杨建雅汤永民(浙江大学医学院附属儿童医院血液肿瘤科310003)
【中图分类号】R446【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）03-0029-03
幼年型-粒单核细胞白血病（Juvenilemyelomonocyticleukaemia，JMML）是发生于早期儿童的一种罕见、混合的骨髓增殖性疾病（myeloproliferativedisorder，MPD）/骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndrome，MDS），其发生率大约为1-2/百万。[1,2]其主要发病机理是RAS信号转导途径的异常激活及其细胞选择性对粒-巨噬细胞系集落刺激因子（granulocyte–macrophagecolony-stimulatingfactor，GM-CSF）的高度敏感，[3]包括NF1、CBL肿瘤抑制基因的失活或原癌基因如NRAS、KRAS、PTPN11的激活。[4]
绝大多数JMML常伴有外周血白细胞计数增加、血小板计数减少和肝脾肿大，一般不难诊断，但如临床表现隐匿，无明显肝脾肿大者，常误诊为血小板减少性紫癜、继发感染等病症。本文报道一例疑难JMML，经血红蛋白电泳后发现胎儿血红蛋白(Fetalhaemoglobin,HbF)异常升高后及时明确了诊断，并经两次同胞间造血干细胞移植术后获得治愈，现报道如下。
1、临床资料
患儿，男，3岁4月，浙江永康人，因“皮肤瘀点瘀斑半月，口腔溃烂伴咽痛1周”于2009年8月26日入院。患儿半月前无明显诱因下出现皮肤瘀点瘀斑，压之不褪色，无全身活动性出血情况，入院前1周始出现口腔溃烂伴有咽痛，无发热、咳嗽、呕吐、腹痛，当地医院血常规示WBC29.5×109/L，N34.7%，L59.2%，Monocytes5.0%，Hb120g/L，Plt43×109/L，幼稚细胞未见，为求进一步诊治来我院就诊。入院查体：神清，反应可，双侧颈部及数个黄豆大小淋巴结，活动可，无触痛，躯干部可见散在红色丘疹伴有瘙痒，全身可见出血点及瘀斑，咽充血，扁桃体II度肿大，未见脓性分泌物，口腔黏膜见多个小溃疡，心肺无殊，腹软，肝脾肋下未及肿大，神经系统检查阴性。辅助检查：本院血常规示WBC26.7×109/L，N62.1%，L30.6%，Monocytes6.1%，Hb129g/L，Plt48×109/L，幼稚细胞未见，门诊骨髓常规提示：增生性骨髓象，巨核细胞数量中等，产血小板功能差。
根据该患儿病史、血常规、骨髓常规等检查结果，诊断首先考虑免疫性血小板减少性紫癜，同时合并病毒及细菌感染不能排除。入院后予甲强龙、更昔洛韦等治疗后多次查血常规仍示白细胞不同程度升高，波动在23.10-45.63×109/L，单核细胞比例偏高，5%-17.40%，绝对计数1.83-4.02×109/L之间；血小板计数降低，波动在36-44×109/L。TORCH抗体、EB病毒抗体、微小病毒B19检测、血培养均阴性，此时无法用免疫性血小板减少性紫癜或其它感染解释，而疑及JMML诊断的可能，故予查血红蛋白电泳，结果提示HbF升高明显（75.50%）。根据患儿非两广一带人、无明显贫血情况及无遗传性HbF持续增多症，同时予复查骨髓常规提示巨核细胞数量中等，产板功能较差，原始细胞（3%）和异常淋巴样细胞（1%）和单核样细胞（5%）可见；BCR-ABL、JAK2等融合基因检测回报示阴性；多次外周血涂片见异常细胞（占5-8%），复查胎儿血红蛋白仍升高明显（HbF73.36%），诊断为JMML出院。以后随访过程中，2月后查体发现患儿肝脾肋下渐增大，于2009年10月30日查体及B超均示肝肋下2cm，脾肋下4cm，而符合JMML的诊断[5]。该患儿于2009年11月行第一次同胞间造血干细胞移植术，移植后STR示供者植活，复查腹部B超示肝脾渐缩小，血红蛋白电泳示HbF渐下降。移植后患儿定期复查，后发现患儿肝脾渐增大，HbF又复升高，骨髓常规及血常规见幼稚细胞，提示JMML复发，于2010年5月行第二次同胞间造血干细胞移植，移植后各项指标恢复正常，目前患儿存活良好。
2、讨论
JMML常见症状有发热、咳嗽、感染、面色苍白、淋巴结肿大、肝脾肿大、皮肤损害（湿疹、脂肪性纤维瘤、牛奶咖啡斑）及出血等，外周血白细胞计数及单核细胞计数多增高、伴一定程度的贫血及血小板减少、外周血涂片见髓系幼稚细胞（不超过15%）。由于JMML临床症状没有特异性，导致该疾病诊断相当困难，[6]早期极易误诊为特发性血小板减少性紫癜（Idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP）、湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合症（Wiskott-Aldrichsyndrome，WAS）、郎格罕细胞组织细胞增生症（Langenhanscellhistiocytosis,LCH)、类白血病反应等疾病。尤其某些感染性疾病导致的类白血病反应与JMML临床表现类似，婴幼儿感染某些微生物（如EB病毒、巨细胞病毒、人疱疹病毒-6、微小病毒B19、组织胞浆菌、分枝杆菌、弓形虫等）可能会出现持续的发热、生长迟缓、肝脾肿大、皮疹、贫血、血小板减少及单核细胞增多等情况，因此两者鉴别相当困难。[7]约7%的JMML患儿初诊时可以无脾肿大存在，但随后数周至数月几乎所有病人都会出现脾肿大。[8]这对早期隐匿性JMML病例的诊断造成了很大的困难。约50%的JMML患儿（年龄校正后）HbF增高,[8]其量从很少至70-80%不等，如能除外年龄因素和先天性异常血红蛋白病（常有家族史）后，HbF异常增高要警惕JMML的可能性。
JMML诊断标准包括三个类别：类别一脾大，外周血单核细胞计数>1×109/L，外周血或骨髓中幼稚细胞<20%（诊断时所有均需满足）；类别二RAS或PTPN11基因突变，临床诊断NF1或NF1基因突变，单倍体7（至少需满足一项）；类别三外周血涂片中出现髓系幼稚细胞，白细胞计数>10×109/L，胎儿血红蛋白升高（年龄因素纠正后），克隆性异常（除外单体7），对GM-CSF高度敏感（如类别二不满足，至少需满足2项）。诊断JMML时患儿满足类别二需要同时满足类别一而不一定需要满足类别三；患儿如不满足类别二，需要同时满足类别一和类别三。[5]本例患儿初诊时脾大不明显，但随后出现脾肿大，且初诊时外周血单核细胞计数>1×109/L，外周血或骨髓中幼稚细胞<20%，满足类别一所有项目；同时外周血涂片中出现髓系幼稚细胞，白细胞计数>10×109/L，胎儿血红蛋白升高（年龄因素纠正后），满足类别三中3项，故诊断JMML明确。该患儿初诊时因骨髓检查示巨核细胞数量中等，产血小板功能差，极易被误诊为ITP，但经甲强龙治疗无明显效果，排除该疾病；也较易被误诊为某些微生物感染，予积极抗病毒及抗细菌治疗后，白细胞计数及单核细胞计数下降不明显，且相关病毒检查及血培养结果均阴性，排除单纯感染所致；当时该例患儿诊断相当困难，予血红蛋白电泳检查发现HbF升高明显，才明确诊断。因此血红蛋白电泳在该疾病诊断过程中意义重大。
HbF是由两个α-珠蛋白多肽和两个γ-珠蛋白多肽组成的四聚体，[9]是胎儿发育期间及出生后血红蛋白的主要形式。妊娠期间，γ链的合成占主导，出生后γ链逐渐被成人型β链代替，这个过程亦被称为“胎儿转换”。[10]出生时HbF约占整个血红蛋白的70%，随后迅速减少，至6-12个月后浓度已少于5%，2周岁时则低于2%。HbF升高主要见于以下疾病：（1）地中海贫血；（2）遗传性HbF持续增多症（HereditarypersisteneeofHbF,HPFH）；（3）JMML；（4）MDS。
HbF升高在β地中海贫血中最常见，其临床表现包括慢性进行性溶血性贫血、面色苍白、肝脾肿大、发育不良、轻度黄疸及骨骼改变，网织红细胞轻至中度升高。该疾病与JMML最大鉴别点在于其常常存在严重贫血、具有特殊地域特点（该疾病又称海洋性贫血，在我国常发生于两广一带）、家族史及白细胞、单核细胞计数多正常，本文报道病例因非两广一带人、无明显贫血、无家族史，故诊断不考虑该疾病。α、β、γ、δ链基因突变检查正常则有助于排除地中海贫血的诊断。HbF升高的机制在不同疾病中存在着差异：（1）地中海贫血主要是β基因或δβ基因缺陷导致β链、δ链合成受到抑制，γ链相对升高导致HbF的升高；（2）遗传性HbF持续增多症，其γ链的合成明显增加，使HbF含量持续性增多；（3）MDS患者不仅出现增多的HbF细胞(即F细胞或Fc)且HbF幼红细胞(Fb，F细胞前体细胞)增加更明显，增加的Fb/Fc比值可能与凋亡有关。[11]Craig等[12]认为异常核型MDS患者HbF含量较正常核型患者显著增高。Ko?A等[13]发现α和γ基因转录的增加与MDS患者中HbF的升高有关。这些结果都提示胎儿型红细胞生成与MDS中异常的克隆细胞群有关，骨髓中HbF幼红细胞的测定对于精确评估胎儿型红细胞生成有重要意义。[11]虽然JMML相关研究中未见到有关HbF升高机制的报告，但我们认为可能与MDS中HbF升高机制类似，其HbF细胞与骨髓中异常克隆细胞群可能存在某种关联。
由于本病例未进行RAS、PTPN11、NF1等相关基因检查及染色体检查，因此，存在一定的缺陷，但我们对病人早期进行了HbF检查，发现HbF异常升高而得到及时诊断，提示HbF检查对JMML病例的诊断具有重要意义。该病例的主要疑难之处在于初诊时脾肿大不明显，一般血液临床HbF不作为常规检测项目，因此极容易漏诊或误诊。同时HbF检测作为一种简便、经济和易行的检测方法，可以及时提示该疾病的可能性。
我们建议：血液临床应常规检测HbF，特别是对难治性血小板减少症、白细胞偏高和单核细胞比例增高者，应及时进行HbF的检测，为防止隐匿性JMML的漏诊，并为其获得早期诊断和及时的治疗提供一种经济简便快速的提示性诊断方法。
参考文献
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