导读:本文包含了成组序贯设计论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:期中,样本,临床试验,测量,肿瘤,医疗器械,药物。
成组序贯设计论文文献综述
刘伟杰,谭旭辉[1]（2019）在《随机缩减法在拒绝型O’Brien & Fleming成组序贯设计中的应用研究》一文中研究指出目的比较随机缩减法中条件功效和不同先验分布下的预测功效两类指标的优劣。方法以试验组和对照组的两样本均数比较的统计优效性检验为分析目的,在拒绝型O’Brien&Fleming(OBF法)成组序贯设计的条件下,通过设定不同SCP的拒绝阈值γ,在每个期中分析阶段计算CP及不同先验下的PP,并计算各指标相应的Ⅰ类错误、检验功效Power、平均样本量以及平均阶段数。结果当SCP终止条件为γ=0.80,无信息先验PP的Ⅰ类错误能稳定在0.05处左右,而CP和enthusiastic先验PP的Ⅰ类错误则出现明显膨胀;当SCP终止阈值为0.85和0.90,能明显抑制CP和不同先验下的PP的Ⅰ类错误的膨胀;当五阶段OBF功效设定在90%及SCP终止阈值为0.80的条件下,CP、无信息先验PP以及enthusiastic先验PP功效分别为87.6%、84%和86.5%。结论在期中分析次数较多的OBF成组序贯设计条件下,无信息先验PP效果优于CP;在阳性研究中,SCP能大幅减少成组序贯试验所需的期望样本量和期望阶段数。随着SCP终止阈值的增大以及期中分析次数的减少,CP和不同先验PP的功效均会出现明显的下降,而CP和不同先验PP的Ⅰ类错误的膨胀则会被抑制。随机缩减法相关指标对于临床试验有效性监测具有较高的参考价值。(本文来源于《中国卫生统计》期刊2019年02期）
王傲[2]（2019）在《生物等效性中的样本量估计及探讨两种成组序贯设计方法的研究》一文中研究指出目的:在仿制药质量与疗效一致性评价中,生物等效性研究是其工作中的重要部分。要开展一个生物等效性(BE,bioequivalence)研究,确定使用何种设计方法,样本量需要多少都是必须要解决的问题,而这些问题都需要对受试制剂与参比制剂的几何均值比和个体内变异有一个准确的估计。本文第一部分研究不同参数设置下生物等效性试验的样本量大小,同时编写出相应的SAS宏程序%BE_SSE,以期为实际工作中样本量估计提供参考。第二部分研究基于不完全重复交叉设计和参比制剂校正方法评价方法的两种成组序贯设计(GSD,group sequential design)在高变异药物生物等效性研究中的统计学性质,并与常规的单阶段不完全重复设计进行比较。方法:1.生物等效性研究的样本量估计,从常规药物和高变异药物两个角度出发,对于常规药物,比较了确切公式Owen’s Q函数、近似公式非中心t分布和Chow近似公式在不同参数条件下估计的样本量异同。而高变异药物(HVD,highly variable drugs)的样本量估计,采用了Monte Carlo模拟估计了不同参数条件下的样本量。2.生物等效性中的成组序贯设计,通过Monte Carlo模拟在不完全重复设计和参比制剂校正方法评价方法条件下研究了常规的单阶段设计、信息量达到50%进行一次期中分析的Pocock设计和O’Brien-Fleming设计(分别定义为BE-Pocock50设计和BE-OBF50设计)在高变异药物生物等效性研究中的统计学性质。结果:1.生物等效性的样本量估计,对于常规药物,计算比较了采用Owen’s Q函数、非中心t分布、Chow近似叁种方法的公式计算的2×2交叉设计下的样本量。叁种方法估计的样本量均随着个体内变异(CV,Intra-subject coefficient of variations)的增大而增大。当GMR=1(GMR,Geometric mean ratio)时,样本量最小,随着GMR向0.80或1.25的生物等效界值移动,样本量需求也会逐渐变大。GMR=0.95与GMR=1.05所需要的样本量从数字上看略有差别,是因为其取对数之后,并不关于0对称。虽然说非中心t分布也是一种近似方法,但是其不同参数配置情况下估计的样本量与Owen’s Q函数估计的样本量一致。而Chow近似法估计的样本量则在同等参数配置下,大于或等于另外两种方法估计的样本量,但是在变异较小(CV≤15%),GMR在0.90-1.10之间的参数组合,近似法是与另外两种方法估计的样本量是完全一致。高变异药物的样本量估计需要分成不同试验设计下,按监管部门推荐的生物等效评价方法进行模拟实验获得样本量估计。在相同的参数配置下,FDA和CFDA所需要的样本量是小于或等于EMA所需要的样本量的。且样本量都是在GMR=1时最小,GMR越靠近点估计范围界值,样本量需求逐渐增加。当GMR在0.95~1.05范围内时,样本量随着CV的增大而保持不变或者增大,当GMR不在上述的范围内时,从随CV的变化来看,样本量先会随着CV的增大(CV变化至45%到55%之间),之后样本量会随着CV的继续增大而变小。使用本研究编写出SAS宏程序,在输入相应参数之后,可以得到生物等效性研究的样本量。2.高变异药物生物等效性下的成组序贯设计的研究,首先单阶段设计的高变异药物生物等效性评价,当忽略点估计约束条件时,I类错误会发生膨胀,而将点估计约束纳入考虑时,I类错误会随着CV的增加而逐渐减少,最低可低于1%。两种成组序贯设计I类错误与CV变化关系与单阶段设计是一致的,其次叁种设计方法检验效能由大到小依次为BE-Pocock50设计。BE-OBF50设计以及单阶段设计,同时BE-Pocock50设计在CV为30%和40%处发生了I类错误膨胀,但是总体来看,二阶段使用率低,平均样本量也低于单阶段设计所需要的样本量,因而BE-Pocock50设计可以作为高变异药物生物等效性评价的备用设计之一。而当CV在70%以上时,BE-OBF设计的平均样本量也开始低于单阶段设计所需要的样本量,因而在CV大于等于70%的情况下,BE-OBF50设计也可以作为一种备用设计。结论:要准确估计生物等效性研究的样本量,需要对试验设计,研究药物的个体内变异系数,几何均值比有充分的了解。在实际工作中,对于常规药物,考虑准确性和便捷性,推荐使用非中心t分布的公式去估计样本量;对于高变异药物,推荐使用Monte Carlo模拟方法估计样本量。本文编写的SAS宏程序%BE_SSE,直接输入相应参数就可以获得样本量估计,但要注意监管部门对BE研究的最低样本量要求。对于成组序贯设计,推荐将BE-Pocock50设计作为研究的备选设计,当变异度较高时,也可以考虑BE-OBF50设计。因为往往都是假设药物是满足生物等效的,因而事实工作中,I类错误的膨胀极少可能发生。同时在使用成组序贯设计时,要注意膨胀因子、每个阶段的名义检验水准的正确运用。(本文来源于《南京医科大学》期刊2019-04-01）
原玲玲,詹志颖,谭旭辉[3]（2015）在《贝叶斯期中分析与经典期中分析在成组序贯设计中的比较》一文中研究指出目的比较贝叶斯期中分析与经典方法的期中分析的差异。方法以对照组(Control)和试验组(Treatment)的两样本均数比较为分析目的,即θ=μT-μC(θ越大疗效越好),建立H0:θ≤0;H1:θ>0的优效性假设检验(拒绝H0,即支持处理组疗效)。按照成组序贯设计的数据要求,在每次期中分析时刻,计算各种先验分布的贝叶斯期中分析Ⅰ类错误、功效、平均样本量、平均阶段数等指标。结果在Pocock和O'Brien&Fleming设计中,Skeptical先验和Handicap先验的Ⅰ类错误ε均能控制在0.05左右。当O'Brien&Fleming和Pocock方法功效在80%时,基于Handicap先验和Skeptical先验的贝叶斯功效相对来说明显较低,而基于Non-informative先验和Enthusiastic先验的贝叶斯功效则明显较高。结论 Skeptical先验和Handicap先验的贝叶斯期中分析能较好的控制Ⅰ类错误ε,基于Skeptical先验和Handicap先验的贝叶斯期中分析相对于O'Brien&Fleming方法均能够明显增加试验提前终止的可能性,而对于Pocock方法则没有太大实际意义。(本文来源于《南方医科大学学报》期刊2015年11期）
蒋志伟[4]（2013）在《临床试验中成组序贯设计的关键技术探讨》一文中研究指出成组序贯设计允许在试验过程中对已累积数据进行期中分析，评价试验药物的有效性和安全性，若已累积数据有足够证据说明试验药物有效或无效则可提前结束试验。与传统的试验设计方法相比，成组序贯设计具有更强的灵活性；由于期中分析为提前结束试验提供了可能性，成组序贯试验往往可以节约试验样本量，缩短试验周期，节约资金，而且更符合伦理学的要求。此外，从试验管理的角度来讲，成组序贯设计对数据的期中评价也可使研究者和监察员尽早发现试验中存在的问题，有利于改善试验质量。目前，成组序贯设计在国外临床试验中已经得到了一定的应用，而它在我国临床试验中的应用却仍尚处在起步阶段，因此，促进成组序贯设计在我国临床试验中的引用，解决其在实际临床试验中应用的关键问题成为了国内生物统计工作者的任务之一。成组序贯设计在临床试验中应用的关键性问题包括：期中分析次数和时间点的确定、多次检验带来的试验总I类错误控制问题和样本量的估算等。特别是对于生存数据资料，由于其资料的特殊性，如数据参数分布状态不明、截尾数据的存在、脱落病例处理的特殊性及受试者入组情况的影响等，该类型试验的样本量估计一直是临床试验中样本量估计问题中的难点。另一方面，在常见的成组序贯设计方法中，α消耗函数方法由于其本身的灵活性，最常被用于成组序贯试验中来，它通过描述试验所犯I类错误消耗形式计算期中分析的名义检验水准，可以有效的控制试验的总I类错误。但是，在试验设计的最优序贯检验方案的选择探讨过程中，α消耗函数中呆板的函数形式并不利于临床研究者的理解和交流；条件检验效能的概念则可成为临床研究者交流的有力工具。但是，条件检验效能的缺陷在于基于条件检验效能的随机缩减方法并没有给出一种在实际临床试验中切实有效的I类错误控制方法。针对以上问题，本文从以下两方面着手展开研究，主要研究内容包括：1．基于模拟实验的生存数据资料成组序贯试验的样本量估计考虑到生存数据资料的特殊性和模拟实验方法的灵活性。本研究采用MonteCarlo模拟实验方法计算生存数据资料成组序贯试验的样本量大小，并编写了相应的SAS宏程序%n_gssur。以其它方法相比，该方法具有在实际临床试验中简单易行、易于实施的特点；它不仅考虑了描述生存数据资料最为常见的指数分布，而且将更适合描述医学研究中生存数据的Weibull分布纳入其中；鉴于该类型临床试验中脱落病例处理的特殊性，该方法在样本量模拟计算过程中即纳入考虑脱落率因素，以得到更准确的样本量估计值；同时，由于受试者入组情况，包括入组时间、入组速度与入组分布的难以预测，该方法假定在试验队列中，只有当前一名受试者完成试验，后一名受试者才可进入队列，简化了临床试验的模拟流程和期中分析数据形式，使其在临床试验样本量估计的实际应用中具有更强的可操作性，而且期中分析的存在使该假定带来的保守样本量估计值不会对实际成组序贯试验造成很大影响。此外，该方法将试验样本量估计和最优序贯检验方法的模拟选择过程合二为一，它不仅可以计算试验所需入组样本量大小、预计发生总事件数，而且通过计算期望事件数、各阶段的单阶段经验检验效能和累积经验检验效能等评价指标以供比较选择最优的序贯检验方案。但是，该方法仅适用于仅考虑因有效而提前结束的双臂成组序贯试验。考虑到当生存数据资料服从于Weibull分布时，形状参数γ的大小会影响到试验样本量大小。因此，基于形状参数γ与试验组生存时间M TRT、对照组生存时间M CTL，两组之间风险比HR之间存在关系HR=(M TRT/MγCTL)，本研究分别想定当M TRT、M CTL保持不变和M CTL、HR保持不变两种情况，模拟考察形状参数γ的变化对样本量的影响。模拟结果表明，虽然γ的变化会导致HR和M TRT的变化，但是试验样本量则对HR的变化更为敏感，而试验的预计发生总事件数和期望事件数则仅依赖于HR的变化。且根据模拟实验结果，本研究给出了在实际临床试验中Weibull分布的形状参数γ的估计公式。此外，针对不同种子数下样本量估计值的波动性问题，本研究中模拟研究表明，10次或以上不同种子数下样本量模拟估计值的平均数可作为更稳健的样本量估计值。2．一种新的基于条件检验效能的α消耗函数鉴于条件检验效能概念与α消耗函数方法的特点，本研究将条件检验效能引入α消耗函数方法，构建了一种新的基于条件检验效能的α消耗函数——CP消耗函数。它既保留了条件检验效能和α消耗函数方法各自的优势，又可克服它们原有的缺点。CP消耗函数不仅给α消耗函数赋予了条件检验效能的意义，有利于临床研究者的理解和交流，还可以有效的控制试验的总I类错误大小。相比较而言，CP消耗函数仅可在期中分析时作为有效性的判定方法。CP消耗函数由于纳入了CP有效界值ρ0，不仅使其含有了条件检验效能意义，而且增强了函数的灵活性。它可以通过调整ρ0大小近似模拟经典的Pocock消耗函数、O’Brien-Fleming消耗函数和二次方指数α消耗函数等，甚至可进一步模拟寻找到在单阶段检验效能和样本量上总体更优于它们的函数形式。且根据模拟实验结果，在CP消耗函数应用中，我们不建议在两阶段设计中取ρ0>0.6、叁阶段设计中两个时间点的ρ0取值均大于0.6，以免使CP消耗函数过于保守。此外，在基于条件检验效能的随机缩减方法作为期中分析无效判定方法中对无效界值ρ1的模拟探讨中，模拟结果显示，试验药物不适宜在t k≤1/3的时间点进行无效判定，而当在1/3<tk≤1/2时间点进行无效判定时，ρ1的取值最好在[0.5,0.7)之间。本文的主要创新点有：①提出了一种实用、简便易行的、适用于双臂生存数据资料的、基于Monte Carlo模拟实验的样本量估计方法，并开发了相应的SAS宏程序%n_gssur；②探讨了Weibull分布条件下形状参数γ的变化对成组序贯试验样本量的影响，特别是给出了在实际成组序贯试验中形状参数γ的估计公式；③提出了一种的新的基于条件检验效能的α消耗函数——CP消耗函数，并对其应用中参数ρ0的设置进行了模拟探讨。本文以成组序贯设计为主要研究对象，基于临床实例，重点探讨了生存数据资料成组序贯试验的样本量估计方法，提出了一种新的基于条件检验效能的α消耗函数，以解决成组序贯设计在临床试验中应用的关键问题，推动它在我国临床试验中的应用。此外，它们在适应性设计方面的拓展与应用仍需进一步的研究与探讨。(本文来源于《第四军医大学》期刊2013-05-01）
郭洋,蒋志伟,夏结来,王玉琨[5]（2013）在《肿瘤药物临床试验中成组序贯设计的统计学考虑》一文中研究指出成组序贯设计因其拥有较少的病例样本数和较早终止试验的可能性成为肿瘤药物临床试验设计方法的较好选择。如何科学有效地设计和应用成组序贯设计,本文通过Monte Carlo试验模拟,探讨肿瘤药物临床试验中成组序贯设计的期中分析次数、实施时间以及α消耗函数选取等问题,为读者系统指明如何去规划一次成组序贯试验以及如何确定其最优的试验参数。模拟结果表明,成组序贯设计以时间点2∶1∶1折半划分的叁次期中分析为好,其期望样本含量仅为420.53。Lan-Demets的五种α消耗函数中,1.5次幂和2次幂的α消耗函数拥有最小期望样本含量约393例,相对于O'Brien-Fleming设计和Po-cock设计在整体上更显优势。(本文来源于《中国临床药理学与治疗学》期刊2013年02期）
蒋志伟,于莉莉,李婵娟,夏结来[6]（2011）在《生存资料成组序贯设计中的相关问题探讨》一文中研究指出与传统试验设计方法相比,成组序贯设计可以在试验进行过程中进行多次期中分析以提前得出结论结束试验,具有更强的灵活性。生存数据由于删失数据的存在和数据分布特征不明,其在期中分析时间点的选择和样本量估计方面具有自身的特点。本文从某肿瘤药物临床试验为例,以试验中发生终点事件累积病例数占预计发生总终点事件数的比例来计算信息时间以确定试验的期中分析时间点,并采用基于Monte Carlo模拟的方法,综合同时考虑组间样本比例、脱落率、删失病例等生存数据成组序贯设计中多种情况进行样本量估计,基本解决了生存数据成组序贯设计中的主要问题。(本文来源于《2011年中国卫生统计学年会会议论文集》期刊2011-07-27）
谭旭辉[7]（2011）在《贝叶斯期中分析在成组序贯设计中的应用研究》一文中研究指出研究背景与目的：贝叶斯统计在临床试验中的应用一直以来都是统计领域研究热点,它与经典统计相比具有将先验信息与样本似然函数相结合的特点,使之更加灵活直观并具有较明显的统计优势。然而如何正确恰当的应用先验信息并构建贝叶斯分析模型,成为其在国内外临床试验领域应用的主要瓶颈。从临床试验伦理以及成本效益的角度来说,成组序贯设计是序贯设计中非常重要的部分。在成组序贯期中分析方面,经典统计的分析方法主要有固定形状临界值方法和损耗函数法,其中固定形状临界值方法包括Pocock和O'Brien & Fleming方法。由于期中分析能够有效缩短试验周期并减少样本量,其在Ⅲ期临床试验中的优势正逐渐被学界所接受和重视。与此同时,人们发现成组序贯设计的分析过程有着贝叶斯统计的特点,因此在成组序贯设计中的贝叶斯期中分析逐渐成为了研究的热点。在过去的二十年当中,贝叶斯统计在监测临床试验(Ⅰ期、Ⅱ期临床试验)方面得到了广泛的应用,而成组序贯设计的贝叶斯期中分析也逐渐被人所重视。贝叶斯期中分析方法主要分为两大类：一类是基于假设检验的混合经典贝叶斯方法(hybrid classical-bayesian methods),其重要特点是在设计阶段应用先验分布,而在结论分析阶段完全不使用先验信息；另一类是基于后验概率的完全贝叶斯方法(fully bayesian analysis),其在分析过程中,依据先验分布和似然函数计算贝叶斯后验概率P值,并以后验P值来做统计推断。目前大多数成组序贯贝叶斯期中分析都是基于完全贝叶斯方法,但是该方法也受到一些学者的批判,其主要原因是先验分布主观性较强,其结果有时难以让人接受。以上所有这些研究为贝叶斯方法应用于成组序贯设计的期中分析提供了一定的理论依据。然而目前贝叶斯期中分析仅仅是应用一个或几个实例,既没有全面系统的定量比较贝叶斯方法和经典统计方法在各个方面的优劣势,也没有为贝叶斯期中分析结果的可靠性作出定量评估。本研究拟以成组序贯设计为设计模型,通过MCMC及统计模拟方法,比较贝叶斯期中分析与经典方法的期中分析的差异,揭示两种方法在具体应用上的优劣势,并以经典期中分析方法结果为参照,定量评估贝叶斯结果的可靠性,为贝叶斯统计在临床试验期中分析方面的应用,提供一定的参考依据。研究方法：以试验组(Treatment)和对照组(Control)的两样本均数比较为分析目的,即θ=μT-μC(θ越大疗效越好),建立H0:θ≤0;H1:θ>0的优效性假设检验(拒绝H0,即支持处理组疗效)。按照成组序贯设计的数据要求,在试验设计阶段确定α、β、δ、σ、临界值计算方法、期中分析次数以及试验终止条件,并根据不同的经典期中分析方法,随机产生符合每阶段样本量的正态分布数据。随着数据不断的累积,在每次期中分析时刻,计算经典方法的P值以及贝叶斯后验P值,而每次成组序贯试验的终止条件则完全由经典期中分析的P值来决定。在以上数据累积过程中,我们分为两种情形进行模拟和计算：一种是两总体均数相同(negative study),在该条件下,我们计算基于各种先验分布的贝叶斯期中分析Ⅰ类错误ε以及贝叶斯阴性符合率；另一种是两总体均数不同(positive study),在该条件下,我们计算基于各种先验分布的贝叶斯期中分析功效、贝叶斯阳性符合率、平均样本量、平均阶段数以及终止试验时所处阶段分布。在以上模拟研究过程中,我们选择两种较常见的经典期中分析方法,它们分别是Pocock和O'Brien & Fleming,而对于贝叶斯统计的先验分布,我们首先考虑了较“客观”的几种先验分布,它们分别是Skeptical先验、Enthusiastic先验、Non-informative先验以及Handicap先验。至于经典成组序贯设计过程中需要确定的α、β、δ、σ、期中分析次数以及试验终止条件等相关因素,我们统一规定Ⅰ类错误α为0.05；Ⅱ类错误β分别为0.1、0.15、0.2、0.3、0.4；δ分别为2、3；σ-分别为10、18；阶段数设置为5、3、2；试验终止条件为拒绝性终止(在期中分析时刻,只有拒绝零假设才终止试验；如不拒绝零假设,则继续进行试验)。结果：Ⅰ类错误、贝叶斯阴性符合率的比较：在Pocock和O'Brien & Fleming设计中,Non-informative先验和Enthusiastic先验的贝叶斯期中分析的Ⅰ类错误ε均明显大于0.05,而Skeptical先验和Handicap先验的Ⅰ类错误ε均能控制在0.05左右。Enthusiastic先验的贝叶斯阴性符合率明显低于其它叁种先验分布的阴性符合率功效、贝叶斯阳性符合率、平均样本量以及平均阶段数的比较：在O'Brien & Fleming设计中,O'Brien & Fleming方法功效在60%和70%时,5阶段的Skeptical先验的功效均比Handicap先验的功效要低(δ=2时,Skeptical先验的功效分别为34.00%,49.33%,而Handicap先验功效分别为48.67%,57.33%)；当O'Brien & Fleming方法功效大于80%时,5阶段的Skeptical先验的功效均比Handicap先验的功效要高。而3或者2阶段的Skeptical先验的功效均比Handicap先验的功效要略低。当O'Brien & Fleming方法功效在80%时,以上两种先验分布的贝叶斯功效相对来说明显较低；当O'Brien & Fleming方法功效由85%增加到90%时,以上两种先验分布的贝叶斯功效开始接近O'Brien & Fleming方法的功效,其贝叶斯阳性符合率也在逐渐升高(Skeptical先验贝叶斯阳性符合率接近98%, Handicap先验贝叶斯阳性符合率接近95%)。Non-informative先验以及Enthusiastic先验的贝叶斯功效明显比O'Brien & Fleming方法功效要高(Non-informative先验以及Enthusiastic先验的的功效均达到100%)。在备择假设成立的条件下,各种先验分布的贝叶斯方法所需的平均样本量以及平均阶段数均比O'Brien & Fleming要低,且在较大平均样本量以及较高功效的情况下,Skeptical先验和Handicap先验贝叶斯期中分析方法相对于O'Brien & Fleming方法均能够明显增加试验提前终止的可能性。在5阶段Pocock设计中,Skeptical先验的功效均比Handicap先验的功效要略高,当Pocock方法功效在80%时,以上两种先验分布的贝叶斯功效相对来说明显较低(均在65%左右)；当Pocock方法功效由85%增加到90%时,以上两种先验分布的贝叶斯功效仍与Pocock方法的功效相差较大。在3阶段Pocock设计中,Skeptical先验的功效均比Handicap先验的功效要略低；当Pocock方法功效由85%增加到90%时,两种先验分布的贝叶斯功效的差异逐渐缩小,两种先验分布的贝叶斯阳性符合率均较低(两种先验贝叶斯阳性符合率均在90%左右)。在2阶段Pocock设计中,Handicap先验的功效在各种参数组合条件下都接近Pocock方法功效。并且其贝叶斯阳性符合率均接近100%,而Skeptical先验的功效均比Pocock方法的功效要低。在各阶段的Pocock设计中,在备择假设成立的条件下,各种先验分布的贝叶斯方法所需的平均样本量以及平均阶段数均比Pocock要低,但随着期中分析次数的减少,基于Skeptical先验和Handicap先验的贝叶斯期中分析方法所节约的样本量基本上可以忽略不计,并且基于Skeptical先验和Handicap先验贝叶斯分析相对于Pocock方法均不能够增加试验提前终止的可能性。结论：在总体均数相同的O'Brien & Fleming以及Pocock成组序贯设计框架下,Non-informative先验和Enthusiastic先验的贝叶斯期中分析均要冒增大Ⅰ类错误ε风险,而Skeptical先验和Handicap先验的贝叶斯期中分析能较好的控制Ⅰ类错误ε。使用Enthusiastic先验进行贝叶斯分析,其所得结论有较大可能会和其他叁种先验分布所得结论不一致。在总体均数不同的O'Brien & Fleming成组序贯设计框架下,随着O'Brien & Fleming方法功效的不断增高,基于Skeptical先验和Handicap先验的贝叶斯分析与经典O'Brien & Fleming分析之间的结论一致性在不断的提高,结论也变得更加可靠。各种先验分布的贝叶斯方法所需的平均样本量以及平均阶段数均比O'Brien & Fleming要低,而且在较大平均样本量以及较高功效(90%以上)的情况下,Skeptical先验和Handicap先验贝叶斯期中分析方法相对于O'Brien & Fleming方法均能够明显增加试验提前终止的可能性。当Non-informative先验与Skeptical先验之间出现较大差异的贝叶斯后验概率时,则意味着需要进行证实性的试验研究；另外,这种差异也可能预示着试验因素没有被完全认识和掌握。在总体均数不同的Pocock成组序贯设计框架下,随着期中分析次数的减少,Handicap先验的功效能较好的接近Pocock方法功效,但是由于Skeptical先验和Handicap先验贝叶斯期中分析在平均样本量、平均阶段数方面几乎没有任何优势,所以基于以上两种先验的贝叶斯期中分析在Pocock成组序贯设计中没有太大实际意义。(本文来源于《南方医科大学》期刊2011-06-10）
陆芳,翁维良,高蕊,赵吉平,白鹏[8]（2008）在《成组序贯设计期中分析在医疗器械临床试验中的应用》一文中研究指出在医疗器械随机化临床试验中,当要判断有两种不同医疗器械的疗效差别是否有统计学意义时,通常是在试验结束取得全部受试者的信息后进行统计分析。其缺点是不能在试验过程中进行监测,因而不能早期发现可能出现的两种医疗器械之间疗效的显着差异。统计学上还有一种设计是成组序贯设计,它是(本文来源于《首都医药》期刊2008年22期）
李先涛,梁伟雄,张伯礼[9]（2006）在《简单介绍成组序贯设计在临床试验中的应用》一文中研究指出在临床试验中,常常因为伦理或经济的原因需要进行期中分析,成组序贯设计是ICH-GCP推荐的期中分析方法。本文对该方法的原理及其在临床试验中的几个问题:期中分析的次数、检验界值、样本估算和终点指标的影响等进行了简单介绍。(本文来源于《中国临床药理学与治疗学》期刊2006年12期）
李先涛,梁伟雄,王奇,温泽淮[10]（2005）在《成组序贯设计在临床试验中的应用研究》一文中研究指出目前临床实践中所使用的许多"标准治疗"方法,是通过临床试验局限在某一阶段设计研究、相互比较所得出的结论。随着医学及相关学科的发展,在临床试验和流行病学研究中,常常因为伦理或经济的原因需要进行期中分析(interim analysis)。ICH-GCP将期中分析定义为:在一个临床试验正式完成之前的任何时间内,为了比较组间的有效性和/或安全性而进行的分析。随着期中分析在临床试验研究中的(本文来源于《2005全国中医脑病学术研讨会论文汇编》期刊2005-08-01）
成组序贯设计论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
目的:在仿制药质量与疗效一致性评价中,生物等效性研究是其工作中的重要部分。要开展一个生物等效性(BE,bioequivalence)研究,确定使用何种设计方法,样本量需要多少都是必须要解决的问题,而这些问题都需要对受试制剂与参比制剂的几何均值比和个体内变异有一个准确的估计。本文第一部分研究不同参数设置下生物等效性试验的样本量大小,同时编写出相应的SAS宏程序%BE_SSE,以期为实际工作中样本量估计提供参考。第二部分研究基于不完全重复交叉设计和参比制剂校正方法评价方法的两种成组序贯设计(GSD,group sequential design)在高变异药物生物等效性研究中的统计学性质,并与常规的单阶段不完全重复设计进行比较。方法:1.生物等效性研究的样本量估计,从常规药物和高变异药物两个角度出发,对于常规药物,比较了确切公式Owen’s Q函数、近似公式非中心t分布和Chow近似公式在不同参数条件下估计的样本量异同。而高变异药物(HVD,highly variable drugs)的样本量估计,采用了Monte Carlo模拟估计了不同参数条件下的样本量。2.生物等效性中的成组序贯设计,通过Monte Carlo模拟在不完全重复设计和参比制剂校正方法评价方法条件下研究了常规的单阶段设计、信息量达到50%进行一次期中分析的Pocock设计和O’Brien-Fleming设计(分别定义为BE-Pocock50设计和BE-OBF50设计)在高变异药物生物等效性研究中的统计学性质。结果:1.生物等效性的样本量估计,对于常规药物,计算比较了采用Owen’s Q函数、非中心t分布、Chow近似叁种方法的公式计算的2×2交叉设计下的样本量。叁种方法估计的样本量均随着个体内变异(CV,Intra-subject coefficient of variations)的增大而增大。当GMR=1(GMR,Geometric mean ratio)时,样本量最小,随着GMR向0.80或1.25的生物等效界值移动,样本量需求也会逐渐变大。GMR=0.95与GMR=1.05所需要的样本量从数字上看略有差别,是因为其取对数之后,并不关于0对称。虽然说非中心t分布也是一种近似方法,但是其不同参数配置情况下估计的样本量与Owen’s Q函数估计的样本量一致。而Chow近似法估计的样本量则在同等参数配置下,大于或等于另外两种方法估计的样本量,但是在变异较小(CV≤15%),GMR在0.90-1.10之间的参数组合,近似法是与另外两种方法估计的样本量是完全一致。高变异药物的样本量估计需要分成不同试验设计下,按监管部门推荐的生物等效评价方法进行模拟实验获得样本量估计。在相同的参数配置下,FDA和CFDA所需要的样本量是小于或等于EMA所需要的样本量的。且样本量都是在GMR=1时最小,GMR越靠近点估计范围界值,样本量需求逐渐增加。当GMR在0.95~1.05范围内时,样本量随着CV的增大而保持不变或者增大,当GMR不在上述的范围内时,从随CV的变化来看,样本量先会随着CV的增大(CV变化至45%到55%之间),之后样本量会随着CV的继续增大而变小。使用本研究编写出SAS宏程序,在输入相应参数之后,可以得到生物等效性研究的样本量。2.高变异药物生物等效性下的成组序贯设计的研究,首先单阶段设计的高变异药物生物等效性评价,当忽略点估计约束条件时,I类错误会发生膨胀,而将点估计约束纳入考虑时,I类错误会随着CV的增加而逐渐减少,最低可低于1%。两种成组序贯设计I类错误与CV变化关系与单阶段设计是一致的,其次叁种设计方法检验效能由大到小依次为BE-Pocock50设计。BE-OBF50设计以及单阶段设计,同时BE-Pocock50设计在CV为30%和40%处发生了I类错误膨胀,但是总体来看,二阶段使用率低,平均样本量也低于单阶段设计所需要的样本量,因而BE-Pocock50设计可以作为高变异药物生物等效性评价的备用设计之一。而当CV在70%以上时,BE-OBF设计的平均样本量也开始低于单阶段设计所需要的样本量,因而在CV大于等于70%的情况下,BE-OBF50设计也可以作为一种备用设计。结论:要准确估计生物等效性研究的样本量,需要对试验设计,研究药物的个体内变异系数,几何均值比有充分的了解。在实际工作中,对于常规药物,考虑准确性和便捷性,推荐使用非中心t分布的公式去估计样本量;对于高变异药物,推荐使用Monte Carlo模拟方法估计样本量。本文编写的SAS宏程序%BE_SSE,直接输入相应参数就可以获得样本量估计,但要注意监管部门对BE研究的最低样本量要求。对于成组序贯设计,推荐将BE-Pocock50设计作为研究的备选设计,当变异度较高时,也可以考虑BE-OBF50设计。因为往往都是假设药物是满足生物等效的,因而事实工作中,I类错误的膨胀极少可能发生。同时在使用成组序贯设计时,要注意膨胀因子、每个阶段的名义检验水准的正确运用。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
成组序贯设计论文参考文献
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