赵兰滨申莲玉(锦州市中心医院血液科辽宁锦州121000)
【中图分类号】R557【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）04-0135-02
【摘要】目的研究含中剂量阿糖胞苷的FLAG方案治疗复发和难治的急性髓系白血病患者的疗效。方法采用中剂量阿糖胞苷FLAG方案治疗的复发和难治性AML患者，同时选择既往采用非FLAG治疗的患者作为历史对照组。氟达拉滨30mg•m-2，d1-d5，Arc-C1g•m-2，dl-d5，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)5ug/kgd0到5天。结果12例完全缓解(CR)6例，CR率为50%；对照组患者3例完全缓解，CR率为25%；FLAG治疗组患者CR率显著高于对照组。结论中剂量阿糖胞苷FLAG方案是复发、难治的急性髓系白血病患者治疗的较好选择。
【关键词】FLAG方案白血病急性复发难治疗效
复发难治性急性髓系白血病是临床上治疗棘手的疾病之一，病人生存期短，预后差。目前的治疗方案多为含大剂量阿糖胞苷的化疗方案，近年来含氟达拉滨的FLAG方案被证实对复发难治性急性髓系白血病有确切疗效，本院2008年至今应用含中剂量阿糖胞苷的FLAG方案治疗了12例患者，取得了一定疗效，报告如下。
1.资料与方法
1.1病例分为2组，即FLAG治疗组和(历史)对照组。
1.1.1进人FLAG治疗组的患者为复发和难治性AML患者，年龄21-59岁，男7例，女5例，M11例，M23例，M42例，M56例，均符合复发和难治性的急性髓系性白血病的诊断，急性早幼粒细胞白血病除外。一般状况可，无严重心、肺疾病，无肝、肾功能不全；无并发严重感染或代谢性疾病；无其他恶性肿瘤。
1.1.2对照组患者为回顾性分析，入组病例的情况与治疗组相同。对照组入组时间为2005年-2008年。
1.2治疗方法对照组采用DA，HA，MA等化疗方案。治疗组12例患者均采用FLAG方案，即Flud30mg•m-2第1-5天，每日１次静脉滴注；Arc-C1g•m-2第1-5天，Flud4h后静脉滴注；G-CSF5ug/kg第0天到5天，每天１次皮下注射。治疗1个疗程后无效的患者改用其他化疗方案，1个疗程达PR的患者可重复1个疗程。化疗同时注意个人防护，房间紫外线照射，病人应用碳酸氢钠，氟康唑，庆大霉素漱口液2小时交替漱口，1:5000高锰酸钾便后坐浴，并予保肝止吐水化及碱化尿液治疗。治疗前后监测血常规，心肌酶谱，肝功能肾功能，心电图，胸片变化。怀疑有溶血倾向时监测网织红细胞，Coomb实验。化疗后进入骨髓抑制期，出现感染，积极查找感染源，并进行血培养、咽拭子，痰培养，尿培养及便培养等病原学检查，同时应用广谱抗菌素经验性治疗，如有真菌感染则抗真菌治疗。根据病情及血常规结果酌情输注滤白红细胞及血小板。抑制期结束后复查骨髓象，评估疗效。
1.3疗效判定
参见血液学诊断及疗效标准[1]，完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解（NR）、有效CR+PR。
毒性评定按NCI/NIM标准。
1.4统计学处理应用SPSS13.0软件进行统计学分析，率的比较行卡方检验分析。
2.结果
2.1疗效12例患者中,完全缓解(CR)6例(50%)，部分缓解(PR)2例(16.67%)，未缓解(NR)4例(33.33%)，有效(CR+PR)8例(66.67%)。对照组完全缓解(CR)3例(25%)，部分缓解(PR)2例(16.67%)，未缓解(NR)7例(58.33%)，有效(CR+PR)5例(41.67%)。两组CR率差异有显著性（P<0.05）。
2.2毒副反应
造血系统：治疗者组12例患者均发生严重骨髓抑制。中性粒细胞降至最低值出现的中位时间为化疗后13ｄ，粒细胞缺乏持续中位时间19.5天（16-34天），化疗后血小板＜20×109/L持续中位时间为23.5ｄ。对照组12例患者发生严重骨髓抑制，中性粒细胞降至最低值出现的中位时间为化疗后12ｄ，粒细胞缺乏持续中位时间19天（15-33天），化疗后血小板＜20×109/L持续中位时间为24ｄ。
非造血系统：治疗过程中，治疗组12例患者中有10例出现轻到中度的恶心、呕吐等消化道反应，给予止吐保护胃黏膜治疗后缓解。有2例患者于化疗结束后出现转氨酶升高，联合使用２种保肝药物后于２周内恢复正常，无患者出现心脏，肾功损害，无神经系统毒性发生。发生感染10例，口腔真菌感染１例，带状疱疹1例，肺内感染4例，肛周感染1例，胆囊炎１例，其余未明确，经经验性治疗好转。对照组有11例出现轻到中度的恶心、呕吐等消化道反应，给予对症治疗后缓解。有1例患者于化疗结束后出现转氨酶升高，予保肝药物后于3周内恢复正常，1例患者出现心律失常-心房纤颤，予口服倍他乐克后好转。发生感染9例，口腔真菌感染１例，肺内感染5例，肛周感染2例，肠炎１例，经抗感染治疗好转。
3.讨论
成人难治复发性白血病是临床医生必须面对的一大治疗难题，其疗效欠佳原因主要为多药耐药，同时难治复发性白血病多数存在异常的染色体，对治疗更加抵抗从而难以CR和长期生存。目前治疗首选造血干细胞移植(HSCT)，其次联合化疗考虑换用或加用原方案未用过的药物，或使用二线化疗药物多药联合或加大常规药物治疗剂量大剂量化疗。FLAG方案中的Ara-C作用于细胞周期S期，体内代谢为活性成分三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），Ara-C剂量越大，在肿瘤细胞内生成Ara-CTP的量及掺入到肿瘤细胞DNA的程度越大，杀伤肿瘤细胞的程度越大[2]。氟达拉滨是一种氟化腺嘌呤类似物，为周期性非特异性药物，可抑制DNA及蛋白质的合成，促进白血病细胞凋亡，减少体内肿瘤负荷，对骨髓有很强的抑制作用。近年来体内外研究证实,使用Ara-C前4小时静脉滴注氟达拉滨能够增加其活性代谢产物Ara-CTP的积聚，两者合用具有明显的协同作用,而且没有交叉耐药发生[3-4]。G-CSF可增加髓系白血病细胞对Ara-C的敏感性，G-CSF可通过诱导凋亡的方式加强诱导Ara-C的细胞毒性，同时动员G0期细胞进入G1期[5]。基于这个理论，氟达拉滨、Ara-C及粒细胞集落刺激因子（G-CSF）组合的FLAG方案是目前广泛采用的治疗难治及复发AML的化疗方案，CR率可达41.2%-60%，并且毒性反应是可以耐受的，本研究结果显示CR率为50%，与国内外研究结果一致[6-8]。
在FLAG方案应用中，阿糖胞苷的剂量一直是临床医生不断探讨的课题。研究表明[2]，大剂量Ara-C与与中等剂量相比CR率提高，但毒性也增大，患者耐受性差。国内王书红等[9]采用中剂量Ara-C的FLAG方案治疗初次诱导失败的AML，CR率达68.4%，总有效率78.9%，显示了良好的疗效及耐受性。本研究应用中剂量阿糖胞苷治疗，患者不良反应可以耐受，CR率50%，与大剂量阿糖胞苷组相比，亦有较好的CR率。
综上，FLAG方案是复发、难治的急性髓系白血病患者治疗的较好选择，中剂量阿糖胞苷疗效与大剂量组相似，患者更易耐受，但由于本研究样本例数较少，尚需大样本随机研究的进一步观察。
参考文献
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