冉丽丹蔡孝莉（遵义医学院附属医院消化内科贵州遵义５６３０００）
【中图分类号】Ｒ３３１．１【文献标识码】Ａ【文章编号】１５５０－１８６８（２０１４）１０
【摘要】大量文献报道离子通道蛋白在肿瘤的发生发展过程中起到关键作用。ＳＬＣ２６家族蛋白作为一种的新型的阴离子通道蛋白，ＳＬＣ２６Ａ９作为一种新型ＳＬＣ２６家族成员，目前研究发现其具有三种的不同生理功能：１．Ｃｌ－／ＨＣＯ３－交换体；２氯离子通道；３，钠氯共转运体。但目前对其具体生理功能仍然了解甚少，研究发现ＳＬＣ２６Ａ９在组织特异性表达，在其表达变化以及功能失活后引起的相关疾病已成为目前研究的热点。现对其结构及生理功能、调节以及与消化道疾病的联系做一浅述。
【关键词】ＳＬＣ２６蛋白家族；ＳＬＣ２６Ａ９；消化道疾病引言近年来，许多研究证实：离子通道蛋白通过调节细胞膜电位，细胞形态，细胞内外离子浓度差以及ＰＨ值的变化、异常部位的表达以及活性的改变等参与调节肿瘤的血管形成、增殖、转移及凋亡等，为肿瘤发生机制、预防及治疗的研究提供了新方向。Ｓｌｃ２６家族蛋白是既ＳＬＣ４蛋白家族后发现的又另一组阴离子蛋白家族，其家族成员众多，包括１１个基因。据目前研究发现的该家族成员基因突变与先天性氯化物腹泻，Ｐｅｎｄｒｅｄ病、ＤＦＮＢ４疾病以及预防气道炎症以及肾脏血管血压等疾病的发生与发展有关。最新研究发现ＳＬＣ２６Ａ９作为一种ＳＬＣ２６家族的新成员，其生理特性与其他家族成员有相似处，而特异性的组织表达又赋予其特异性的生理功能。ＳＬＣ２６Ａ９特异性的生理功能为消化道疾病以及呼吸系统疾病发病机制等研究开拓了新视野，受到诸多学者的关注。本文就对其结构及生理功能、调节以及与消化道疾病的相关性做一浅述。１．ＳＬＣ２６各家族成员的分布及功能特点据目前研究发现人类ＳＬＣ２６阴离子转运蛋白家族有１１个家庭成员，其中ＳＬＣ２６Ａ１０有可能是一个假基因，ＳＬＣ２６家族蛋白７００－１，０００氨基酸组成，家族成员有２１－４３％的氨基酸同一性，ＳＬＣ２６溶质载体蛋白含有跨膜（ＴＭ）结构域和胞质Ｃ－末端硫酸盐转运蛋白和抗σ因子（ＳＴＡＳ）结构域。哺乳动物ＳＬＣ２６家族存在有二聚体，并且该二聚体的装配影响它们的生理功能，溶质载体２６蛋白位于细胞质膜，主要参与阴离子的运输，其家庭成员在上皮细胞主要参与ＣＬ－和ＨＣＯ３－转运。其第一个家族成员ＳＬＣ２６Ａ１，主要在表达在肝脏和肾脏，在胰腺和睾丸也有少量表达，ＳＬＣ２６Ａ１其主要的生理功能作为ＳＯ４２9转运蛋白并且也能够运输草酸盐，其功能受甲状腺激素调节，但其具体的生理功能目前尚不清楚。Ｈａｓｔｂａｃｋａ等人最初发现ＳＬＣ２６Ａ２在大多数上皮组织和结缔组织广泛表达，但其在肋软骨和小肠组织高度表达，其生理功能与ＳＬＣ２６Ａ１相似，也是作为ＳＯ４２9转运蛋白，研究发现突变的ＳＬＣ２６Ａ２基因导致ｄｙｓｐａｓｉａ，也有研究发现其在肾上腺表达，发挥调节醛固酮分泌。ＳＬＣ２６Ａ３、ＳＬＣ２６Ａ４、ＳＬＣ２６Ａ６其主要的生理功能是作为阴离子交换器，ＳＬＣ２６Ａ３和ＳＬＣ２６Ａ６主要在上皮细胞的管腔膜表达，发挥氯离子的吸收和ＨＣＯ３—分泌功能。ＳＬＣ２６Ａ３作为ＣＬ－／ＨＣＯ３－交换器，其基因突变可引起先天性氯化物腹泻。ＳＬＣ２６Ａ４在甲状腺、内耳、肾皮质集合管以及唾液腺高度表达，参与Ｉ转运以及Ｃｌ／ＨＣＯ３—交换。
ＳＬＣ２６Ａ４是大前庭水管综合征的致病基因，也是中国第二位导致耳聋基因，可能是ＳＬＣ２６Ａ４基因突变导致致前庭水管或内淋巴囊扩大所致。ＳＬＣ２６Ａ４基因突变引起Ｐｅｎｄｒｅｄ病以及ＤＦＮＢ４疾病。既往研究发现ＳＬＣ２６Ａ５在哺乳动物不发挥其转运蛋白的功能，而是作为分子“马达”，但是最新研究发现其仍然是转运蛋白，是一种相对较弱的电的Ｃｌ－／ＨＣＯ逆向转运蛋白。有研究发现ＳＬＣ２６Ａ５基因缺失可导致人类中的非综合征耳聋。ＳＬＣ２６Ａ７目前发现在静脉内皮细胞，肾，胃，鼻腔上皮细胞，附睾管等多处表达，其生理功能作为选择性的氯离子通道，也有报道称在肾脏组织介导氯离子、硫酸盐、草酸盐的运输，其在参与肾脏电解质平衡发挥一定的作用，但也有报道称运用爪蟾卵母细胞和ＨＥＫ细胞实验发现ＳＬＣ２６Ａ７功能作为：高选择性的氯离子通道以最小的ＨＣＯ３－渗透性，但其具体生理机制仍然不是很清楚。ＳＬＣ２６Ａ８在睾丸组织特异性表达，并且发现其参与调节氯离子、硫酸盐、草酸运输的运输，我们发现其是一种新型的雄性生殖细胞特异性阴离子交换剂，这有可能调节男性生殖系统功能。ＳＬＣ２６Ａ１１在组织广泛表达，介导ＳＯ４－转运。但目前对其研究较少，其具体的生理功能尚待进一步深入研究。在ＳＬＣ２６转运蛋白的功能具有多样性，其作为氯离子通道的功能与ＣＬＣ的家族蛋白相似，目前报道称ＳＬＣ２６家族成员作为氯离子通道，参与氯离子运输的生理角色相对较新，许多成员的具体生理机制仍待进一步研究。ＳＬＣ２６家族成员之间在结构上存在基本结构，但其具体的组织特异性表达，又使其家族成员具有独特的生理功能。１．１ＳＬＣ２６Ａ９结构特点：ＳＬＣ２６Ａ９位于人类１号染色体上的１ｑ３１－３２，人类ＳＬＣ２６Ａ９外显子的ＢＡＣ克隆鉴定序列（ＲＰ１１－１９６０２２，ＲＰ１１－３７０Ｉ５），其完整的ｃＤＮＡ序列，包括２３７３ｂｐ，编码７９１氨基酸的蛋白质。ＳＬＣ２６Ａ９有两个糖基化位点Ａｓｎ１５３和Ａｓｎ１５６。
在ＰｒｏｆｉｌｅＳｃａｎ分析ＳＬＣ２６Ａ９序列揭示其结构存在ＳＴ（ＡＡ１８７－４９７）和ＳＴＡＳ（ＡＡ５２０－７３３）结构域。小鼠的ＳＬＣ２６Ａ９和人类ＳＬＣ２６Ａ９的Ｃ端均存在Ｉ型的ＰＤＺ蛋白结构域。ＳＬＣ２６Ａ９的Ｃ－端是由与ＰＤＺ蛋白相互作用的序列构成的，其在胞内蛋白Ｎ末端结构域和胞外的Ｃ－末端结构域含有９个跨膜结构。１．３ＳＬＣ２６Ａ９生理功能特点：既往研究发现在呼吸道纤毛和支气管肺泡膜上皮细胞以及在胃上皮表面ＳＬ２６Ａ９呈高度表达，但其在其他上皮细胞少量表达。根据目前研究发现—４１８—ＳＬＣ２６Ａ９的主要生理功能模式有以下三种：（１）．ＣＬ－／ＨＣＯ３－交换器：过去ＸｕＪ等人通过测量细胞内ｐＨ值与氯离子浓度的变化，发现ＳＬＣ２６Ａ９其功能作为ＣＬ－／ＨＣＯ３－交换器，并且其活性受ＮＨ４＋抑制；（２）氯离子通道：随着对ＳＬＣ２６Ａ９的研究增多，最近又有另一批学者通过在爪蟾卵母细胞或ＨＥＫ细胞实验发现ＳＬＣ２６Ａ９功能作为为高度选择性的氯离子通道以最小的ＨＣＯ３－透气性；（３）钠氯共转运体；进一步对ＳＬＣ２６Ａ９的研究，发现ＳＬＣ２６Ａ９具有其他ＳＬＣ２６家族成员所不具备的新功能：阳离子联轴器利用蟾卵母细胞和离子敏感微电极实验，报道指出当细胞外液的钠离子浓度增加时，ＳＬＣ２６Ａ９介导的ＣＬ－吸收增加；ＳＬＣ２６Ａ９发挥阳离子导电性也具有时间依赖性；也有导报称通过降低细胞外的ＰＨ值能够减低ＳＬＣ２６Ａ９的活性，表明ＳＬＣ２６Ａ９具有明确的阳离子耦合模式。２．ＳＬＣ２６ａ９与消化道疾病之间的关系众所周知胃粘液细胞分泌的ＨＣＯ３－，在胃腔内形成粘液层，形成一个屏障，在保护胃粘膜免受胃酸损害起到至关重要。最新研究发现ＳＬＣ２６ａ９基因缺失可引起在十二指肠黏膜近端碳酸氢盐分泌和流体吸收变化，并且增加ＣＦＴＲ缺陷小鼠断奶后的死亡率。并且这一发现在年幼的小鼠十二指肠功能改变最为突出。最近研究推测胎粪性肠梗阻与ＳＬＣ２６Ａ９突变体之间可能与消化不良和造成胃肠道消化功能下游信号损失有关，由于粘液分泌减少，导致在ＣＦ患者肠梗阻加重。
有研究发现在ＳＬＣ２６Ａ９基因敲除小鼠表现出一系列与胃癌发生紧密相关的病理变化：如泌酸腺体萎缩、壁细胞大量减少、Ｈ＋／Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅ表达大幅度下降、无胃酸分泌、胃体腺体肥大和囊性扩张、主细胞减少、胃窦腺体肥大、胃粘液细胞化生等。且在电镜下，壁细胞内的光面管泡，顶端及微小管微绒毛这些超微结构由于缺乏ＳＬＣ２６Ａ９基因也明显减少。我们知道，无论是局部或者整体的泌酸腺体萎缩都是胃癌发生的先决条件同时导致不同程度的胃小凹增生及粘液细胞化生；壁细胞的缺失直接导致胃酸的大量减少，将引起胃肠道内细菌的过度生长，引发相关炎症因子上调如ＩＦＮ－ｒ，导致胃内感染，随着时间推移将发展为肠上皮化生，最终恶化成胃癌。这些研究研究均提示ＳＬＣ２６Ａ９很有可能参与了胃癌的发生发展。３．结论相关研究表明：Ｓｌｃ２６ａ９作为新型阴离子通道蛋白Ｓｌｃ２６家族蛋白的新型家族成员，在组织中特异性表达，具有Ｃｌ－／ＨＣＯ３－交换体，氯离子通道，钠氯共转运体等特异性的生理功能，与消化道疾病的发生、发展紧密相关，但具体机制尚未完全清楚，深入相关系列研究对消化道疾病诊断、治疗及预防具有十分重要的科学和临床意义。
参考文献［１］ＬｅＧｕｅｎｎｅｃＪＹ，Ｏｕａｄｉｄ－ＡｈｉｄｏｕｃｈＨ，ＳｏｒｉａｎｉＯ，ＢｅｓｓｏｎＰ，ＡｈｉｄｏｕｃｈＡ，ＶａｎｄｉｅｒＣ．Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｓ，ｎｅｗｔａｒｇｅｔｓｉｎａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒｒｅｓｅａｒｃｈ．ＲｅｃｅｎｔＰａｔＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ２００７；２：１８９－２０２［ＰＭＩＤ：１８２２１０６２ＤＯＩ：１０．２１７４／１５７４８９２０７７８２４９７２４４］［２］ＦｉｓｋｅＪＬ，ＦｏｍｉｎＶＰ，ＢｒｏｗｎＭＬ，ＤｕｎｃａｎＲＬ，ＳｉｋｅｓＲＡ．Ｖｏｌｔａｇｅ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｓａｎｄｃａｎｃｅｒ．ＣａｎｃｅｒＭｅｔａｓｔａｓｉｓＲｅｖ２００６；２５：４９３－５００［ＰＭＩＤ：１７１１１２２６ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１０５５５－００６－９０１７－ｚ］［３］ＰａｒｄｏＬＡ，ＳｔüｈｍｅｒＷ．Ｅａｇ１：ａｎｅｍｅｒｇｉｎｇｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｌｔａｒｇｅｔ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ２００８；６８：１６１１－１６１３［ＰＭＩＤ：１８３３９８３７ＤＯＩ：１０．１１５８／０００８－５４７２．ＣＡＮ－０７－５７１０］［４］ＰａｒｄｏＬＡ，Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ－ＪｕｒａｄｏＣ，ＺｉｅｎｔｋｏｗｓｋａＭ，ＡｌｖｅｓＦ，ＳｔüｈｍｅｒＷ．Ｒｏｌｅｏｆｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓｉｎｃａｎｃｅｒ．［Ｊ］．ＭｅｍｂｒＢｉｏｌ，２００５，２０５：１１５－１２４［５］ＯｈａｎａＥ，ＹａｎｇＤ，ＳｈｃｈｅｙｎｉｋｏｖＮ，ＭｕａｌｌｅｍＳＤｉｖｅｒｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｍｏｄｅｓｂｙｔｈｅｓｏｌｕｔｅｃａｒｒｉｅｒ２６ｆａｍｉｌｙｏｆａｎｉｏｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ．［Ｊ］．Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００９，５８７：２１７９"２１８５．［６］ＬｅｅＥＳ，ＣｈｏＡＲ，ＫｉＣＳ．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＳＬＣ２６Ａ３ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎａＫｏｒｅａｎｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈｃｏｎｇｅｎｉｔａｌｃｈｌｏｒｉｄｅｄｉａｒｒｈｅａ．［Ｊ］．ＡｎｎＬａｂＭｅｄ．２０１２，３２（４）：３１２－５