论1.在长期治疗中,不同个体对CsA的敏感性和耐受性差异较大,其血药浓度受到术后时间、性别、年龄等多种因素的影响。当CsA血药浓度<200 ng·mL-1时,aGVHD发生率高;当CsA血药浓度>400 ng·mL-1时,肝肾不良反应的发生率增高。建议CsA血药浓度安全有效范围调整为200400 ng·mL-1。2.本实验建立的LC-MS/MS方法可以用于同时测定全血中CsA和VRZ血药浓度,方法快速、灵敏、专属性强且重现性好。对比发现,LC-MS/MS法与传统免疫分析法（EMIT法、FPIA法）测定的CsA血药浓度结果间线性关系良好,但免疫分析法（EMIT法、FPIA法）测定结果显着高于LC-MS/MS法。进一步统计分析表明LC-MS/MS法与EMIT法结果一致性更佳,两种方法之间具有相互替代性。3.CsA与VRZ之间存在明显的药物相互作用（DDI）,VRZ使CsA血药浓度显着性升高,但VRZ血药浓度与CsA血药浓度升高幅度无显着相关,说明VRZ与CsA之间的DDI程度大小存在个体差异。为了能够更好地保障Allo-HSCT患者联合使用CsA和VRZ的有效性和安全性,采用LC-MS/MS法同时快速监测两者血药浓度并做精细化调整尤为重要。
杨新华[7]（2020）在《雷公藤甲素通过抑制细胞色素P450 3A4酶增强肝损伤研究》文中研究说明雷公藤（tripterygium wilfordii hook F,TWHF）是一种藤本植物,主要产于中国南方,包括浙江、湖南、安徽、云南、福建、台湾等地区。关于其药用的最早记录出现在1476年兰茂所着的《滇南本草》中。它在20世纪60年代开始引起全世界的关注,它的提取物被证明对治疗类风湿性关节炎非常有效。雷公藤甲素（triptolide,TP）又称雷公藤内酯醇,是从TWHF的粗提取物中分离的复合三环氧化物二萜。作为TWHF的主要生物活性成分之一,它在体外和体内均具有独特的生物活性,然而在雷公藤甲素达到其临床潜力之前,仍然需要克服众多问题,例如水溶性差,治疗窗口狭窄和多器官毒性,长期使用可导致严重的不良事件,如肝肿大,肝损伤,目前TP诱发肝脏损伤的确切作用机制尚不明确。肝脏是药物代谢的主要场所,可以通过肝脏微粒体中的多种酶系进行生物转化,其中最重要的是细胞色素P450（cytochrome P450,CYP450）。CYP450是一组结构和功能相关的同工酶,主要存在于生物体的内质网内,是混合功能氧化酶中最重要的一种酶系。TP在大鼠肝微粒体中代谢主要由CYP3A介导,人类肝脏中CYP3A酶以CYP3A4为主。该文主要研究TP诱导CYP3A4表达下调在其引发肝损伤中的作用。主要方法如下:1.细胞实验:将L-02细胞随机分为4组,分别为正常组（C）、雷公藤甲素（TP）组、雷公藤甲素（TP）+卡马西平（CBZ）组、雷公藤甲素（TP）+氨氯地平（AML）组。24 h后收集培养基,流式细胞仪观察用药后各组细胞的凋亡率。试剂盒检测细胞上清液的ALT、AST。通过Western blot法和RT-PCR法检测细胞CYP3A4的m RNA和蛋白表达水平,应用高效液相色谱法检测细胞培养基中雷公藤甲素的含量。流式细胞仪检测的细胞凋亡结果显示,TP组明显比C组严重,加入P450 3A4诱导剂的TP+CBZ组则明显减轻,而加入P450 3A4抑制剂的TP+AML组的细胞进一步加剧。体内外ALT和AST检测结果显示,TP组明显高于C组,TP+CBZ组则明显降低,TP+AML组进一步增加。Western blot法和RT-PCR结果显示,TP组CYP3A4表达量明显低于C组,TP+CBZ组的CYP3A4表达量则明显升高,TP+AML组的CYP3A4表达量更低。高效液相检测结果显示,TP+CBZ组中TP的含量低于TP组,而TP+AML组中TP的含量则相反。2.动物实验:将C57BL/6雄性小鼠随机分为4组,分别为正常组（C）、雷公藤甲素（TP、0.6mg/kg/day）组、雷公藤甲素（TP、0.6mg/kg/day）+卡马西平（CBZ、24mg/kg/day）组、雷公藤甲素（TP、0.6mg/kg/day）+氨氯地平（AML、1.0mg/kg/day）组,C57BL/6雄性小鼠2周后安乐死,取血和肝脏。小鼠肝脏进行组织染色观察肝细胞损伤情况。试剂盒检测小鼠血清的ALT、AST。通过Western blot法和RT-PCR法检测小鼠肝脏CYP3A4的m RNA和蛋白表达水平,应用高效液相色谱法检测小鼠血清中雷公藤甲素的含量。小鼠肝脏病例照片结果显示,TP组明显比C组严重,加入P450 3A4诱导剂的TP+CBZ组则明显减轻,而加入P450 3A4抑制剂的TP+AML组的细胞进一步加剧。体内外ALT和AST检测结果显示,TP组明显高于C组,TP+CBZ组则明显降低,TP+AML组进一步增加。Western blot法和RT-PCR结果显示,TP组CYP3A4表达量明显低于C组,TP+CBZ组的CYP3A4表达量则明显升高,TP+AML组的CYP3A4表达量更低。高效液相检测结果显示,TP+CBZ组中TP的含量低于TP组,而TP+AML组中TP的含量则相反。本研究的实验结果显示TP对L-02细胞和C57BL/6雄性小鼠的CYP3A4的表达均有明显的抑制作用,与此同时,TP对L-02细胞和C57BL/6小鼠肝脏均有损伤作用。加入CYP3A4抑制剂AML后,CYP3A4的表达进一步减少,TP含量明显增加,提示TP代谢降低,其结果是TP对L-02细胞以及小鼠肝脏的损伤增大;与之相反,加入CYP3A4诱导剂CBZ后,CYP3A4的表达明显增加,TP含量明显降低,提示TP代谢加速,产生的结果是TP对L-02细胞和小鼠肝脏的损伤则显着降低。由上述结果可能得出结论,TP通过抑制了CYP3A4的表达,减慢自身代谢,因而造成对了肝脏的损伤,但是否是产生肝损伤的主要机制还有待下一步的实验证明。
李洋[8]（2020）在《细胞色素P4503A4酶介导的卡马西平-中草药相互作用研究》文中研究指明目的癫痫是较为常见的慢性神经系统疾病之一,全世界范围内影响约6,500万人。在我国人口中,大约有900万人患有癫痫,每年新发患者超过60万人。卡马西平作为抗癫痫一线药物,经过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢生成卡马西平10,11-环氧化物,主要用于治疗癫痫大发作,及顽固性癫痫。但是,卡马西平治疗窗窄,有效血药浓度范围为4-12 mg/L,与其他药物同服易诱发药物-药物不良反应。以往研究表明,在我国广泛使用传统中药联合卡马西平治疗癫痫历史悠久,因此,评估中药中活性成分对CYP3A4介导卡马西平代谢影响是十分必要的。然而临床上许多中草药-药物相互作用的数据均来自非卡马西平CYP3A4探针反应。因此,本研究通过建立CYP3A4介导的卡马西平体外检测方法来准确评估临床中草药-卡马西平的相互作用风险,指导临床合理用药。方法1.对液相色谱检测技术进行条件优化,建立体外CYP3A4介导的卡马西平及主要代谢产物卡马西平10,11-环氧化物的检测方法。2.借助于本研究建立的基于卡马西平特异性体外CYP3A4探针底物反应评价了65种中药天然产物中开展中草药-卡马西平的相互作用风险评估。3.根据筛选出的具有抑制作用的中药单体成分,通过抑制动力学实验进行进一步的药物-药物相互作用预测,利用分子模拟对接技术进行验证。结果1.本研究建立了体外CYP3A4介导的卡马西平及主要代谢产物检测方法,产物浓度在0.4-100μM范围内线性关系良好,方法学验证表明,该方法特异性强、精密度好,回收率高。2.通过CYP3A4介导的卡马西平体外评价模型的建立,从65种中药天然产物中展开中草药活性成分对卡马西平相互作用的筛查,发现100μM香芹酚对CYP3A4介导的卡马西平10,11-环氧反应的抑制残留活性为22.7±1.4%（p<0.01）,进一步对其抑制的半数抑制浓度(IC50)进行测定。香芹酚对其催化的反应产生浓度依赖型的抑制,IC50值为15.3±1.4μM。3.对香芹酚进一步开展了可逆抑制类型和抑制动力学参数测定。发现随着香芹酚浓度的增加,CYP3A4介导的卡马西平10,11-环氧反应的动力学反应符合非竞争性抑制的特征(Vmax变大、Km不变),通过非线性拟合,获得可逆抑制常数Ki值为14.1±1.0μM。结论1.本研究建立了CYP3A4介导的卡马西平10,11-环氧化探针反应检测方法,具有简单、方便、准确、易操作的特点。2.使用本研究建立的基于卡马西平特异性体外CYP3A4探针底物反应,筛选出芳香类植物中的香芹酚与卡马西平共用时,可能产生严重的药物-药物相互作用。3.对香芹酚抑制作用进一步研究表明,香芹酚对CYP3A4介导的卡马西平产生非竞争性抑制作用。
丁未尧[9]（2019）在《灯盏乙素苷元对CYP3A4和CYP2C19表达的影响及机制研究》文中研究说明目的:研究灯盏乙素苷元对CYP3A4,CYP2C19 mRNA和蛋白表达的影响,并初步探讨其影响CYP3A4,CYP2C19表达的机制。方法:1.以灯盏乙素为原料,分别在HCl-乙二醇体系和H2SO4-乙醇体系中,合成灯盏乙素苷元,用1H-NMR法验证产物结构。选择其中产率更高,条件更稳定的方法合成灯盏乙素苷元,用HPLC法检测最终产物纯度。2.采用MTT法检测灯盏乙素苷元对Hep G2细胞增殖作用的影响,采用RT-q PCR及Western blot法检测灯盏乙素苷元处理后的Hep G2细胞中CYP3A4,CYP2C19 mRNA和蛋白的相对表达量。3.采用RT-q PCR法检测灯盏乙素苷元处理后Hep G2细胞中CYP3A4,CYP2C19,PXR mRNA的相对表达量。随后采用h-PXR si RNA转染构建PXR低表达Hep G2细胞模型,采用RT-q PCR法检测灯盏乙素苷元处理后PXR低表达的Hep G2细胞中CYP3A4,CYP2C19 mRNA的相对表达量。结果:1.HCl-乙二醇体系中,水解15.0 g灯盏乙素得到了灯盏乙素苷元共3.05 g,按照理论值计算产率为20.3%,氢谱结果为:（400 MHz,DMSO-d6）δ:6.62（1H,s,H3）,6.59（1H,s,H8）,6.99(2H,d,J=8.6 Hz,H3’,5’),7.92(2H,d,J=8.6 Hz,H2’,6’),8.77（1H,s）;H2SO4-乙醇体系中,水解5.0 g灯盏乙素得到灯盏乙素苷元1.11 g,按理论值计算产率为35.8%,氢谱结果为:（400 MHz,DMSO-d6）δ:6.76（1H,s,H3）,6.58（1H,s,H8）,7.92(2H,d,J=8.6 Hz,H2’,6’),6.92(2H,d,J=8.6 Hz,H3’,5’),8.77（1H,s）,10.35（1H,s）,10.51（1H,s）,12.81（1H,s,H5）。HPLC法检测得灯盏乙素苷元产物纯度为96.1%。2.MTT法结果显示,低浓度灯盏乙素苷元促进Hep G2细胞的增殖,高浓度抑制Hep G2细胞的增殖。RT-q PCR和Western blot结果显示,与Control组比较,灯盏乙素苷元作用48 h后,Hep G2细胞中CYP3A4和CYP2C19的mRNA的蛋白的相对表达量均有所降低。3.RT-q PCR结果显示,灯盏乙素苷元处理48 h后Hep G2细胞中CYP3A4,CYP2C19,PXR mRNA的相对表达量较Control组相比,下降明显;PXR低表达的Hep G2细胞中CYP3A4 mRNA的相对表达量较Control组下降明显,在灯盏乙素苷元处理浓度相同时,较PXR正常表达的Hep G2细胞中CYP3A4 mRNA相对表达量的下降更为明显;PXR低表达的Hep G2细胞中CYP2C19 mRNA的相对表达量较Control组下降明显,在灯盏乙素苷元处理浓度相同时,与PXR正常表达的Hep G2细胞中CYP2C19 mRNA相对表达量相比没有显着性差异。结论:灯盏乙素苷元可以下调CYP3A4和CYP2C19 mRNA和蛋白的表达;灯盏乙素苷元下调Hep G2细胞中CYP3A4的表达可能通过PXR途径,而其对CYP2C19的调控机制可能不是通过PXR途径。
陆雅君[10]（2019）在《CYP2D6基因多态性与利培酮不良反应的相关性研究》文中研究表明目的:从利培酮药物的临床使用状况,分析与抗精神病药相关的CYP2D6酶基因多态性与精神分裂症患者利培酮药物不良反应的相关性。方法:参照真实世界研究（Real World Study）方法,选取广西柳钢医院2018年6月1日至2019年1月30日间精神科新入院病例,筛选出单纯服用利培酮药物的30例患者,进行真实状态下的观察并记录。患者新入院时均采用PANSS量表（阳性和阴性综合征量表）评估其精神分裂症严重程度并给予2～6 mg/d的常规剂量治疗,同时对每位患者进行CYP2D6基因型检测,依据检测结果进行分组,将慢代谢型（PMs）与中间代谢型（IMs）患者划归为等位基因突变组,将正常代谢型（EMs）患者划归为正常代谢组。1周后采用TESS量表（不良反应症状量表）评估两组患者的不良反应程度,测定血药浓度,随后依据基因检测结果给予患者个体化给药方案。在采取个体化给药方案后2周、4周时均以TESS量表评估不良反应程度,4周时以PANSS量表及血药浓度评估两组疗效。对以上数据进行统计学分析,评估两组基因型与不良反应发生率的相关性。结果:30例精神分裂症患者中检出CYP2D6基因突变型13例,其余的17例精神分裂症患者均为正常代谢型,CYP2D6基因突变率为43.3%。给予个体化给药方案4周后,突变组患者服药剂量（1.58±0.6 mg/d）与正常代谢组患者服药剂量（4.3±0.8 mg/d）差异有统计学意义（P<0.05）,突变组患者平均服药剂量明显小于正常代谢组;同时期突变组患者总活性物剂量校正浓度（32.84±20.07ng/mL）与正常代谢组总活性物剂量校正浓度（9.72±1.49 ng/mL）差异有统计学意义（P<0.05）,突变组患者的剂量校正浓度明显高于正常代谢组;给予个体化给药方案4周后,突变组患者PANSS量表总分（42.95 ± 10.72）与正常代谢组（43.94 ± 11.43）相比,差异无统计学意义（P>0.05）。在入院后采取常规治疗剂量1周时,等位基因突变组患者药物不良反应发生率（10/13）与正常代谢组患者（2/17）比较差异有统计学意义（X2=13.03,P<0.05）,突变组不良反应发生率高于正常代谢组;而采取个体化给药方案4周后突变组患者药物不良反应发生率（1/13）与同一时期正常代谢组（2/17）比较差异无统计学意义（X2=0.14,P>0.05）。结论:依据CYP2D6基因检测结果对突变组患者进行个体化给药治疗方案,能达到降低该组患者不良反应发生率的目的,CYP2D6基因多态性与利培酮药物不良反应发生率有显着相关性。突变组患者CYP2D6酶对其底物利培酮的代谢能力明显低于正常代谢组,采用常规治疗剂量将导致该组有较高的不良反应发生率。对精神分裂症患者实施基因检测,依据检测结果采取个体化给药方案,可以在维持有效血药浓度及疗效的情况下,降低患者的不良反应发生率,减轻患者的经济负担,值得临床推广。
二、细胞色素P450 3A4抑制作用的药动学-药效学效果及与临床的关系（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、细胞色素P450 3A4抑制作用的药动学-药效学效果及与临床的关系（论文提纲范文）
（1）柴胡皂苷d对HepaRG细胞CYP450酶的影响（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 HepaRG 细胞在药物代谢相关研究中的应用进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（2）洛匹那韦/利托那韦与他汀类药物药动学相互作用研究进展（论文提纲范文）
| 1 洛匹那韦/利托那韦 |
| 2 他汀类药物 |
| 3 LPV/r和他汀类药物药动学相互作用 |
| 3.1 辛伐他汀和洛伐他汀 |
| 3.2 阿托伐他汀 |
| 3.3 氟伐他汀 |
| 3.4 普伐他汀、匹伐他汀 |
| 3.5 瑞舒伐他汀 |
| 4 结论与展望 |
（3）癫痫患者药物代谢酶和靶点基因多态性与卡马西平代谢和耐药相关性的循证医学研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 1 癫痫疾病治疗现状 |
| 2 卡马西平研究现状 |
| 3 影响卡马西平疗效的相关基因多态性研究现状 |
| 4 Meta分析的应用现状 |
| 第一部分 CYP3A4 (rs2242480)和CYP3A5(rs776746)基因多态性与卡马西平代谢和耐药的相关性 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第二部分 EPHX1 (rs1051740,rs2234922)基因多态性与卡马西平代谢和耐药的相关性 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三部分 SCN1A (rs3812718,rs2298771)基因多态性与卡马西平代谢和耐药的相关性 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 局限性 |
| 参考文献 |
| 全文总结 |
| 附录1 |
| 附录2 |
| 综述 卡马西平的药物基因组学研究及其临床应用进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（4）“Cocktail”探针药物法评价人工牛黄对大鼠肝微粒体细胞色素P450不同亚型酶体内外代谢活性的影响（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 1. 人工牛黄的研究进展 |
| 2. 药物相互作用的研究进展 |
| 3. 课题设计 |
| 第一章 “COCKTAIL”探针药物法评价人工牛黄对大鼠肝微粒体细胞色素P450不同亚型酶体外代谢活性的影响 |
| 一、同时测定大鼠肝微粒体中八种CYP450酶的底物代谢产物的LC-MS/MS方法的建立与验证 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 药品与试剂 |
| 1.2 仪器和设备 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 储备液及工作液的配制 |
| 2.1.1 代谢产物储备液及工作液的配制 |
| 2.1.2 探针底物储备液的配制 |
| 2.1.3 各抑制剂储备液及工作液的配制 |
| 2.1.4 内标储备液的配制 |
| 2.1.5 Tris-Hcl缓冲液(pH7.4)的配制 |
| 2.1.6 MgCl_2溶液的配制 |
| 2.2 肝微粒体酶体外孵育反应体系 |
| 2.3 样品预处理 |
| 2.4 分析条件 |
| 2.4.1 色谱条件 |
| 2.4.2 质谱条件 |
| 2.5 方法学考察 |
| 2.5.1 专属性考察 |
| 2.5.2 线性范围考察 |
| 2.5.3 精密度和准确度考察 |
| 2.5.4 基质效应考察 |
| 2.5.5 稳定性考察 |
| 2.5.6 阳性抑制剂对CYP450酶活性的抑制考察 |
| 3 结果 |
| 3.1 专属性 |
| 3.2 线性关系 |
| 3.3 精密度和准确度 |
| 3.4 基质效应 |
| 3.5 稳定性 |
| 3.6 抑制验证分析 |
| 4 讨论 |
| 4.1 色谱条件优化 |
| 4.2 内标物质的选择 |
| 4.3 酶亚型及底物的选择 |
| 4.4 肝微粒体样品预处理方法的选择 |
| 5 小结 |
| 二、“COCKTAIL”探针药物法评价人工牛黄对大鼠肝微粒体细胞色素P450不同亚型酶体外代谢活性的影响 |
| 1. 实验材料 |
| 1.1 药品与试剂 |
| 1.2 仪器和设备 |
| 2.实验方法 |
| 2.1 溶液的配制 |
| 2.1.1 各探针底物储备液的配制 |
| 2.1.2 内标储备液的配制 |
| 2.1.3 人工牛黄提取液的制备 |
| 2.1.4 Tris-Hcl缓冲液(pH7.4)的配制 |
| 2.1.5 MgCl_2溶液的配制 |
| 2.2 孵育体系 |
| 2.3 人工牛黄对大鼠肝微粒体CYP450酶活性的影响 |
| 2.3.1 实验分组 |
| 2.3.2 孵育方法 |
| 2.4 统计学方法 |
| 3.结果 |
| 3.1 人工牛黄对大鼠肝微粒体细胞色素P450不同亚型酶活性的影响 |
| 4.讨论 |
| 5.小结 |
| 第二章 “COCKTAIL”探针药物法评价人工牛黄对大鼠肝微粒体细胞色素P450不同亚型酶体内代谢活性的影响 |
| 一、同时测定大鼠血浆中八种CYP450酶的底物代谢产物的LC-MS/MS方法的建立与验证 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 药品与试剂 |
| 1.2 仪器和设备 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 溶液配制 |
| 2.2 血浆样品处理方法 |
| 2.3 分析条件 |
| 2.3.1 色谱条件 |
| 2.3.2 质谱条件 |
| 2.4 方法学考察 |
| 2.4.1 专属性考察 |
| 2.4.2 线性范围考察 |
| 2.4.3 精密度和准确度考察 |
| 2.4.4 基质效应考察 |
| 2.4.5 稳定性试验考察 |
| 3 结果 |
| 3.1 专属性 |
| 3.2 线性关系 |
| 3.3 精密度和准确度 |
| 3.4 基质效应 |
| 3.5 稳定性 |
| 4 讨论 |
| 4.1 流动相的选择 |
| 4.2 血浆样品前处理方法的选择 |
| 5 小结 |
| 二、“COCKTAIL”探针药物法评价人工牛黄对大鼠肝微粒体细胞色素P450不同亚型酶体内代谢活性的影响 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 药品与试剂 |
| 1.2 仪器和设备 |
| 1.3 实验动物 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 探针底物混合溶液的配制 |
| 2.2 实验动物分组 |
| 2.3 给药剂量 |
| 2.3.1 探针底物的给药剂量 |
| 2.3.2 人工牛黄的给药剂量及给药方式 |
| 2.4 血浆样品的采集 |
| 2.5 样品处理与检测 |
| 2.6 统计学处理 |
| 3 结果 |
| 3.1 人工牛黄对大鼠各代谢产物药代动力学参数的影响 |
| 3.1.1 对乙酰氨基酚 |
| 3.1.2 N-去乙基阿莫地喹 |
| 3.1.3 右啡烷 |
| 3.1.4 1-羟基咪达唑仑 |
| 3.1.5 羟化安非他酮 |
| 3.1.6 4-羟基美芬妥英 |
| 3.1.7 4-羟基甲苯磺丁脲 |
| 3.1.8 6-羟基氯唑沙宗 |
| 4 讨论 |
| 4.1 剂量的确定 |
| 4.1.1 人工牛黄给药剂量的确定 |
| 4.1.2 探针药物给药剂量及给药方式的选择 |
| 4.2 大鼠的选择 |
| 4.3 人工牛黄对大鼠CYP450不同亚型酶体内外代谢活性的影响 |
| 5 小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 综述 胞色素P450酶研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 攻读硕士学位期间成果 |
| 致谢 |
（5）黄酮类化合物对CYP3A4和P-糖蛋白的调控作用及分子机制研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 黄酮类化合物对CYP3A4的激活作用及分子机制研究 |
| 前言 |
| 第一节 75种黄酮类化合物对CYP3A4活性的激活作用及生物学效应 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1 75种黄酮类化合物在人肝微粒体中对CYP3A4调控作用的初步筛选 |
| 3.2 具有CYP3A4活性调控作用的黄酮类化合物EC_(50)的测定 |
| 3.3 黄酮类化合物在细胞水平对CYP3A4激活作用的生物学效应评价 |
| 3.3.1 CYP3A4-HepG2细胞中CYP3A4酶活性的验证 |
| 3.3.2 黄酮类化合物对CYP3A4-HepG2细胞毒性的测定 |
| 3.3.3 CYP3A4-HepG2细胞中生物学效应评价底物的确定 |
| 3.3.4 DND在CYP3A4-HepG2细胞中温孵浓度和时间的确定 |
| 3.3.5 黄酮类化合物在细胞水平对CYP3A4激活的生物学效应 |
| 3.4 黄酮类化合物在整体动物水平对CYP3A4激活作用的生物学效应评价 |
| 3.4.1 黄酮类化合物在大鼠和小鼠肝微粒体中对CYP3A4调控作用的筛选 |
| 3.4.2 黄酮类化合物在金黄地鼠肝微粒体中对DND代谢的影响 |
| 3.4.3 黄酮类化合物在整体动物水平对CYP3A4激活的生物学效应 |
| 3.5 富含黄酮类化合物的中成药蛇胆陈皮散与DND的体内相互作用 |
| 4. 讨论 |
| 第二节 黄酮类化合物对CYP3A4激活作用的分子机制和构效关系研究 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1 黄酮类化合物与CYP3A4的分子对接 |
| 3.2 黄酮类化合物与CYP3A4的圆二色谱分析 |
| 3.3 基于CYP3A4激活活性的黄酮类化合物的药效团模型建立 |
| 3.4 基于CYP3A4激活活性的黄酮类化合物定量-激活活性(2D-QSAR)生物信息库建立 |
| 4. 讨论 |
| 小结 |
| 第二章 黄酮类化合物对P-糖蛋白活性的抑制作用及构效关系研究 |
| 前言 |
| 第一节 黄酮类化合物对P-糖蛋白活性的抑制作用及药物相互作用研究 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1 75种黄酮类化合物对MDR1-MDCKⅡ细胞毒性的测定 |
| 3.2 黄酮类化合物对P-gp介导的地高辛转运活性的影响 |
| 3.2.1 黄酮类化合物对MDR1-MDCKⅡ细胞地高辛转运活性的影响 |
| 3.2.2 具有P-gp抑制作用的黄酮类化合物IC_(50)的测定 |
| 3.3 黄酮类化合物对百草枯细胞毒性的影响 |
| 3.4 黄酮类化合物对紫杉醇耐药的改善作用 |
| 3.4.1 紫杉醇在MX-1和MX-1/T细胞中细胞毒性浓度的确定 |
| 3.4.2 黄酮类化合物对紫杉醇细胞毒性的影响 |
| 3.5 黄酮类化合物在SD大鼠体内对地高辛药代动力学的影响 |
| 3.6 银杏叶片和蛇胆陈皮散在SD大鼠体内对地高辛药代动力学的影响 |
| 4. 讨论 |
| 第二节 黄酮类化合物对P-糖蛋白抑制作用的分子机制及构效关系研究 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1 黄酮类化合物与P-gp的分子对接 |
| 3.2 基于P-gp抑制活性的黄酮类化合物的药效团模型建立 |
| 4. 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 |
| References |
| 附录 |
| 致谢 |
（6）异基因造血干细胞移植患者环孢素A和伏立康唑的治疗药物监测（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一章 异基因造血干细胞移植患者环孢素A血药浓度监测结果回顾性分析 |
| 资料与方法 |
| 1.研究对象 |
| 2.纳入与排除标准 |
| 3.GVHD预防方案 |
| 4.GVHD诊断标准及治疗方案 |
| 5.药物性肝损伤和肾损伤 |
| 6.血样采集 |
| 7.血药浓度判定标准 |
| 8.统计学方法 |
| 结果 |
| 1.CsA血药浓度监测结果 |
| 2.影响CsA血药浓度监测结果的因素 |
| 3.CsA血药浓度与安全性、疗效关系 |
| 讨论 |
| 1.影响CsA血药浓度监测结果的因素分析 |
| 2.CsA血药浓度与安全性、疗效的关系 |
| 结论 |
| 第二章 LC-MS/MS法同时测定环孢素A和伏立康唑的血药浓度 |
| 材料与方法 |
| 1.材料 |
| 2.实验方法 |
| 3.方法学考察 |
| 4.免疫分析法 |
| 5.样本测定及统计学方法 |
| 结果 |
| 1.环孢素A、伏立康唑、内标质谱扫描图谱 |
| 2.方法学验证结果 |
| 3.LC-MS/MS法与免疫分析法测定环孢素A结果的对比 |
| 讨论 |
| 1.环孢素A、伏立康唑血药浓度同时测定方法的确定 |
| 2.LC-MS/MS法与免疫分析法测定环孢素A血药浓度的相关比较 |
| 3.同时监测环孢素A和伏立康唑的优势 |
| 结论 |
| 第三章 异基因造血干细胞移植患者中环孢素A和伏立康唑的相互作用 |
| 资料与方法 |
| 1.病人和实验方法 |
| 2.统计学方法 |
| 结果 |
| 1.监测15例异基因造血干细胞移植患者血药浓度分布 |
| 2.伏立康唑对CsA的 C/D比值的影响 |
| 3.伏立康唑血药浓度与CsA的 C/D比值增加的关系 |
| 讨论 |
| 1.环孢素A和伏立康唑血药浓度分布 |
| 2.环孢素A与伏立康唑之间相互作用 |
| 结论 |
| 第四章 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
| 个人简介 |
| 开题、中期及学位论文答辩委员组成 |
| 附录 |
（7）雷公藤甲素通过抑制细胞色素P450 3A4酶增强肝损伤研究（论文提纲范文）
| 英文缩略词 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 1 前言 |
| 2 实验材料与仪器 |
| 2.1 材料与试剂 |
| 2.1.1 细胞株和实验动物 |
| 2.1.2 主要试剂 |
| 2.2 仪器与设备 |
| 2.3 主要溶液和试剂的配置 |
| 3 试验方法 |
| 3.1 细胞培养 |
| 3.1.1 细胞复苏 |
| 3.1.2 细胞传代 |
| 3.1.3 细胞冻存 |
| 3.2 MTT 法检测雷公藤甲素、卡马地平和氨氯地平对在 L-02 细胞的细胞毒作用,筛选最佳刺激浓度 |
| 3.3 流式细胞术检测细胞凋亡的影响 |
| 3.4 动物肝损伤模型 |
| 3.5 细胞上清和动物血清中 ALT 和 AST 测定 |
| 3.5.1 细胞上清中ALT和 AST测定 |
| 3.5.2 动物血清中ALT和 AST测定 |
| 3.6 HE染色 |
| 3.7 Western blotting蛋白印迹法 |
| 3.8 RT-PCR实验检测mRNA表达 |
| 3.8.1 细胞总RNA提取 |
| 3.8.2 RNA浓度测定 |
| 3.8.3 逆转录 |
| 3.8.4 扩增 |
| 3.9 TP含量检测 |
| 3.10 统计学方法 |
| 4 实验结果 |
| 4.1 MTT实验结果 |
| 4.2 药物联合应用后各组细胞凋亡率的变化 |
| 4.3 各组细胞上清的ALT、AST含量 |
| 4.4 各组肝脏细胞 CYP3A4 mRNA 的表达水平 |
| 4.5 各组肝脏细胞 CYP3A4 蛋白的表达水平 |
| 4.6 各组细胞上清中TP的含量 |
| 4.7 小鼠肝脏HE染色结果与血清AST、ALT的含量 |
| 4.8 各组小鼠肝脏组织中 CYP3A4 mRNA 的表达水平 |
| 4.9 各组小鼠肝脏组织中 CYP3A4 蛋白的表达水平 |
| 4.10 各组小鼠血清中TP的含量 |
| 5 讨论 |
| 6 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 个人简历 |
| 致谢 |
| 综述 雷公藤甲素药剂学研究进展 |
| 参考文献 |
（8）细胞色素P4503A4酶介导的卡马西平-中草药相互作用研究（论文提纲范文）
| 中文论着摘要 |
| 英文论着摘要 |
| 英文缩略词 |
| 第一部分 卡马西平CYP3A4探针分析方法的建立 |
| 前言 |
| 实验材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第二部分 中药活性物质对CYP3A4介导的卡马西平代谢抑制效果研究 |
| 前言 |
| 实验材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第三部分 香芹酚对CYP3A4介导的卡马西平的抑制作用研究 |
| 前言 |
| 实验材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 卡马西平药物代谢与临床不良反应的研究进展 |
| 参考文献 |
| 在学期间科研成绩 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（9）灯盏乙素苷元对CYP3A4和CYP2C19表达的影响及机制研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一章 灯盏乙素苷元的制备、结构鉴定及纯度检测 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 主要实验仪器 |
| 1.2 主要试剂 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 灯盏乙素苷元的制备及鉴定 |
| 2.2 灯盏乙素苷元纯度检测 |
| 3 结果 |
| 3.1 灯盏乙素苷元结构鉴定 |
| 3.2 灯盏乙素苷元产物纯度检测 |
| 3.3 灯盏乙素苷元样品的提纯 |
| 第二章 灯盏乙素苷元对于Hep G2细胞中CYP3A4、CYP2C19 m RNA和蛋白表达的影响 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 主要实验仪器 |
| 1.2 主要试剂 |
| 1.3 细胞株 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 细胞培养 |
| 2.2 种板密度筛选 |
| 2.3 灯盏乙素苷元储备液配制 |
| 2.4 MTT法检测灯盏乙素苷元对HepG2细胞增殖的影响 |
| 2.5 药物处理 |
| 2.6 反转录定量聚合酶链式反应(RT-qPCR) |
| 2.7 蛋白提取 |
| 2.8 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 MTT法检测灯盏乙素苷元对HepG2细胞增殖的影响 |
| 3.2 RT-qPCR引物验证 |
| 3.3 灯盏乙素对HepG2细胞中CYP3A4和CYP2C19 mRNA表达的影响 |
| 3.4 灯盏乙素苷元对HepG2细胞中CYP3A4 mRNA和蛋白表达的影响 |
| 3.5 灯盏乙素苷元对HepG2细胞中CYP2C19 mRNA和蛋白表达的影响 |
| 第三章 灯盏乙素苷元通过PXR影响HepG2细胞中CYP3A4、CYP2C19的表达 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 主要实验仪器 |
| 1.2 主要试剂 |
| 1.3 细胞株 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 细胞培养 |
| 2.2 灯盏乙素苷元储备液配制 |
| 2.3 siRNA转染 |
| 2.4 反转录定量聚合酶链式反应(RT-qPCR) |
| 2.5 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 RT-qPCR 引物验证 |
| 3.2 灯盏乙素苷元对HepG2细胞中PXR表达的影响 |
| 3.3 灯盏乙素苷元对PXR低表达HepG2细胞中PXR表达的影响 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录1 灯盏乙素苷元样品A氢谱图 |
| 附录2 灯盏乙素苷元样品B氢谱图 |
| 附录3 灯盏乙素苷元精产物氢谱图 |
| 附录4 不同流动相体系HPLC图 |
| 附录5 灯盏乙素苷元HPLC谱图 |
| 硕士期间发表论文 |
| 文献综述 细胞色素 P450 3A4 表达调控机制的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（10）CYP2D6基因多态性与利培酮不良反应的相关性研究（论文提纲范文）
| 主要英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第一章 利培酮治疗的精神分裂症患者CYP2D6基因型检测 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 病例选择 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 实验仪器 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 从血液样本中提取DNA |
| 2.2 探针与靶序列杂交实验 |
| 2.3 基因型解读 |
| 2.4 统计学方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 第二章 CYP2D6基因多态性与利培酮血药浓度相关性分析 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 研究对象与数据收集 |
| 1.2 药品信息 |
| 1.3 实验试剂 |
| 1.4 实验仪器 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 溶液的配置 |
| 2.2 色谱条件 |
| 2.3 质谱条件 |
| 2.4 样品处理 |
| 2.5 统计学方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 第三章 制定个体化给药方案前后精神分裂症患者疗效及不良反应分析 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 研究对象与数据收集 |
| 1.2 药品信息 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 制定个体化给药方案 |
| 2.2 临床疗效及不良反应评价 |
| 2.3 统计学方法 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 疗效比较 |
| 3.2 安全性比较 |
| 4 讨论 |
| 结论 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 1 精神分裂症疾病发展情况 |
| 2 利培酮的药理作用 |
| 3 利培酮的药物代谢动力学特点 |
| 4 利培酮的药效学特点 |
| 5 与利培酮药动学、药效学相关的基因多态性 |
| 6 与利培酮不良反应相关的基因多态性 |
| 7 小结与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
四、细胞色素P450 3A4抑制作用的药动学-药效学效果及与临床的关系（论文参考文献）
- [1]柴胡皂苷d对HepaRG细胞CYP450酶的影响[D]. 李洪芳. 遵义医科大学, 2021(01)
- [2]洛匹那韦/利托那韦与他汀类药物药动学相互作用研究进展[J]. 卜凤娇,陈锦如,丁宁,焦正,相小强. 中国药学杂志, 2021(12)
- [3]癫痫患者药物代谢酶和靶点基因多态性与卡马西平代谢和耐药相关性的循证医学研究[D]. 赵桂馨. 昆明医科大学, 2020(02)
- [4]“Cocktail”探针药物法评价人工牛黄对大鼠肝微粒体细胞色素P450不同亚型酶体内外代谢活性的影响[D]. 周文莉. 安徽中医药大学, 2020
- [5]黄酮类化合物对CYP3A4和P-糖蛋白的调控作用及分子机制研究[D]. 白洁. 北京协和医学院, 2020(05)
- [6]异基因造血干细胞移植患者环孢素A和伏立康唑的治疗药物监测[D]. 王亚妮. 宁夏医科大学, 2020(08)
- [7]雷公藤甲素通过抑制细胞色素P450 3A4酶增强肝损伤研究[D]. 杨新华. 安徽医科大学, 2020(02)
- [8]细胞色素P4503A4酶介导的卡马西平-中草药相互作用研究[D]. 李洋. 锦州医科大学, 2020(05)
- [9]灯盏乙素苷元对CYP3A4和CYP2C19表达的影响及机制研究[D]. 丁未尧. 大理大学, 2019(05)
- [10]CYP2D6基因多态性与利培酮不良反应的相关性研究[D]. 陆雅君. 广西医科大学, 2019(03)