（哈尔滨怡康药业；哈尔滨150000）
【摘要】现代药品冻干生产的质量控制模式，正从“检验决定质量”向“质量源于设计”模式发展。“过程分析技术”是实施“质量源于设计”理念的有效工具，本文综述了药品冻干“过程分析技术”新进展，对应用于药品冻干工艺开发及生产过程中的“过程分析技术”原理和特点进行了分析，这些过程分析新技术，能够对冻干过程关键参数进行实时监控，保证工艺输出质量，带来药品冷冻干燥技术创新。
【关键词】冷冻干燥;过程分析技术;质量源于设计
[中图分类号]R2[文献标号]A[文章编号]2095-7165（2018）15-0513-02
引言：由于冻干药品呈多孔状、能长时间稳定贮存、并易重新复水而恢复活性，因此冷冻干燥技术广泛应用于制备固体蛋白质药物、口服速溶药物及药物包埋剂脂质体等药品。二十世纪的八九十年代，科学技术的迅猛发展和人民群众对健康保障的需求为药品冷冻干燥技术的飞速发展提供了强大的动力，在药品冻干损伤和保护机理、药品冻干工艺、药品冷冻干燥机等方面取得了巨大的成绩。但药品冷冻干燥技术是一门边缘学科，需要生物学、药学、制冷、真空和控制等知识的交叉和综合，因此仍存在有待解决的问题。
一、药品冻干原理及特点
药品冻干技术的原理，就是先把药品溶于水中形成溶液，放入冰箱冰冻，接着，在真空的环境下，对其进行升华并干燥，其后除去冰晶，同时做好解吸干燥，达到把药品内的结合水除去的目的。药品冻干有如下五步：准备好药品、冷冻、第一次干燥（升华）和二次干燥（解吸）、密封保存等。用以上方法把药品冻干之后，避光后室温下可保存一定期限，使用药品时，滴入蒸馏水或生理盐水，直接加工成液体药剂，就可直接使用。将药品冻干，其特点在于，冻结之前将药液按照剂量分好，确保正确；低温冰冻后干燥，药品中如果含有热敏物质，就易留存；此外，真空条件下进行干燥的药品，不易有氧化还原反应，此外，缺氧的条件下，一些细菌会因此被消灭；冻结会将药品变成“骨架”形状，然而干燥后又会恢复成本来的形状；其后，当需要使用药品时，还可迅速吸水恢复原状；此外，脱水后的药品可以长期保存并运输。冻干药品并非只有上述优点，干燥过程中的速率低、耗时长、消耗大且设备贵等问题。
二、药品冻干的过程分析技术
产品质量不是通过检验注入到产品中的，而是通过设计来保证产品的质量。在实施“质量源于设计”的流程中，需要确定产品的关键工艺参数并开发出相应的控制策略，对药品的生产过程进行实时的监控，保证质量的稳定性。过程分析技术是实施“质量源于设计”过程中的一个重要工具。药品的关键参数进行实时监控，实时保证工艺输出的质量。过程分析技术是药品生产过程的分析和控制系统，是依据生产过程中的周期性检测、关键质量参数的控制、原材料和中间产品的质量控制及生产过程，确保最终产品质量达到认可标准的程序。过程分析技术中的分析是包含了化学、物理学、微生物学、数学和风险分析的综合行为，过程分析技术通过对生产工艺过程中，最能影响产品关键质量属性的参数实时测量与分析，判断过程的终点，减少时间和成本，保证最终产品的质量，达到实时放行的目的。过程分析技术强调的是生产过程而不是最终的产品，包括了生产中的关键变异和产品关键质量属性之间的联系。
三、冻干过程中的PAT技术研究进展
动压测温是一种非接触式测温方法。在真空冷冻干燥一次升华过程中，快速关闭冻干室与冷阱之间的蝶阀，中断从冻干室流向冷阱的水蒸气流，冻干室内压力瞬间上升。通过压力传感器测量冻干室内的压力上升数据并反馈到计算机中，与建立的冻干室内压力上升数学模型，计算出的压力上升值，通过数据回归的方法计算出冻干样品升华界面温度。该方法可以较为准确反映升华界面的温度，并且可以计算得到冻干过程中药品的动态参数。分析了中隔阀关闭后30s内推动冻干室内压力回升的因素，建立了压力测温数学模型，利用数据回归分析的方法，求得升华界面温度，并且能够得到升华界面的饱和蒸汽压、传质阻力以及药品和隔板之间总的传热系数。要求数据采集速度在每秒60次以上。但该方法的实用性与准确性存在问题，因为在高速下采样，不同的中隔阀关闭速度会对压力回升曲线的形状产生很大的影响。PＲA方法忽略了MTM法对于推动冻干室内压力回升的因素，建立了基于宏观传热传质平衡的数学模型。利用数据回归PＲA法可以得到压力升前的升华界面温度以及干燥多孔层的传质阻力。PＲA法通过在不同的冻干系统中的应用，结果表明:一次干燥过程中干燥层中的结合水的解析干燥，对压力升的作用可以忽略。冻干质量，缩短冻干时间。动压测温的实施通常是在冻干过程中间隔一段时间测量，导致参数测定不连续，有可能导致在测试间隔中样品超过安全温度;并且在一次干燥终点附近，动压测温技术测的数据会产生偏差;另外，动压测温过程中需要蝶阀快速关闭，这限制了其在大型冻干机上的应用。但是在试验机及中试机上应用动压测温技术可以获得冻干过程中样品的一系列动态参数，并且根据建立的相应的冻干机控制策略，实现冻干工艺开发过程自动化、智能化。
结语：虽然目前国内的冻干机制造已经从早期的仿制走上了自主研发之路，但是国产冻干机在整机性能与新技术应用上与国外发达国家的冻干机还有一定差距。特别是在药品冻干机中应用冻干过程分析技术方面的研究，与国外相比，国内的研究文献资料相对较少，甚至有些技术尚处于空白。国家新版ＧＭＰ的实施与质量源于设计的质量管理理念在制药企业研发体系中的推广会促使国内冻干机制造企业以及相关的科研单位会对药品冻干过程分析技术加以重视，缩小国内冻干机在自动化与智能化方面与国外先进技术的差距。
1华泽钊．冷冻干燥新技术[M]．北京:科学出版社，2006.
2马洪滨.对药品冷冻干燥技术工艺的研究[J]民营科技,2008(10).
3郭彦伟，李保国，郭柏松，杨春生，杨智.药品冻干工艺过程分析技术研究进展[J]流体机械，2014（06）.
206
4卢锦汉等.医学生物制品学[M].北京：人民卫生出版社，1995：244.
5刘占杰，华泽钊.蛋白质药品冷冻干燥过程中变性机理的研究进展[J].中国生化药物杂志，2000，21（5）：263.
6刘占杰，华泽钊，陈建明等.药品冷冻干燥过程中的玻璃化作用[J].中国医药工业杂志，2000，31（8）：380.科技论坛