陈娥（广西玉林市第二人民医院儿科537000）
【中图分类号】R562【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2011）15-0109-04
【摘要】儿童哮喘大多是过敏性哮喘。特异性免疫治疗是目前唯一针对过敏性疾病的对因治疗，和对症治疗相辅相成，最终达到治愈过敏性疾病的目的，舌下免疫疗法(SLIT)是近年来提倡的针对过敏性哮喘的新疗法。SLIT确切的作用机制仍不清楚，国内外研究证实SLIT对儿童哮喘安全有效，无不良事件发生，依从性较好。
【关键词】舌下脱敏疗法儿童过敏性哮喘
过敏性哮喘(Allergicasthma，AA)是由多种细胞，特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的气道慢性炎症，多数患者可检测出大量IgE抗体，对变应原敏感，因而变应原的检查是过敏性哮喘诊断的必要条件，常见的变应原有尘螨、花粉、动物皮毛等。变应原特异性免疫治疗(Specificimmunotherapy，SIT)是目前唯一可能根治过敏性疾病的对因治疗方法。特异性皮下注射免疫疗法(Subcutaneousimmunotherapy，SCIT)的应用取得了对过敏性哮喘及变应性鼻炎的良好疗效。因存在严重不良反应，舌下免疫疗法(Sublingualimmunotherapy，SLIT)由此诞生。与SCIT相比，SLIT安全性高，使用方便，患者依从性好，成为近年来WHO提倡的针对过敏性哮喘及变应。
1SLIT的发展历史
早在1969年，就有舌下含服变应原用于食物过敏的检测和治疗的文献报道[1]1986年，ScaddingGK报道了小剂量SLIT治疗变应性鼻炎的随机双盲临床试验，认为此法比较安全，可避免皮下注射引起的严重不良反应，其发展潜力很大[2]。大剂量SLIT的对照试验在上世纪欧洲学者陆续开展[3]。欧洲变态反应和临床免疫学会(EuropeanAcademyofAllergologyandClinicalImmunology，EAACI)在1993年发表关于免疫治疗的意见书时指出SLIT可能是一种潜在有价值的治疗方法。WHO在1998年发表了《变应原免疫治疗：变态反应性疾病的治疗性疫苗》，建议SLIT可用于成人变应性鼻炎的治疗，但是缺乏应用于儿童的足够证据。2001年由WHO参与制定的《变应性鼻炎及其对哮喘的影响》诊疗指南，SLIT应用于儿童的安全性首次得到肯定；同时，WHO正式推荐舌下脱敏疗法作为替代传统注射方式的脱敏疗法。2004年WHO认可SLIT为治疗某些变应性疾病如过敏性哮喘、变应性鼻炎等的主要治疗方法之一。目前，SLIT已在部分欧洲国家开展。
2SLIT的作用机制
舌下免疫治疗，是将诱发变应性疾病发作的特异性变应原配制成各种不同浓度的提取液，通过舌下含服的途径给患者反复接触，剂量由小到大，浓度由低到高，使患者对该变应原的耐受性增高，最终使机体免疫系统对该抗原性物质达到免疫耐受，处于对该抗原性物质的无应答状态[4]。当患者再次接触变应原时，可减少炎症介质的释放，不再诱使变态反应发作，或使其发作程度显著减轻，临床症状显著缓解，从而减少过敏性哮喘的发作几率或减轻其严重程度[5]。但具体作用机制至今尚未明确。目前普遍认为SLIT与SCIT作用机制类似，只是给药途径不同。大多数变应原蛋白被舌下丰富的抗原递呈细胞捕获后，移行至舌下粘膜下的淋巴组织或附近淋巴结启动脱敏反应，口腔黏膜中肥大细胞、嗜酸粒细胞及嗜碱粒细胞的数量极为有限甚至缺如，而且完整的基底膜可阻止变应原与黏膜下组织或血液中的炎症细胞进行接触，这样可以解释为什么SLIT具有极好的安全性[6]。
2.1Thl／Th2淋巴细胞平衡
舌下脱敏可以改变变应原特异性T细胞的反应模式，调节Thl／Th2平衡并诱导B细胞产生阻断抗体IgG4，进而发挥免疫调节的作用，纠正免疫偏离。研究表明，变态反应是由特异性抗原刺激导致免疫应答中Thl／Th2比例失调及其他原因所致，过敏患者以Th2为主。在不同因素作用下Th0选择性向Thl或Th2偏移、分化，大量的细胞因子在过敏性炎症中发挥了重要的作用。
2.2抗原的特异性抗体反应
现在对变态反应机制的普遍认识是：特异性IgE介导的I型变态反应，机体在发生过敏反应时IgE升高。应用SLIT治疗后血清特异性IgE下降，同时B淋巴细胞活化产生阻断IgG类的抗体，主要是IgG4类的持续升高。特异性IgG4作为封闭抗体可以与IgE竞争肥大细胞表面受体，阻止IgE介导的肥大细胞脱颗粒的发生，从而达到临床治疗的效果。另外IgA、IgG1可能也在免疫治疗中发挥重要的作用。
2.3低促炎细胞的募集和活化
SLIT可以通过抑制变应原激发的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞在炎症部位的募集，抑制粘附分子表达等过程使效应细胞脱敏感，控制活性介质的释放，从而减轻或抑制变态反应的发生。
3国外研究评价
3.1SLIT在儿童人群中的疗效分析
近几年来，大量文献证明SLIT对于鼻炎治疗的有效性和安全性，但是对于哮喘的治疗价值仍有争议[7]。欧洲变态反应和临床免疫学会的指导文件[8]将特异性免疫治疗对哮喘有效性的临床证据定为Ⅰa。Calamita等[9]针对SLIT治疗哮喘疗效作了随机临床试验的系统评价。对数据进行定性和定量评估,分析其结果的各项参数后证实SLIT显著降低了哮喘的病情严重程度。作为目前最主要的两种脱敏治疗方式，舌下含服与皮下注射之间临床疗效的比较相对缺乏，曾有文献报道两种治疗方式在疗效上无显著性差异[10]，而舌下脱敏具有更好的安全性[9]，但针对儿童哮喘的研究还比较少，需要进一步的临床验证。
3.2SLIT在儿童人群中的安全性分析
与传统的SCIT相比，SLIT用药方便，不受时间和场地的限制，无论在家中、外地还是旅游途中均可安全使用。给药方式温和，无需打针，更适用于进行长期脱敏治疗的患者，对儿童患者非常适用，而且SLIT最大的一个优势就是安全性高，自问世以来，最常见的不良反应是口舌发痒、胃肠道不适、皮疹，也有报道出现头痛、鼻炎、便秘等，但通常较轻微，调整剂量后可自行缓解。偶见快速SLIT出现荨麻疹[11],未影响继续治疗；无严重不良反应；更未见过敏反应的报道[12]。总体研究表明，SLIT能够有效降低哮喘的发作次数，患者症状评分和药物评分都明显改善[13]；还可以防止新的变应原皮肤敏感性的出现。提示可能通过单一的脱敏治疗而达到对其他过敏原理想的治疗，其机制还不清楚，可能与不同过敏原之间可能存在内在联系有一定关系[14]。
关于SLIT的安全性共搜集到66项研究，包括4378名患者，研究表明，SLIT相对于SCIT安全性高，没有发现严重不良反应，尤其是在5岁以下的儿童中也具有很高的安全性。最常见的不良反应是咽喉和口腔瘙痒，但一般比较轻微。
3.3SLIT的适应症和禁忌症
免疫治疗的适应症是:由于过敏原如花粉、尘螨、霉菌、动物皮毛等引起的IgE介导的疾病，同时满足：1、合适的药物治疗之后，一秒钟用力呼气量大于70%预计值；2、经过教育和避免接触过敏原,症状未得到完全控制；3、病人有眼、鼻或支气管症状；4、根据症状的严重程度以及持续时间。在明确螨变应原、进行药物治疗控制症状后，气道还未发生不可逆的病理改变前，病情尚处于可塑期时，尽早应用变应原特异性免疫治疗，以改变变态反应疾病进程，改善预后。而不应在药物无效时再做脱敏治疗[15]。
SLIT不存在绝对的禁忌症。根据世界卫生组织1998发表的关于过敏原免疫治疗的意见书，相对禁忌症包括：1、严重病理性的免疫低下性疾病；2、恶性肿瘤；3、严重的精神症状；4、使用了N型胆碱受体阻断剂，甚至只是局部给药；5、患者医从性不好；6、严重哮喘未得到控制和/或不可逆的气道阻塞（合适的药物治疗后FEV1持续低于70%预计值）；7、有明显的心血管疾病（因为在免疫治疗出现过敏反应急救时，使用肾上腺素引起副作用的风险会增加）；还认为小于5岁的儿童不宜行特异性免疫治疗，然而新近的研究表明5岁以下的儿童并非是禁忌的，该人群应用特异性免疫治疗是可行的[16]。
4国内SLIT研究现状
SLIT在国外应用只有二十几年的时间，国内起步较晚，1999年才见首次报道[17]，而且所用产品多为医院制剂，缺乏双盲、多中心研究。进入21世纪，关于SLIT的文献报道逐渐增多。对其相关的免疫学机制有了较明确的认识,主要涉及的是：血清中的sIgG4的含量增加明显[18]。粉尘螨滴剂是国内首个标准化舌下变应原药物，对其近期及远期疗效和安全性尚待研究与评价。临床采用的观察指标有临床症状评分、用药评分、自我疗效评价以及体外免疫学指标，能够有效评估药物的疗效[19]。由于SLIT对患者几乎没有侵袭性，易于在家中用药，患者依从性高，长期诊疗也容易被患者(尤其是儿童)接受。但必须强调的是SLIT应该与其它治疗方法结合应用，以便更好的提高免疫治疗的成功率。
5展望
目前，绝大多数学者都比较认可SLIT的效果，但其起效时间慢，一般在治疗后1～3年才能取得疗效，临床经验显示，治疗时间越长效果越好，变应原剂量越高效果越好。尤其是其免疫学机制还没有像SCIT那样基本明确，而且SLIT从临床应用至今也不过二十几年的时间，时间比较短，还有一些问题需要进一步研究和澄清。
当前存在的问题主要有：(1)变应原标准化问题：现在临床上的变应原主要为天然变应原的直接提取物，成分大多是蛋白质，批次间差异较大；另外国际上也缺乏一个可靠的、对变应原活性进行检测的标准。(2)有效剂量的确定：SLIT还没有一个固定的用药标准，现阶段只能用SCIT的剂量作为参考，且变化范围较大，大约是皮下注射的100～l000倍。(3)临床机制：SLIT的临床机制还没有完全搞清楚，需要进一步的研究。(4)大部分的临床试验尚缺乏其治疗结束后长期疗效及安全性方面的跟踪资料。(5)由于治疗时间长达3～5年，对于患儿及其家长还存在长期使用的依从性方面的问题。
目前,SLIT治疗不推荐给重症或不稳定哮喘患儿。SLIT不应看作是治疗的最后选择,其在提前预防和对症药物治疗的补充方面是积极的。随着科技的发展,新的方法和技术的应用,特别是DNA技术的应用,对SLIT剂型的改进,对其作用机制的进一步深入研究,有助于对哮喘发病机制及特异性免疫治疗免疫学机制的进一步理解,可能产生更加有效的治疗策略,以更合理、更安全的方法治疗甚至治愈哮喘。
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