摘 要：药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。DILI 是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。本文就一1 例侵袭性曲霉菌病患者使用伏立康唑引起药物性肝损害的治疗进行分析，并提出临床药师的监护建议。
关键词：药物性肝损伤；治疗分析；伏立康唑
1 病史摘要
患者，女，53 岁，因“咯血30 余天”于2018 年08 月07 日入院。
1.1 现病史。患者无明显诱因出现咯血症状，共2-3 口，具体量不详细，伴有阵发性咳嗽，咳少量白色粘痰，无憋喘，无胸痛。无发热、畏寒、寒战，门诊查胸部CT 示右下肺叶病变并右肺门淋巴细胞肿大，支气管镜病理（右肺下页基底段活检）查见大片真菌菌丝及孢子，考虑曲霉菌。使用注射用伏立康唑0.2 g ivdrip q12 h 抗曲霉，治疗2 周后复查胸部CT，病情较前好转出院。出院后规律服用伏立康唑片0.2 g po bid 治疗，未再出现咯血，后于我院复查胸部CT 示：右肺肉芽肿病变，结合病史，符合真菌性肉芽肿CT 表现。现患者为求进一步治疗，来呼吸科住院治疗[1]。
1.2 既往史。类风湿关节炎病史7-8 年。羟氯喹片0.2g po bid 和甲氨蝶呤片7.5 mg po qw 治疗。
“工商银行？我听都没听说过，这银行开在什么地方呀。不对，你刚才说一百四十万块钱是我的？我祖坟没冒青烟吧？”徐天水脑子越来越迷糊。
综上所述，超声模式的诊断结果符合当前具体要求，通过适当的分级处理后，能符合当前评估要求，对患者疾病进行判断后积极干预治疗，可行性高。
1.6 治疗经过。入院后使用注射用伏立康唑0.2 g ivdrip qd抗曲霉、复方甘草酸苷片50 mg po tid 保肝，同时继续服用甲氨蝶呤片、羟氯喹片治疗类风湿性关节炎，查肝功指标：AST 24 U/L、ALT 18 U/L、ALP 79 U/L，均正常，入院第7 天加用艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊40 mg po qd 护胃，第10 天查肝功指标：AST 189 U/L、ALT 181 U/L、ALP158 U/L，均升高。临床药师认为：患者肝功升高可能为使用注射用伏立康唑引发的一级轻度肝损害。临床药师建议：停用注射用伏立康唑，更换为注射用醋酸卡泊芬净50 mg ivdrip qd 抗曲霉；同时使用复方甘草酸苷注射液60 mL ivdrip qd保肝。临床讨论后停用注射用伏立康唑，使用注射用还原型谷胱甘肽3 g ivdrip qd、复方甘草酸苷注射液60 mL ivdrip qd 保肝。入院第14 天查肝功指标：AST 51 U/L、ALT 85 U/L、ALP 141 U/L，明显下降。入院第17 天，患者咳嗽、咳痰较前减轻，胸部CT 增强示：右肺下叶曲霉菌病治疗后改变，较前好转，予以出院。出院带药伏立康唑片0.2 g po qd、复方甘草酸苷片50 mg po tid。后随访自述复查肝功指标正常。
精密称取盐酸度洛西汀对照品适量，加溶剂适量使其溶解；分别精密称取杂质Ⅲ与杂质Ⅷ对照品适量，用1 mL甲醇溶解。用溶剂稀释成数个不同质量浓度的供试品溶液。精密吸取10 μL注入液相色谱仪中测定，结果见表2。
1.4 辅助检查。2018-08-06 胸部CT：右肺肉芽肿病变，结合病史，符合真菌性肉芽肿CT 表现。2018-06-07 胸部CT：右肺下叶病变并右肺门淋巴结肿大，建议支气管镜检查除外支气管内膜结核。
2.1 患者肝损害的原因分析。患者为53 岁的中年女性，类风湿关节炎病史7-8 年，口服羟氯喹片和甲氨蝶呤片治疗，定期查肝功正常。因侵袭性曲霉菌病入院治疗，住院期间发生肝损害，找出引起肝损害的原因，是解决问题的关键所在。临床药师分析：①使用注射用伏立康唑抗曲霉，10 天后查肝功指标：AST 189 U/L、ALT 181 U/L、ALP158 U/L，均升高，属胆汁淤积型DILI[1]，肝损害症状与患者应用伏立康唑有合理的时间关系。②研究[2]显示，应用伏立康唑者中，11%-19%的患者可发生血清转氨酶暂时性升高。伏立康唑说明书中指出：伏立康唑临床研究项目中，接收伏立康唑治疗的受试者出现有临床意义的转氨酶异常的总发生率为13.4%，肝功能检查异常可能与血药浓度较高有关。③药物相互作用是临床上DILI 风险增加不容忽视的因素[1]。伏立康唑通过细胞色素P450 同工酶代谢，包括CYP 2C19、CYP 2C9、CYP 3A4，CYP 同工酶的抑制剂可导致伏立康唑的血药浓度升高。艾司奥美拉唑抑制CYP2C19，与伏立康唑合用，可升高伏立康唑的血浆浓度，加重伏立康唑本身所具有的肝毒性[3]。④患者一直服用甲氨蝶呤片和羟氯喹片治疗类风湿性关节炎，因侵袭性曲霉菌病住院，查肝功指标：AST 24 U/L、ALT 18 U/L、ALP 79 U/L，均正常，可排除类风湿性关节炎及袭性曲霉菌病引起肝损害的可能。⑤《药物性肝损害诊疗指南（2015）》推荐RUCAM 量表对药物与肝损害的因果关系进行综合评价，包括：用药史、病程长短和生化异常的动态特点、危险因素、合并应用的其他药物、肝损害非药物性因素的排除或权重、药物以往肝毒性信息、药物再激发反应等七个项目综合评分。根据评分结果将药物与肝损害的因果相关性分为5 级：极可能＞8 分、很可能6-8 分、可能3-5 分、不太可能1-2 分、可排除≤0 分。注射用伏立康唑RUCAM 量表得分均为8，与肝损害的因果关系为“很可能”。综上患者出现肝损害的最可能原因为使用注射用伏立康唑。
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1.3 体格检查。T 36.0℃，P 60 次/分，R 20 次/分，Bp 124/72 mmHg，身高150 cm，体重60 kg。神智清，精神可。双肺呼吸动度均等，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。
2 分析与讨论
1.5 临床诊断。①侵袭性曲霉菌病；②类风湿性关节炎。
2.2 患者肝损害的处理措施。根据《药物性肝损害诊疗指南（2015）》DILI 的基本治疗原则是：①及时停用可疑肝损伤药物，避免再次使用可疑或同类药物；②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。卡泊芬净与伏立康唑相比，具有耐受性好、不良反应发生率低的特点[4-5]，接受卡泊芬净治疗的患者虽然有2%-15%会出现肝酶一过性升高，但卡泊芬净引发血清酶指标异常可能是直接毒性作用或有毒中间物产生所致[6]，这可避免与经肝酶代谢药物的互相作用，因此可换用卡泊芬净以继续抗曲霉治疗。③根据DILI 的临床类型选用适当的药物治疗，目前无证据显示2 种或以上抗炎保肝药物对DILI 有更好的疗效，因此不推荐2 种或以上抗炎保肝药物联用[7]。
针对患者肝损害的情况，临床药师认为应采取以下措施：①停药：停用注射用伏立康唑及艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊，更换为注射用醋酸卡泊芬净50 mg ivdrip qd 抗曲霉。②使用复方甘草酸注射液60 mL ivdrip qd 保肝。③及时监测肝功指标是否恢复。
2.3 治疗措施和结果。临床医生与药师讨论后，停用注射用伏立康唑。同时指出还原性谷胱能与多种化学物质及其代谢产物结合而起解毒作用，使肝细胞膜稳定性增加，保护肝细胞膜，有研究显示与复方甘草酸苷联用肝功恢复快，故给予注射用还原型谷胱甘肽3 g ivdrip qd、复方甘草酸苷注射液60 mL ivdrip qd 保肝。治疗4 天后复查肝功指标较前期明显下降。后患者咳嗽、咳痰较前减轻，病情较前好转，予以出院。随访自述复查肝功指标正常。
3 总结与建议
通过对患者使用伏立康唑引起药物性肝损的原因及治疗分析，临床药师总结：①临床中发现伏立康唑易引发血清转氨酶的升高，因此在伏立康唑治疗前及治疗中均需检查肝功能。②伏立康唑具有显著药物相互作用的特点，临床应用中要特别注意药物的相互作用。③应用伏立康唑发生DILI 时停用伏立康唑或者更换其他类抗真菌药物，同时根据患者的具体情况考虑是否给予保肝药物，密切注意患者肝功能变化情况。
参考文献
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中图分类号：R575
文献标识码：B
DOI：10.19613/j.cnki.1671-3141.2019.84.145
本文引用格式：张涛,裴可灵,吴燕欣.1 例临床药师参与使用伏立康唑引起药物性肝损害患者的治疗分析[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(84):219+221.
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