夏忠玉(通讯作者)孙国兵(贵阳护理职业学院贵州贵阳550081）
【中图分类号】R961.1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）50-0202-02
【摘要】目的优化安神宁滴丸的工艺，提高该药品依从性和稳定性。方法采用正交试验法以滴丸制备工艺中的滴距(A)、冷凝温度(B)、滴头口径(C)为因素进行优化试验。结果A、B、C三个因素对滴丸成型的硬度，圆整度及拖尾情况均有一定影响，且其影响顺序为主次顺序为C>B>A，其中因素C即滴头口径大小对结果影响有显著性，最佳工艺条件为A2B1C2。即药液温度为80℃，滴头口径内径为3.0mm，外径为4.0mm，滴距为8cm，以液体石蜡油为冷凝液，冷凝液温度为6～10℃，冷却柱长为80cm，通过三批中试，收得率的RSD（%）0.19，产品质量符合《中国药典》2010年版一部（附录IK）滴丸剂通则。结论安神宁滴丸工艺稳定，重现性较好，表明该工艺是可行的，本实验结果可供滴丸生产中改进工艺的参考。
【关键词】安神宁滴丸工艺正交试验中试研究
睡眠占人生1/3时间，而各种睡眠障碍疾病却日益增多，其中失眠是最常见的临床症状之一，失眠症是临床多发的病症，近年来，随着生活节奏的加快，本病的发病率有逐步上升的趋势。西药安眠药在应用中会产生蓄积作用、耐药性的依赖性，并可能发生戒断反应和其他不良副作用，如认知和记忆障碍等，影响了西药的长期应用，中药安神宁口服液的功能与主治：扶正固体，益气健脾，补肾安神。用于神经衰弱，食欲不振，全身无力等。但安神宁为糖浆剂，作为液体制剂稳定性差，且运输、贮存及携带多有不便，现改成滴丸将其浸膏分散到水溶性基质中，形成高度分散物，也可迅速发挥疗效，也便于运输、贮存及携带，又减少了人为控制剂量的随意性，便于运输和携带方便。现将实验结果叙述如下：
1仪器与试药
1.1仪器
高效液相色谱仪（日本岛津10A）；SCL-10Avp系统控制器；SPD-10Avp紫外检测器LC-10Avp；电子天平（日本岛津）；超声波清洗器（CH250型）（北京创新德超声电子研究所）；YY9105型电热恒温水浴锅（天津市泰斯特仪器有限公司）；简易滴丸装置(自制)。
1.2试药
1.2.1聚乙二醇6000（天津市科密欧化学试剂开发中心)，
1.2.2安神宁浸膏
1.2.2.1安神宁的处方
刺五加浸膏20g灵芝50g五味子25g
1.2.2.2制法
以上三味，灵芝、五味子粉碎成粗粉，加60%乙醇浸渍二次，每次170～200ml，每次一周，每天搅拌一次，分次滤过，药渣压榨，榨出液与滤液合并，加刺五加浸膏，搅匀，静置24小时，分取上清液；减压回收乙醇，浓缩成稠膏，干燥，粉碎。过筛（100目），备用。
2实验部分
2.1方法与结果
根据安神宁的服用量，现定安神宁滴丸每丸为35mg。对滴丸成型工艺条件初选，确定聚乙二醇6000为基质，液体石蜡为冷凝液，冷却管长度应在80cm以上，选用内外径为3.0/4.0mm的滴头，丸重35mg，滴速，贮料罐温度可为70-80℃，冷却液温度宜选择5-10℃，考虑到生产效率，选择滴速为70-80滴/min并确定其他因素的大致范围，然后采用正交设计实验确定最佳工艺评价。安神宁滴丸评价内容为：硬度(1、较软，2、一般，3、较硬)；圆整度(1、不圆，2、一般，3、较圆)，拖尾(1、拖尾，2、一般，3、不拖尾)。
2.2滴距，料温，冷却温度优选的正交试验研究
选用正交试验法考察几个关键参数（滴距(A)，冷却温度(B)，滴头口径(C)），进行优化。滴速70～80滴/min，冷凝液：液体石蜡，冷却管长度80cm，按处方配比制成45mg/粒。正交设计因素水平见表1。试验次数见表2。方差分析见表3。
操作方法称取安神宁浸膏粉碎（100目），混合均匀，称取聚乙二醇6000适量，水浴上熔融后，加入混合均匀的药粉，搅匀，迅速移至已预热至恒温的滴头内，保温10分钟后在规定温度、规定滴距及一定滴头口径下，将药液滴入规定温度的液体石蜡中，将成型的滴丸沥尽并迅速搽除液体石蜡，即得实验样品，取每次实验样品按中国药典（2010年版一部附录IK）滴丸剂溶散时限项下方法测溶散时限，然后随机抽取20丸，精密称定各丸的重量，求出RSD值，并分别测量各丸的最长径（L）和最短径（S），计算其比值（S/L）作为园整度的测评值。
表1滴制正交试验因素水平表
水平因素
滴距
(cm)(A)冷却温度（℃）(B)滴头口径
（mm/mm）(C)空白（D）
1105～102.5/3.5
2810～153.0/4.0
3615～203.5/4.5
表2成型工艺正交试验（L9(34)）
因素空白试验指标
序号ABCD丸重差异RSD%溶散时限/min园整度(S/L)%综合评分
111116.237.1598.687.26
212226.066.3295.191.54
313336.025.8690.695.09
421235.137.6598.696.93
522315.267.3495.694.22
623127.036.5395.586.17
731326.785.2590.293.50
8321310.125.1296.881.02
933216.267.2289.591.03
K1273.89277.69254.45272.51T=816.76
K2277.32266.78279.50271.21
K3265.55272.29282.81273.04
k191.3092.5684.8290.84
k292.4488.9393.1790.40
k388.5290.7694.2791.01
R3.923.639.450.61
K1275015.7377111.7464744.8074261.70
K2276906.3871171.5778120.2573554.86
K3270516.8074141.8479981.5074550.84
Q74146.3074141.7274282.1874122.47
CT74121.8874121.8874121.8874121.88
S24.4219.84160.30.59
表3方差分析表
方差来源离差平方和自由度均方F显著性
A24.42212.2140.97P<0.05
B19.8429.9733.80P<0.05
C160.3280.15271.69P<0.01
误差0.5920.295
F(0.05)（2,2）=19.00F(0.01)（2,2）=99.00
数据处理的结果分析
将各指标的最佳测定值定为满分，然后按正比和反比关系将各值换算成相应的百分数，以影响滴丸质量的重量差异的变异系数R（RSD）,圆整度S（S/L）、溶散时限X为指标，根据各指标的重要性，确定其权重系数依次为0.4，0.4，0.2，得到综合评判公式：
Y=0.4×100×a&pide;R+0.4×100×S&pide;b+0.2×100×c&pide;X
a为9个变异系数中最小值，b为9个圆整度中最大值，c为9个溶散时限中最小值。
由表2、表3可见，A，B，C三个因素对结果均有一定的影响。其主次顺序为C>B>A，其中因素C即滴头口径大小对结果影响有显著性，最佳工艺条件为A2B1C2。即药液温度为80℃，滴头口径内径为3.0mm，外径为4.0mm，滴距为8cm，以液体石蜡油为冷却液，冷却液温度为5～10℃，冷却柱长为80cm，滴制出的滴丸外表光滑，园整不拖尾。
2.3验证实验
以最佳工艺A2B1C2重复试验两次，并按中国药典2010年版一部附录IK滴丸剂项下的项目检查，20120601，20120602两批的结果平均丸重为35.6mg和35.9mg；溶散时限为6.5min和7.0min均符合要求。
2.4中试研究
根据筛选出的工艺条件，取安神宁浸膏粉过筛（100目），另称取聚乙二醇6000适量，加热熔融，将干浸膏细粉加入熔融的聚乙二醇6000液中，保持温度70～85℃，液体石蜡做冷凝液，冷却温度5～10℃，以70～80丸/分钟速度滴制，沥尽，搽除液体石蜡，即得。连续试制三批中试样品，每批按照10000丸投料，产品的成品率分别为98.3%，99.4%和98.9%，平均收得率为98.9%，收得率的RSD（%）0.19，产品质量符合《中国药典》2010年版一部（附录IK）滴丸剂通则。该结果表明，此工艺连续生产的稳定性好，工艺条件易控制可行。设备为通用制药设备，适合工业生产，表明该工艺是可行的。
3讨论
安神宁滴丸处方中刺五加[2]具有红细胞变形指标改善，全血黏度下降；头晕、乏力、失眠、忘等症状明显缓解；灵芝可用于治疗心气虚或心脾两虚、气血不足所致心神失养之心悸、失眠多梦、健忘、神疲体倦、食欲不振等症治疗失眠症疗效总有效率为95%以上[3]；五味子[4]具有益气补肾，镇静安神作用，主治头昏、失眠、神经衰弱等症。安神宁的三味药合用，可达到扶正固体，益气健脾，补肾安神作用。用于神经衰弱，食欲不振，全身无力等。但安神宁为糖浆剂，作为液体制剂稳定性差，且运输、贮存及携带多有不便，现改成滴丸将其浸膏分散到水溶性基质中，形成高度分散物，也可迅速发挥疗效，也便于运输、贮存及携带，市场前景较好，改成滴丸是可行的。
参考文献
[1]中国药典，[S].2010年版，一部，附录IK滴丸剂.
[2]陈辉.刺五加在临床上的应用，实用医技杂志，2005，12（9），2378～2379.
[3]周法根等，灵芝颗粒治疗失眠症100例临床观察，中国中医药科技，2004，11（5），309～311.
[4]深报春等，五味子中木脂素的药理活性及临床应用，昆明医学院学报2005，（1）；102～104.