徐启明1王艳2
1.佛山市禅城区中心医院心内科广东佛山528000
2.温州医学院附属二医院心内科浙江温州325027
摘要KATP通道被认为是细胞内的代谢信号感受器，调节机体对外界刺激的适应性。心肌KATP通道的激活主要通过缩短动作电位时程，减少钙超载，减少能量消耗，抑制线粒体渗透性转换孔开放，减少细胞凋亡及坏死等，使心肌对缺血、缺氧、交感神经等应激的耐受性增加，从而保护心肌。近几年，关于其保护作用机制研究已经取得了很大进展，KATP通道在心肌缺血、急性心肌梗死、心力衰竭、心律失常及心肌病等心脏疾病中的作用如此重要，笔者就此作一综述。
关键词：KATP通道；缺血；缺氧；应激；预处理；机制；心脏疾病
KATP通道被认为是细胞内的代谢信号感受器，心肌KATP通道的激活使心肌对缺血、缺氧、交感神经等应激的耐受性增加，从而保护心肌。近几年，关于其保护作用机制研究已经取得了很大进展，KATP通道在心肌缺血、急性心肌梗死、心力衰竭、心律失常及心肌病等心脏疾病中的作用显得如此重要，笔者就此作综述如下。
1.KATP通道概述
KATP通道(ATP-sensitivepotassiumchannel,KATP)是Noma1983年首先在豚鼠的心肌细胞中发现[1]。现在一系列研究证实在胰岛β细胞、骨骼肌细胞、血管与非血管平滑肌细胞以及中枢神经细胞等多种细胞中均存在。KATP通道属于配体门控的电压非依赖性内向整流K+通道,其由4个内向整流钾通道(inwardlyrectifiedpotassiumchannel,kir)亚单位(kir6.x)和4个ABC结合蛋白家族成员磺酰脲受体(sulfonylureareceptor,SUR)亚单位(SUR1,SUR2A或SUR2B）组成的异源性八聚体。在不同的组织kir亚基与SUR亚基之间匹配是不一样的。通过免疫定位、基因敲除等手段现在普遍认为胰腺KATP通道由SUR1/Kir6.2组成;心肌KATP通道由SUR2A和Kir6.2组成;而在血管平滑肌中,SUR2B与Kir6.2或Kir6.1共表达形成。心肌Kir6.2基因由KCNJ11编码，而血管包括冠脉上的Kir6.2和Kir6.1基因是由KCNJ8编码的，ABCC9编码了心肌SUR2A。心肌细胞完整的KATP通道在心肌对应激的适应中是必需的。KATP通道按其存在的部位可以分为两类:一是位于细胞膜上的KATP通道(sarcKATP);二是位于线粒体膜上KATP通道(mitoKATP)。
KATP通道被认为是细胞内的代谢信号感受器，其主要受胞内核苷酸ATP/ADP的调节，在机体缺血缺氧、代谢毒物、葡萄糖耗竭及运动等应激时均可活化它,心肌KATP通道开放通过减少动作电位时程，减少钙超载，抑制线粒体膨胀，抑制渗透性转换孔的开放，抑制凋亡与坏死，从而调节机体对外界刺激的适应性。
2.KATP通道与心脏疾病
2.1KATP通道与心肌缺血/再灌注和预处理
现在已经明确预处理能对心肌起保护作用。大量的研究已经表明预处理能通过激活心肌KATP通道途径保护心肌，使用KATP通道开放剂也能起到同样效果，而其抑制剂却能抑制这种保护作用。但关于心肌细胞是sarcKATP通道还是其mitoKATP通道在预处理中起到这种保护作用仍存在争议。Suzuki等[2]认为是sarcKATP通道而不是mitoKATP通道参与了心肌保护作用。Budas等也认为在成熟的受激心肌细胞，缺血诱导的预处理作用是通过sarcKATP通道开放介导的。心肌sarcKATP通道作为首先的能量状况感受器，激活后使其动作电位时程缩短，可能正是通过减少细胞电兴奋起到抗损伤作用。许多使用特异性mitoKATP通道开放剂二氮嗪研究显示其能明显减少缺血再灌注损伤，减少梗死面积。近来研究一再证实mitoKATP通道参与了缺血预处理对心肌的保护作用。Tanno等应用离体兔心肌实验表明mitoKATP通道和sarcKATP通道都参与了心肌保护作用。
KATP通道参与缺血预处理的机制：在缺血预处理（IPC）后，心脏释放缓激肽、内源性阿片肽，产生腺苷，它们分别与Gi蛋白耦联受体结合，激活PKC，但他们激活PKC的通路是不同的。缓激肽，内源性阿片肽都能激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K），使膜磷脂3位点肌醇磷酸化，磷脂酰肌醇-3磷酸接着激活磷脂依赖的激酶，其促使Akt磷酸化并激活。Akt磷酸化eNOS，从而产生NO。NO激活鸟苷酸环化酶（GC），产生cGMP，激活PKG，再使线粒体内膜上的KATP通道开放，线粒体容积膨胀，以及线粒体产生ROS。ROS通过氧化还原作用信号通路激活PKC（包括胞浆的PKC和线粒体的PKC）。有发现在缺氧预处理中，主要是通过iNOS而不是eNOS作用，再通过NO-CGMP-PKG信号通路，激活KATP通道起到心肌的保护作用。阿片肽激活PI3K是通过表皮生长因子受体(EGFR)转激活的，首先是由于激活了金属蛋白酶，使肝磷脂结合表皮生长因子（HB-EGF）从膜上裂解下来，裂解下来的HB-EGF与EGFR结合，使之成为二聚物，使酪氨酸残端自动磷酸化，再形成一包含有PI3K的复合物。缓激肽不是通过EGFR激活PI3K，其机制还不清楚。腺苷主要不是通过激活PI3K通路介导的mitoKATP通道保护的，腺苷更多的是直接与PKC耦联。Pasdois等最近发现cGMP信号通路不是唯一的开放KATP通道的信号通路，在低剂量的毒毛旋花苷没有改变心肌收缩力的情况下，其促发的心肌保护是与Na+/K+-酶结合后不依赖cGMP促发mitoKATP通道开放而类似IPC作用。Baker等发现在缺血中，亚硝酸盐减少心肌梗死作用与黄嘌呤脱氢酶和黄嘌呤氧化酶激活有关,说明缺血预处理作用肯定还存在其它的机制。另外在延迟预处理和后处理对心肌的保护作用方面它们的机制也是不同的。
2.2KATP通道与急性心肌梗死和心力衰竭
Cui等在急性心梗的患者发现在KATP通道的Kir6.2亚基上有两个位点突变，P266T和R371H序列。P266T和R371H的突变减少了KATP通道对ATP的敏感性而增加对pH敏感性。病理性心室重构和随后发生的细胞代谢功能的紊乱是致心衰的特征。心肌重构影响KATP通道激活而使心肌不能耐受缺血、缺氧、肾上腺等应激，敲除Kir6.2基因的鼠对缺血、交感神经等心脏应激更敏感不耐受，该鼠在对心室压力超负荷时，心肌动作电位时程延长，Ca2+内流增加，ATP消耗增加，很短时间内发展成为心衰而死亡，即使存活的鼠心功能很差和发展为心肌肥大，而这与转录因子MEF2和NF-AT有关。在用转基因表达TNFa方法诱导心衰模型中，显示虽然心肌KATP通道内在生物特性并没有改变，但心肌结构的重构减少了其能量代谢KATP通道信号通路的传递，妨碍代谢性KATP通道的调节。Kane等在敲除KCNJ11编码的心肌KATP通道后，诱导了发生高血压后的病理性心肌重构和心力衰竭。总之，与KATP通道相关的代谢通路的破坏和KATP通道功能的障碍都会使心肌电活动和心肌收缩功能减弱。
2.3KATP通道与心肌肥大
在心肌梗死后反应性的心室重构性心肌肥大是重要的心律失常的危险因素，与心室重构性心肌肥大的KATP通道不能很好适应缺血时代谢应激有关。Shimokawa等用膜片钳技术证实在高血压大鼠的肥大心室内膜细胞KATP通道对代谢性应激明显减弱。而且心肌KATP通道激活能抑制70-kDaS6激酶而减弱心肌肥大。资料显示腺苷受体（AR）介导的抗心肌肥大作用明显与KATP通道有关，sarcKATP通道介导了A1R激活后的抗心肌肥大作用，而A(2A)R和A3R激活后通过mitoKATP通道的开放介导抗心肌肥大作用。
2.4KATP通道与节律失常
突发心脏死亡往往由于心电不稳引起心室颤动所致，而KATP通道在其中扮演着重要作用，心肌KATP通道的开放介导3期复极化的缩短，从而保持应激状态下的电稳态，是避免心肌细胞电不稳定造成致死的心室节律失常的主要机制。Jain等发现在缺血预处理中，心肌出现延迟电解耦联，这可能是减少缺血心律失常发生的适应性反应，其机制与PKC和KATP通道有关。Billman等首次在急性缺血的狗使用心脏选择性KATP通道阻滞剂HMR1402进行预处理后，能减少缺血所致室颤的发生。Liu等发现Kir6.2基因破坏的鼠，倾向于儿茶酚胺诱导的心室节律失常。认为完整的KATP通道功能对心肌的复极化是必需的，以应对交感神经兴奋刺激所造成的电位改变，从而抗心室节律失常。Tong等用转基因的方法研究Kir6亚基表达阴性的转基因鼠，发现缺乏心脏KATP通道活性的转基因鼠其动作电位时程、心室肌有效不应期延长，耐受踏车运动试验应激的能力更差。提示心肌KATP通道在保护心肌抗恶性心律失常及对应激产生适应方面具有重要作用。
2.5KATP通道与心肌病
心肌病的发病机理主要是钙离子的失平衡，收缩功能障碍，心肌重构最终导致心衰。最近研究显示心肌KATP通道介导了心肌病的发生发展，在遗传性心肌病人发现存在心肌KATP通道ABCC9基因突变。
3.展望
关于心肌KATP通道在心脏疾病中的作用及机制还不是十分清楚，很多方面仍存在争议甚至是矛盾，例如大家普遍接受的完整的KATP通道在对应激时是必需的，但最新研究认为含有全长SUR2的心肌KATP通道在介导急性心血管应激反应中不是必要的。Dr?seS等通过研究无K+时二氮嗪对心肌保护作用时，对传统认为二氮嗪通过线粒体KATP通道开放致使ROS产生诱导心肌保护信号通路这一机制提出质疑。但随着研究的进一步深入，机制进一步被揭示，以及与KATP通道信号通路相关的一些药物在心血管疾病中的保护作用被揭示，这些药物将在临床中作为一种新的治疗策略有着广阔的前景，如KATP通道开放剂、抑制剂等。
参考文献
1．NomaA.ATPregulatedK+channelsincardiacmuscle[J].Nature(1983)305(5930):147～148
2.SuzukiM,SaitoT,SatoT,etal.CardioprotectiveeffectofdiazoxideismediatedbyactivationofsarcolemmalbutnotmitochondrialATP-sensitivepotassiumchannelsinmice[J].Circulation(2003)107(5):682-685.