李晓红（清华大学医院100083）
【摘要】难治性肾病综合征是肾病综合征中的一种特殊而常见的类型，其备以下任何情况之一：激素抵抗、激素依赖者或不能耐受激素副作用者，在治疗上较为棘手。近些年，一些学者在对其治疗上总结出一些非常规治疗的成功治疗经验，检索近年来的文献资料，介绍其治疗进展。
【关键词】难治性肾病综合征；治疗进展
难治性肾病综合征(refractorynephroticsyndrome,RNS)是指足量激素治疗>12周病情仍未缓解或激素依赖、或先有疗效而后又复发的肾病综合征(nephroticsyndrome,NS)，该病症经久不愈可诱发严重感染、急性肾功能衰竭、血栓栓塞综合征等严重的并发症，最终发展成为终末期肾病，给患者带来巨大的身心负担和经济负担，甚至危及生命。RNS有两方面的涵义，一方面是部分合并明显血尿和(或)高血压和(或)贫血及肾功能减退的非典型NS患者，他们对激素抵抗，病理上多为重症IgA肾病(IgAN)、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、膜性肾病(MN)和膜增生性肾炎(MPGN)等；另一方面是部分本来对激素敏感的NS患者，病理上多为微小病变(MCD)、IgM肾病(IgMN)和轻度IgAN等，但由于合并感染、高凝血症和血栓栓塞形成或由于种种原因导致常规激素治疗无效。先将近年来难治性肾病综合征的治疗进展综述如下：
1激素冲击疗法
糖皮质激素是治疗NS的重要药物之一，它能抑制巨噬细胞和其他抗原呈递细胞的功能、溶解敏感动物淋巴细胞并对多种前列腺素、白三烯、白细胞介素、肿瘤坏死因子、粒2巨噬细胞集落刺激因子等多种致炎因子产生强烈抑制，降低补体;抑制组胺及黏附分的子生成[1]。而上述因素在RNS病程进展中扮演着重要角色。然而，糖皮质激素的常规用药方法对RNS效果并不理想，吴丹琦[2]用甲基强的松龙冲击疗法治疗RNS，将甲基强的松龙1.0g加入5%葡萄糖注射液中静脉滴注，每日1次连用3d，第4d常规口服强的松，进入传统治疗方案，结果显示治疗组能明显降低24h尿蛋白，提升血浆蛋白的水平。Hari等[3]亦有实验证实，甲基强的松龙冲击疗法能明显降低RNS患者尿蛋白，提高血白蛋白浓度，使患者临床症状得到改善。之所以冲击疗法能使RNS显效，可能是由于大剂量甲基强的松龙能强力抑制免疫及抗炎的结果，或者是由于免疫活性细胞的激素受体对大剂量甲基强的松龙的超常量的反应。
2细胞毒药物
2.1环磷酰胺冲击疗法
环磷酰胺能使细胞的DNA双链断裂，并且能与RNA及蛋白质结合，影响其合成，它还可以抑制B细胞及T细胞功能，是一种常用的细胞毒类免疫抑制剂。大剂量环磷酰胺应用时可诱导免疫耐受，使动物对各种特异抗原在相当长的时间内不发生反应[4]，而这可能是环磷酰胺冲击疗法显效的理论基础。Gulati等[5]月1次静脉环磷酰胺冲击治疗激素抵抗患者，收到良好疗效，能使尿蛋白明显降低，血浆总蛋白及白蛋白有不同程度提高,血肌酐水平下降，对RNS患者不失为一种安全、有效、经济的治疗方法。汤伟光[6]探索环磷酰胺冲击疗法的具体方案方面做了相关临床试验，其结果显示，对激素抵抗型RNS宜采用每2周冲击1次,而对激素依赖复发型RNS则采用每月冲击一次效果较为理想。最近，Buyukcelik等[7]临床试验证实，在其他免疫抑制剂及激素治疗无效的情况下，用静脉环磷酰胺冲击治疗，可取得明显效果，值得在临床上推广。
2.2霉酚酸酯(MMF)
MMF药理作用与硫唑嘌呤相似，但具有高度的选择性，因而对骨髓抑制及肝细胞损伤等不良反应少。近年来，已有许多临床试验运用该药治疗特殊类型的狼疮性肾炎及系统性血管炎取得明显疗效。然而，MMF费用昂贵，仍有并发严重感染的危险，它用于治疗难治性NS有待于进一步对照、前瞻性研究。MMF诱导剂量为1～2g/日，维持治疗3个月后减量至0.5g/日。
2.3雷公藤
雷公藤具有激素相似的免疫抑制及抗炎作用，但无激素的不良反应。国内已有大量的临床资料证实，单独使用雷公藤多苷治疗微小病变，使MS长期缓解。近来亦有报道使用双倍剂量雷公藤治疗重症IgA肾病、激素依赖、激素拮抗等难治性NS取得良好效果。儿童雷公藤治疗剂量为1mg/(kg•日)，维持>3个月，成人为1～2mg/(kg•日)，维持治疗4～8周，以后改为1mg/(kg•日)，维持治疗12～24个月。在双倍剂量使用雷公藤治疗期间，应注意肝功能和白细胞监测。
3三线特异性降蛋白尿药物
3.1环孢素A疗法
NS是以免疫功能异常和凝血机制障碍为主的疾病，治疗时以调节免疫状态为主。环孢素A是一种选择性较强的免疫抑制剂，它能选择性抑制Th细胞，影响Th细胞增殖，抑制T细胞生长因子产生和释放，使B淋巴细胞抑制，并且抑制T细胞核因子κB活化，从而抑制肾小球系膜细胞增殖。同时，环孢素A能抑制淋巴因子白细胞介素1的产生和排出，并且抑制白细胞介素2受体的表达。还有资料报道，环孢素A能促进足突重建，从而减少NS时的大量蛋白尿。Hayashi等[8]曾报道单用环孢素A成功治疗激素禁忌证患者，取得较好疗效。但Mahmoud等[9]经回顾调查指出，虽然环孢素A不失一种有效药物，但是停药后易反跳，且可能出现肾功能损害及高血压等不良反应，在临床上需密切观察使用。
3.2普乐可复(FK506)
FK506是一种治疗作用与环孢霉素相似，但毒副作用小于环孢霉素的新型免疫抑制剂。到20世纪90年代中后期，FK506已在难治性NS患者中运用。同样该药费用昂贵，因而难以作为治疗NS的首选药物。成人起始治疗剂量为0.1mg/(kg•日)，血药浓度保持在5～82ng/ml，诱导缓解疗程为12周。如患者NS缓解，尿白蛋白转阴性，FK506可减至0.08mg/(kg•日)，再持续治疗1周，6个月后减至0.05mg/(kg•日)维持治疗。
4来氟米特[10]
来氟米特是异口恶唑的化合物，是一种新型相对低毒的免疫调节剂，主要作用于细胞分裂早期(G1期)，口服吸收后在肠壁和肝脏内通过打开异口恶唑环快速转化为活性代谢物A771726。A771726主要分布在肝、肾和皮肤组织，具有抑制细胞黏附和酪氨酸激酶的活性，通过抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，阻断嘧啶的从头合成途径影响DNA和RNA合成，减少免疫球蛋白的产生。它使增生活跃的细胞(如B淋巴细胞、T淋巴细胞)受抑制,但对正常的细胞无影响，它也使自身免疫性抗体的数量及免疫复合物在肾小球的沉积数量减少，能抑制蛋白尿，便尿蛋白恢复正常水平。氯吡格雷其作用机制是选择性地抑制ADP与血小板结合，随后抑制纤维蛋白与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa结合，从而抑制血小板聚集，也能明显抑制花生四烯酸胶原，凝血酶等引起的血小板聚集。氯吡格雷能改善难治性肾病综合征的高凝状态，改善肾脏的血液循环与来氟米特起到协同作用。
5血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)
ACEI或ARB可通过血液动力学变化和非血流动力学机制减少糖尿病肾病和慢性肾脏病患者的尿蛋白[11]。从理论上来说，ACEI或ARB同样能减少NS患者的尿蛋白，不管这些患者是否合并高血压。在肾功能正常者常可选用组织亲和性较好的洛丁新(10～20mg/日)，而在肾功能减退者可选用双通道的蒙诺(10～20mg/日)。缬沙坦或氯沙坦等也可单独选用。
6支持治疗
6.1利尿
由于RNS患者血浆白蛋白降低，致使血浆胶体渗透压下降，加之醛固酮及抗利尿激素分泌增多，利钠因子减少，致使水钠潴留而出现高度水肿，为减轻水肿，必须进行利尿治疗。遇胶体渗透压过低，利尿效果不好时,可在提高血浆胶体渗透压，补充血容量基础上，应用襻利尿剂。临床利尿效果不佳时，首先要做好基础治疗，应检查患者是否严格限制食盐摄入。利尿效果差的严重水肿患者，可辅助应用超滤脱水消肿；利尿效果差且严重腹水者，亦可考虑进行自身腹水浓缩回输。当患者利尿效果好时，亦需注意勿利尿过度、过猛，以免血液浓缩形成血栓。以患者体重每日下降0.5～1.0kg为宜。
6.2抗凝
RNS患者由于体内大量蛋白质从尿中排出及肝脏代偿性合成增加，血浆凝血因子的含量升高，而抗凝因子的水平下降，血小板增多且功能亢进，以及血液黏滞度升高等均可造成血液高凝。肾小球内凝血时局部纤维蛋白原沉积和微血栓形成，不但会造成肾脏微循环障碍，而且因局部凝血酶活化、炎性因子过度表达而导致细胞增殖、炎细胞浸润和细胞外基质聚集，从而促进肾小球硬化。低分子肝素是由普通肝素经化学或酶解方法获得的，分子变小，与蛋白和细胞的结合减少，使低分子肝素具有出血风险性小，量2效反应可预测性强，血浆半衰期延长，肝素诱发的血小板减少症的发生率低等优点[12]。
6.3降脂
高血脂是RNS主要临床表现之一，无论外源性或内源性高脂血症者均可造成肾损害。高血脂可促使动脉硬化，促使血小板凝集，加速血栓形成，低密度脂蛋白胆固醇作用于系膜上低密度脂蛋白胆固醇受体，导致系膜细胞损伤，加重蛋白尿及肾小管间质纤维化[13]。抗脂治疗能减轻系膜增殖和基质扩展，缓解肾小球硬化。如果血脂以胆固醉升高为主，临床多使用胆固醇合成酶系中限速酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的竞争性抑制剂如舒降之、洛伐他汀等。
6.4大剂量免疫球蛋白静脉疗法(IVIgG)
IVIgG疗法通过Fc段竞争性阻断和封闭免疫效应细胞(包括单核巨噬细胞、T细胞及B细胞)膜上的FC片段受体，并对FC片段受体的表达进行修饰，从而抑制产生抗体的细胞增殖和抗体产生；Fab段通过独特型抗原决定簇的相互作用，调节免疫学活性，溶解循环和组织中沉积的免疫复合物；此外，该疗法还可抑制T细胞及单核巨噬细胞细胞因子的产生，调节细胞黏附分子的表达，减少炎性反应。近来，临床已经有报道运用该法治疗膜性肾病导致的难治性NS取得一定疗效。IVIgG用法：0.4～1.0g/(kg•日)连续静滴3～5天后，改为0.3～0.4g/周或每月1次治疗，疗程10个月。
6.5低蛋白饮食
RNS出现肾功能异常时，给予低蛋白饮食可以延缓肾衰竭的进展，减轻尿毒症症状，减轻继发性甲状旁腺功能亢进引的肾性骨病,改善营养状况[14]。此外，低蛋白饮食还能减轻肾小球高滤过及由此引起的肾小球硬化，减轻肾组织钙磷沉积和肾小管代谢负荷，减轻高脂血症和对肾单位的损害，增加肾组织中前列腺素I2与血栓素B2的比例，减少或减轻某些严重并发症如心力衰竭、心包炎、消化道出血、骨病等。低蛋白饮食治疗的关键在于保证50%以上的蛋白质为高生物效价蛋白。
6.6血浆置换
血浆置换疗法[15]其原理是通过血浆置换清除机体内的自身抗体、免疫复合物、补体即炎症介质等使患者临床症状缓解。近年来，在技术上已有很大改进。近年来，已有学者运用该疗法治疗原发性肾小球疾病。目前，临床上主要适应证为FSGS等难治性NS，认为该疗法可祛除血浆中的某些肾小球基底膜毒性因子，因而使这些患者尿蛋白减少，临床NS缓解或部分缓解。最近，已有报道运用免疫吸附法治疗FSGS和抑制肾病复发，疗效优于单纯血浆置换。
7中西医结合治疗
在中西医结合治疗的中医药治法中，以健脾益肾、活血化瘀、泄浊降脂为基本原则遣方用药，从而提高RNS的完全缓解率、降低复发率，减少激素或免疫抑制剂副作用[16]。
总之，在临床上，根据患者情况适当联用药，配以支持治疗，进行个体化的治疗，通常能减轻单一治疗方案带来的副作用,提高临床治疗效果，改善临床症状，延缓和减轻肾功能的损害。不少学者采取联合用药取得了成功经验[17、18]。尽管在临床上成功地取得了不少治疗经验和方法，但是，RNS在临床上的治疗仍比较棘手，更为合理有效的治疗方法仍需在临床治疗和研究中不断摸索。
参考文献
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（收稿日期：2012—04—13）