全文摘要
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种帕唑帕尼盐酸盐的制备方法。邻甲基苯胺与N‑氯代琥珀酰亚胺发生氯代反应得到2‑甲基‑5‑氯‑苯胺；再与亚硝酸类化合物反应得到6‑氯‑2H‑吲唑盐酸盐；然后发生N甲基化反应得到N‑甲基‑6‑氯‑2H‑吲唑；在二甲基亚砜参与下，经过3‑位碳原子的烷基化反应得到2,3‑二甲基‑6‑氯‑2H‑吲唑；再与2‑氯‑4‑氨基‑嘧啶和碘甲烷反应得到N‑(2‑氯嘧啶‑4‑基)‑N‑甲基‑2,3‑二甲基‑2H‑吲唑‑6‑胺；最后与3‑磺酸胺‑4‑甲基‑苯胺反应得到帕唑帕尼盐酸盐。本发明原料价格低廉，操作简单，操作的危险性低，避免废酸产生，反应收率高、纯度高。
主设计要求
1.一种帕唑帕尼盐酸盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)邻甲基苯胺与N-氯代琥珀酰亚胺发生氯代反应得到2-甲基-5-氯-苯胺；(2)2-甲基-5-氯-苯胺在催化剂作用下与亚硝酸类化合物反应得到6-氯-2H-吲唑盐酸盐；(3)6-氯-2H-吲唑盐酸盐通过N的甲基化反应得到N-甲基-6-氯-2H-吲唑；(4)N-甲基-6-氯-2H-吲唑在二甲基亚砜参与下，经过3-位碳原子的烷基化反应得到2,3-二甲基-6-氯-2H-吲唑；(5)酯类化合物通过反应得到2-氯-4-氨基-嘧啶；(6)2,3-二甲基-6-氯-2H-吲唑与2-氯-4-氨基-嘧啶和碘甲烷反应得到N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺；(7)N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺与3-磺酸胺-4-甲基-苯胺反应得到帕唑帕尼盐酸盐；其中，步骤(1)为：将邻甲基苯胺和二氯甲烷加入密闭反应器中，搅拌均匀并完全溶解，分批加入N-氯代琥珀酰亚胺，然后将混合物加热至回流反应，反应结束后真空浓缩，将浓缩物加入到饱和氯化钠溶液中，再用乙酸乙酯萃取，将有机相用盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到2-甲基-5-氯-苯胺；所述的邻甲基苯胺与N-氯代琥珀酰亚胺的投料量摩尔比为1:0.8～1.5；步骤(2)为：将2-甲基-5-氯-苯胺、醋酸酐和氯仿加入到反应器中，在室温条件下，搅拌，再加入亚硝酸类化合物、催化剂和醋酸钾，在氮气保护下，将混合物加热至回流，反应一段时间，将反应混合物真空浓缩，将浓缩物加入到1,4-二氧六环中，然后缓慢加入浓盐酸，将混合物加热至100±2℃并回流一段时间，然后降温至10±2℃，有固体析出，抽滤反应液，烘干后得到6-氯-2H-吲唑盐酸盐；所述的亚硝酸类化合物为亚硝酸异戊酯、亚硝酸戊酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸特丁酯或亚硝酸异丙酯；步骤(3)采用以下两种方法中的一种：a、把6-氯-2H-吲唑盐酸盐分批加入到N,N-二甲基甲酰胺溶液中，再加入碳酸铯、碘甲烷，室温反应过夜，加入冰水淬灭反应液，用乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，真空浓缩，再用乙醚打浆，过滤，真空干燥得到白色固体N-甲基-6-氯-2H-吲唑；所述的6-氯-2H-吲唑盐酸盐与碳酸铯和碘甲烷的投料量摩尔比为1：1～1.5：1～1.5；b、把6-氯-2H-吲唑盐酸盐加入到二甲基亚砜溶液中，再加入甲酸，在氮气保护下缓慢滴加三乙胺，滴加完后在氮气保护下加热至150℃，反应至原料反应完全，加入冰水淬灭反应液，搅拌，再加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取反应液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，真空浓缩，再用乙醚打浆，过滤，真空干燥得到白色固体N-甲基-6-氯-2H-吲唑；所述的6-氯-2H-吲唑盐酸盐与甲酸与三乙胺的投料量摩尔比为1：2：2；步骤(4)为：在密闭的反应器中，把N-甲基-6-氯-2H-吲唑和叔丁醇钾加入到二甲基亚砜溶液中，在氮气保护下，加热到100±2℃，搅拌反应至N-甲基-6-氯-2H-吲唑在反应体系中的剩余量小于2％，降至10±2℃，滴加稀盐酸溶液调节反应液pH为中性，再用乙酸乙酯萃取反应液，有机相再用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到6-氯-2,3-二甲基-2H-吲唑；N-甲基-6-氯-2H-吲唑和叔丁醇钾的摩尔比为1：3.5～4.5；步骤(5)采用以下两种方法中的一种：a、在反应器中加入甲苯和甲醇钠，搅拌均匀后，在冰水浴下，缓慢滴加甲酸乙酯和乙酸甲酯的混合溶液，控制内温在15～20℃，有少量的氢气冒出，滴加完毕，升至室温，继续搅拌反应，然后在氮气保护下，缓慢滴加溶有尿素的甲醇溶液，滴加完后，反应4-4.2h，取样通过GC检测，尿素的含量小于2％反应结束，在真空条件下，减压蒸除反应溶剂甲苯和甲醇，至于0±2℃条件下，向反应液中加入蒸馏水，滴加冰乙酸调节反应液pH为3.8-4.2，温度控制在10±2℃搅拌，再用氯仿萃取反应液，有机相浓缩，再加入氯化亚砜，在室温条件下搅拌，在真空条件下蒸除未反应完的氯化亚砜，最后加入氨水，升温至70±2℃，搅拌反应一段时间，溶液呈现浑浊状态，向反应液中加入乙酸乙酯，搅拌溶清，冷却至10±2℃，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，静止分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到2-氯-4-氨基-嘧啶；所述的甲酸乙酯与乙酸甲酯与尿素的投料量摩尔比为1:1.2:1.2；b、在反应瓶中，把甲酰胺和氰基乙酸乙酯加入到二甲基亚砜中，再加入叔丁醇钠或叔丁醇钾；升温至一定温度反应，反应至TLC显示原料消失，趁热过滤反应液，然后把反应液倒入水中，滴加稀盐酸调节反应液为6～7，再用二氯甲烷萃取，有机相浓缩后再加入甲醇，升温至60±2℃后降温至0±2℃，降温过程中有大量固体析出，真空抽滤后把固体加入氯化亚砜中，在室温条件下搅拌一段时间，在真空条件下蒸除未反应完的氯化亚砜，最后加入氨水，升温至70±2℃，搅拌反应一段时间，溶液呈现浑浊状态，向反应液中加入乙酸乙酯，搅拌溶清，冷却至10±2℃，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，静止分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到2-氯-4-氨基-嘧啶；所述的氰基乙酸乙酯与甲酰胺与叔丁醇钠或叔丁醇钾的投料量摩尔比为1:2:2；所述的反应温度为80～90℃；步骤(6)为：在带有回流冷凝器的反应装置中，把6-氯-2,3-二甲基-2H-吲唑和2-氯-4-氨基-嘧啶加入N,N-二甲基甲酰胺中，在0±2℃条件下，在氮气保护下，缓慢滴加含有氢化钠的四氢呋喃溶液，滴加完后升温至室温，继续反应至原料反应完全，再滴加溶有碘甲烷的四氢呋喃溶液继续反应，反应完毕后把反应体系降温至10±2℃，再缓慢滴加稀盐酸，调节反应液的pH为中性，然后蒸发除去四氢呋喃，静置，再向反应液中加入饱和氯化铵溶液，再加入氯仿，搅拌后分出有机相，浓缩有机相，浓缩物再经丙酮和环己烷重结晶得到N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺；步骤(7)为：在反应器中，把N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺和3-磺酸胺-4-甲基-苯胺加入到乙醇中，在氮气保护下，缓慢滴加浓盐酸溶液，滴加完后，搅拌升温至回流状态，HPLC监控N-(2-氯嘧啶-4-基)-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺在反应体系中的剩余量小于1％，冷却至0±2℃，保持该温度搅拌，搅拌下有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼再用冷乙醇洗涤，干燥滤饼得到帕唑帕尼盐酸盐。
设计方案
1.一种帕唑帕尼盐酸盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)邻甲基苯胺与N-氯代琥珀酰亚胺发生氯代反应得到2-甲基-5-氯-苯胺；
(2)2-甲基-5-氯-苯胺在催化剂作用下与亚硝酸类化合物反应得到6-氯-2H-吲唑盐酸盐；
(3)6-氯-2H-吲唑盐酸盐通过N的甲基化反应得到N-甲基-6-氯-2H-吲唑；
(4)N-甲基-6-氯-2H-吲唑在二甲基亚砜参与下，经过3-位碳原子的烷基化反应得到2,3-二甲基-6-氯-2H-吲唑；
(5)酯类化合物通过反应得到2-氯-4-氨基-嘧啶；
(6)2,3-二甲基-6-氯-2H-吲唑与2-氯-4-氨基-嘧啶和碘甲烷反应得到N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺；
(7)N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺与3-磺酸胺-4-甲基-苯胺反应得到帕唑帕尼盐酸盐；
其中，步骤(1)为：将邻甲基苯胺和二氯甲烷加入密闭反应器中，搅拌均匀并完全溶解，分批加入N-氯代琥珀酰亚胺，然后将混合物加热至回流反应，反应结束后真空浓缩，将浓缩物加入到饱和氯化钠溶液中，再用乙酸乙酯萃取，将有机相用盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到2-甲基-5-氯-苯胺；所述的邻甲基苯胺与N-氯代琥珀酰亚胺的投料量摩尔比为1:0.8～1.5；
步骤(2)为：将2-甲基-5-氯-苯胺、醋酸酐和氯仿加入到反应器中，在室温条件下，搅拌，再加入亚硝酸类化合物、催化剂和醋酸钾，在氮气保护下，将混合物加热至回流，反应一段时间，将反应混合物真空浓缩，将浓缩物加入到1,4-二氧六环中，然后缓慢加入浓盐酸，将混合物加热至100±2℃并回流一段时间，然后降温至10±2℃，有固体析出，抽滤反应液，烘干后得到6-氯-2H-吲唑盐酸盐；所述的亚硝酸类化合物为亚硝酸异戊酯、亚硝酸戊酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸特丁酯或亚硝酸异丙酯；
步骤(3)采用以下两种方法中的一种：
a、把6-氯-2H-吲唑盐酸盐分批加入到N,N-二甲基甲酰胺溶液中，再加入碳酸铯、碘甲烷，室温反应过夜，加入冰水淬灭反应液，用乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，真空浓缩，再用乙醚打浆，过滤，真空干燥得到白色固体N-甲基-6-氯-2H-吲唑；所述的6-氯-2H-吲唑盐酸盐与碳酸铯和碘甲烷的投料量摩尔比为1：1～1.5：1～1.5；
b、把6-氯-2H-吲唑盐酸盐加入到二甲基亚砜溶液中，再加入甲酸，在氮气保护下缓慢滴加三乙胺，滴加完后在氮气保护下加热至150℃，反应至原料反应完全，加入冰水淬灭反应液，搅拌，再加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取反应液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，真空浓缩，再用乙醚打浆，过滤，真空干燥得到白色固体N-甲基-6-氯-2H-吲唑；所述的6-氯-2H-吲唑盐酸盐与甲酸与三乙胺的投料量摩尔比为1：2：2；
步骤(4)为：在密闭的反应器中，把N-甲基-6-氯-2H-吲唑和叔丁醇钾加入到二甲基亚砜溶液中，在氮气保护下，加热到100±2℃，搅拌反应至N-甲基-6-氯-2H-吲唑在反应体系中的剩余量小于2％，降至10±2℃，滴加稀盐酸溶液调节反应液pH为中性，再用乙酸乙酯萃取反应液，有机相再用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到6-氯-2,3-二甲基-2H-吲唑；N-甲基-6-氯-2H-吲唑和叔丁醇钾的摩尔比为1：3.5～4.5；
步骤(5)采用以下两种方法中的一种：
a、在反应器中加入甲苯和甲醇钠，搅拌均匀后，在冰水浴下，缓慢滴加甲酸乙酯和乙酸甲酯的混合溶液，控制内温在15～20℃，有少量的氢气冒出，滴加完毕，升至室温，继续搅拌反应，然后在氮气保护下，缓慢滴加溶有尿素的甲醇溶液，滴加完后，反应4-4.2h，取样通过GC检测，尿素的含量小于2％反应结束，在真空条件下，减压蒸除反应溶剂甲苯和甲醇，至于0±2℃条件下，向反应液中加入蒸馏水，滴加冰乙酸调节反应液pH为3.8-4.2，温度控制在10±2℃搅拌，再用氯仿萃取反应液，有机相浓缩，再加入氯化亚砜，在室温条件下搅拌，在真空条件下蒸除未反应完的氯化亚砜，最后加入氨水，升温至70±2℃，搅拌反应一段时间，溶液呈现浑浊状态，向反应液中加入乙酸乙酯，搅拌溶清，冷却至10±2℃，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，静止分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到2-氯-4-氨基-嘧啶；所述的甲酸乙酯与乙酸甲酯与尿素的投料量摩尔比为1:1.2:1.2；
b、在反应瓶中，把甲酰胺和氰基乙酸乙酯加入到二甲基亚砜中，再加入叔丁醇钠或叔丁醇钾；升温至一定温度反应，反应至TLC显示原料消失，趁热过滤反应液，然后把反应液倒入水中，滴加稀盐酸调节反应液为6～7，再用二氯甲烷萃取，有机相浓缩后再加入甲醇，升温至60±2℃后降温至0±2℃，降温过程中有大量固体析出，真空抽滤后把固体加入氯化亚砜中，在室温条件下搅拌一段时间，在真空条件下蒸除未反应完的氯化亚砜，最后加入氨水，升温至70±2℃，搅拌反应一段时间，溶液呈现浑浊状态，向反应液中加入乙酸乙酯，搅拌溶清，冷却至10±2℃，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，静止分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到2-氯-4-氨基-嘧啶；所述的氰基乙酸乙酯与甲酰胺与叔丁醇钠或叔丁醇钾的投料量摩尔比为1:2:2；所述的反应温度为80～90℃；
步骤(6)为：在带有回流冷凝器的反应装置中，把6-氯-2,3-二甲基-2H-吲唑和2-氯-4-氨基-嘧啶加入N,N-二甲基甲酰胺中，在0±2℃条件下，在氮气保护下，缓慢滴加含有氢化钠的四氢呋喃溶液，滴加完后升温至室温，继续反应至原料反应完全，再滴加溶有碘甲烷的四氢呋喃溶液继续反应，反应完毕后把反应体系降温至10±2℃，再缓慢滴加稀盐酸，调节反应液的pH为中性，然后蒸发除去四氢呋喃，静置，再向反应液中加入饱和氯化铵溶液，再加入氯仿，搅拌后分出有机相，浓缩有机相，浓缩物再经丙酮和环己烷重结晶得到N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺；
步骤(7)为：在反应器中，把N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺和3-磺酸胺-4-甲基-苯胺加入到乙醇中，在氮气保护下，缓慢滴加浓盐酸溶液，滴加完后，搅拌升温至回流状态，HPLC监控N-(2-氯嘧啶-4-基)-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺在反应体系中的剩余量小于1％，冷却至0±2℃，保持该温度搅拌，搅拌下有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼再用冷乙醇洗涤，干燥滤饼得到帕唑帕尼盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的帕唑帕尼盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的2-甲基-5-氯-苯胺与亚硝酸类化合物的投料量摩尔比为1:1～2；所述的催化剂为18-冠-6、苯并-18-冠-6-醚或氮杂-18-冠-6-醚；所述的2-甲基-5-氯-苯胺与催化剂的投料量摩尔比为1:0.1～0.2；所述的2-甲基-5-氯-苯胺与醋酸酐和醋酸钾的投料量摩尔比为1：1-1.02：2-2.05。
3.根据权利要求1所述的帕唑帕尼盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述的6-氯-2,3-二甲基-2H-吲唑与2-氯-4-氨基-嘧啶和碘甲烷的投料量摩尔比为1:1.1:0.8～1.1；所述的6-氯-2,3-二甲基-2H-吲唑与氢化钠的投料量摩尔比为1:3。
设计说明书
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种帕唑帕尼盐酸盐的制备方法。
背景技术
帕唑帕尼，化学名为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺，由英国葛兰素史克(GSK)公司开发的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，该药除了能抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、2和3，还同时对PDGFR、c-kit及FGFR等酪氨酸激酶具有抑制作用。帕唑帕尼的作用是能抑制上述激酶自身的磷酸化，使激酶失活，进而抑制血管生成，达到“饿死”肿瘤的目的。帕唑帕尼作为血管肿瘤靶向药物，主要具有以下优点：1、因血管内皮细胞基因相对稳定，不易产生耐药性。2、主要针对快速生长的肿瘤血管内皮细胞，正常组织血管不易受损。3、口服生物利用度高，服用后直接作用于肿瘤新生血管壁，正常组织血管不易受损。4、所有肿瘤增殖和转移都要依赖于血管供给营养，故该药抗瘤谱广。帕唑帕尼于2009年获FDA批准上市，用于治疗晚期肾癌。2012年又获FDA批准用于治疗进展性软组织肉瘤。目前，全球范围内共有70多项关于帕唑帕尼单独治疗或联合其他药物治疗其他癌症的临床研究，如肝癌、卵巢癌、非小细胞肺癌及乳腺癌等。
目前，国内外报道了多种帕唑帕尼的制备方法，例如：1、陈燕，方正，韦萍等在中国医药工业杂志上报道以邻乙基苯胺为初始原料，通过硝化、成环、甲基化、还原、亲核取代和甲基化等6步反应合成关键中间体6-[N-(2-氯-4-嘧啶基)甲基氨基]-2,3-二甲基-2H-吲唑，然后在亲核取代成盐得到帕唑帕尼盐酸盐；但是所使用到的试剂氯化亚锡属于剧毒、高污染试剂，不利于生产；2、以3-甲基-6-硝基-1H-吲唑为起始原料，经N-甲基化、硝基还原、亲核取代、N-甲基化、亲核取代\/成盐等5步反应制得帕唑帕尼盐酸盐；该方法和路线1一样，都需要进行硝化反应，使用浓硫酸和浓硝酸进行硝化反应，会产生大量的废酸液，目前国内环保压力非常大，废酸液需要很复杂的工艺进行环保处理，对生产成本不利；3、HarrisP.A.,Boloor A.,Cheung M.在J.M.C上报道关键中间体6-[N-(2-氯-4-嘧啶基)甲基氨基]-2,3-二甲基-2H-吲唑的合成方法以邻乙基苯胺为初始原料，经硝化、成环、硝基还原、与2，4-二氯嘧啶亲核取代等4步反应合成6-[N-(2-氯-4-嘧啶基)甲基氨基]-2,3-二甲基-2H-吲唑，该方法有个严重的缺点，就是在与2，4-二氯嘧啶进行亲核取代时，由于2，4-二氯嘧啶含有两个比较活泼的氯，都能够发生取代反应，很容易出现副产物，而且副产物由于结构类似，化学及物理性质较为相似，不容易通过重结晶等常规手段除去，会严重影响产品质量；关于中间体3-甲基-6-硝基-2H-吲唑的合成，目前工业化的方法是通过2-乙基-5-硝基苯胺在乙酸和亚硝酸钠作用下反应得到，该方法收率很高，摩尔收率可以达到98％，但是需要乙酸作溶剂，用量非常非常大，乙酸的沸点很高，达到118℃，不易通过减压蒸馏整除，后处理过程中需要用碱水中和，产生大量的工业废水。
鉴于帕唑替尼具有良好的抗肿瘤作用，因此，寻找帕唑替尼的绿色高效的制备方法，降低生产成本，对于肿瘤患者的治疗当中降低经济压力具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种帕唑帕尼盐酸盐的制备方法，原料价格低廉，操作简单，反应操作的危险低，避免废酸产生，反应收率高、纯度高。
本发明所述的帕唑帕尼盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)邻甲基苯胺与N-氯代琥珀酰亚胺发生氯代反应得到2-甲基-5-氯-苯胺；
(2)2-甲基-5-氯-苯胺在催化剂作用下与亚硝酸类化合物反应得到6-氯-2H-吲唑盐酸盐；
(3)6-氯-2H-吲唑盐酸盐通过N的甲基化反应得到N-甲基-6-氯-2H-吲唑；
(4)N-甲基-6-氯-2H-吲唑在二甲基亚砜参与下，经过3-位碳原子的烷基化反应得到6-氯-2,3-二甲基-2H-吲唑；
(5)酯类化合物通过反应得到2-氯-4-氨基-嘧啶；
(6)6-氯-2,3-二甲基-2H-吲唑与2-氯-4-氨基-嘧啶和碘化钾反应得到N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺；
(7)N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺与3-磺酸胺-4-甲基-苯胺反应得到帕唑帕尼盐酸盐。
步骤(1)为：将邻甲基苯胺和二氯甲烷加入密闭反应器中，搅拌均匀并完全溶解，分批加入N-氯代琥珀酰亚胺，然后将混合物加热至回流反应，反应结束后真空浓缩，将浓缩物加入到饱和氯化钠溶液中，再用乙酸乙酯萃取，将有机相用盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到2-甲基-5-氯-苯胺；所述的邻甲基苯胺与N-氯代琥珀酰亚胺的投料量摩尔比为1:0.8～1.5。
步骤(2)为：将2-甲基-5-氯-苯胺、醋酸酐和氯仿加入到的反应器中，在室温条件下，搅拌，再加入亚硝酸类化合物、催化剂和醋酸钾，在氮气保护下，将混合物加热至回流，反应4-4.5h，将反应混合物真空浓缩，将浓缩物加入到1,4-二氧六环中，然后缓慢加入浓盐酸，将混合物加热至100±2℃并回流反应一段时间，然后降温至10±2℃，有固体析出，抽滤反应液，烘干后得到6-氯-2H-吲唑盐酸盐；所述的亚硝酸类化合物为亚硝酸异戊酯、亚硝酸戊酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸特丁酯或亚硝酸异丙酯；所述的2-甲基-5-氯-苯胺与亚硝酸类化合物的投料量摩尔比为1:1～2；所述的催化剂为18-冠-6、苯并-18-冠-6-醚或氮杂-18-冠-6-醚；所述的2-甲基-5-氯-苯胺与催化剂的投料量摩尔比为1:0.1～0.2；所述的2-甲基-5-氯-苯胺与醋酸酐和醋酸钾的投料量摩尔比为1：1～1.02：2～2.05。
步骤(3)采用以下两种方法中的一种：
a、把6-氯-2H-吲唑盐酸盐分批加入到N,N-二甲基甲酰胺溶液中，再加入碳酸铯、碘甲烷，室温反应过夜，加入冰水淬灭反应液，用乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，真空浓缩，再用乙醚打浆，过滤，真空干燥得到白色固体N-甲基-6-氯-2H-吲唑；所述的6-氯-2H-吲唑盐酸盐与碳酸铯和碘甲烷的投料量摩尔比为1：1～1.5：1～1.5；
b、把6-氯-2H-吲唑盐酸盐加入到二甲基亚砜溶液中，再加入甲酸，在氮气保护下缓慢滴加三乙胺，滴加完后在氮气保护下加热至150℃，反应至原料反应完全，加入冰水淬灭反应液，搅拌，再加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取反应液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，真空浓缩，再用乙醚打浆，过滤，真空干燥得到白色固体N-甲基-6-氯-2H-吲唑；所述的6-氯-2H-吲唑盐酸盐与甲酸与三乙胺的投料量摩尔比为1：2：2。
步骤(4)为：在密闭的反应器中，把N-甲基-6-氯-2H-吲唑和叔丁醇钾加入到二甲基亚砜溶液中，在氮气保护下，加热到100±2℃，搅拌反应至N-甲基-6-氯-2H-吲唑在反应体系中的剩余量小于2％，降至10±2℃，滴加稀盐酸溶液调节反应液pH为中性，再用乙酸乙酯萃取反应液，有机相再用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到6-氯-2,3-二甲基-2H-吲唑；N-甲基-6-氯-2H-吲唑和叔丁醇钾的摩尔比为1：3.5～4.5。
步骤(5)采用以下两种方法中的一种：
a、在反应器中加入甲苯和甲醇钠，搅拌均匀后，在冰水浴下，缓慢滴加甲酸乙酯和乙酸甲酯的混合溶液，控制内温在15～20℃，有少量的氢气冒出，滴加完毕，升至室温，继续搅拌反应一段时间，然后在氮气保护下，缓慢滴加溶有尿素的甲醇溶液，滴加完后，反应一段时间，取样通过GC检测，尿素的含量小于2％反应结束，在真空条件下，减压蒸除反应溶剂甲苯和甲醇，至于0±2℃条件下，向反应液中加入蒸馏水，滴加冰乙酸调节反应液pH为3.8-4.2，温度控制在10±2℃搅拌，再用氯仿萃取反应液，有机相浓缩，再加入氯化亚砜，在室温条件下搅拌，在真空条件下蒸除未反应完的氯化亚砜，最后加入氨水，升温至70±2℃，搅拌反应一段时间，溶液呈现浑浊状态，向反应液中加入乙酸乙酯，搅拌溶清，冷却至10±2℃，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，静止分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到2-氯-4-氨基-嘧啶；所述的甲酸乙酯与乙酸甲酯与尿素的投料量摩尔比为1:1.2:1.2。
b、在反应瓶中，把甲酰胺和氰基乙酸乙酯加入到二甲基亚砜中，再加入叔丁醇钠或叔丁醇钾；升温至一定温度，反应至TLC显示原料消失，趁热过滤反应液，然后把反应液倒入水中，滴加稀盐酸调节反应液为6～7，再用二氯甲烷萃取，有机相浓缩后再加入甲醇，升温至60±2℃后降温至0±2℃，降温过程中有大量固体析出，真空抽滤后把固体加入氯化亚砜中，在室温条件下搅拌一段时间，在真空条件下蒸除未反应完的氯化亚砜，最后加入氨水，升温至70±2℃，搅拌反应一段时间，溶液呈现浑浊状态，向反应液中加入乙酸乙酯，搅拌溶清，冷却至10±2℃，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，静止分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到2-氯-4-氨基-嘧啶；所述的氰基乙酸乙酯与甲酰胺与叔丁醇钠或叔丁醇钾的投料量摩尔比为1:2:2；所述的反应温度为80～90℃。
步骤(6)为：在带有回流冷凝器的反应装置中，把6-氯-2,3-二甲基-2H-吲唑和2-氯-4-氨基-嘧啶加入N,N-二甲基甲酰胺中，在0±2℃条件下，在氮气保护下，缓慢滴加含有氢化钠的四氢呋喃溶液，滴加完后升温至室温，继续反应至原料反应完全，再滴加溶有碘甲烷的四氢呋喃溶液继续反应，反应完毕后把反应体系降温至10±2℃，再缓慢滴加稀盐酸，调节反应液的pH为中性，然后蒸发除去四氢呋喃，静置，再向反应液中加入饱和氯化铵溶液，再加入氯仿，搅拌后分出有机相，浓缩有机相，浓缩物再经丙酮和环己烷重结晶得到N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺；所述的6-氯-2,3-二甲基-2H-吲唑与2-氯-4-氨基-嘧啶和碘甲烷的投料量摩尔比为1:1.1:0.8～1.1；所述的6-氯-2,3-二甲基-2H-吲唑与氢化钠的投料量摩尔比为1:3。
优选地，步骤(6)为：在带有回流冷凝器的反应装置中，把6-氯-2,3-二甲基-2H-吲唑和2-氯-4-氨基-嘧啶加入N,N-二甲基甲酰胺中，在0±2℃条件下，在氮气保护下，缓慢滴加含有含量为60％的氢化钠的四氢呋喃溶液，滴加完后升温至室温，继续反应至原料反应完全，然后利用反应体系现存的强碱性环境，滴加溶有碘甲烷的四氢呋喃溶液，再室温条件下继续反应至反应体系中有新物质出现，并且通过HPLC检测新物质在反应体系中的含量占有90％～95％，把反应体系降温至10±2℃，再缓慢滴加稀盐酸，调节反应液的pH为中性，然后真空条件下蒸发除去四氢呋喃，反应液静置一段时间，再向反应液中加入一定量的饱和氯化铵溶液，然后向反应液中加入一定量的氯仿，搅拌一段时间后分出有机相，浓缩有机相，浓缩物再经丙酮和环己烷重结晶得到N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺。
步骤(7)为：在反应器中，把N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺和碳酸钾和3-磺酸胺-4-甲基-苯胺加入到乙醇中，在氮气保护下，缓慢滴加浓盐酸溶液，滴加完后，缓慢搅拌升温至回流状态，HPLC监控N-(2-氯嘧啶-4-基)-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺在反应体系中的剩余量小于1％，冷却至0±2℃，保持该温度搅拌，搅拌下有大量固体析出，迅速抽滤反应液，滤饼再用冷乙醇洗涤，干燥滤饼得到帕唑帕尼盐酸盐。
本发明反应方程式如下：
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)现有技术以邻乙基苯胺为初始原料，通过硝化、成环、甲基化、还原、亲核取代和甲基化等六步反应合成关键中间体6-[N-(2-氯-4-嘧啶基)甲基氨基]-2,3-二甲基-2H-吲唑，然后再亲核取代成盐得到帕唑帕尼盐酸盐，现有技术需要采用硝化反应，操作危险性高，且有废酸产生；本发明通过2-甲基-5-氯-苯胺来替代原反应路线需要得到2-乙基-5-硝基-苯胺，可以避免硝化反应的使用，这样不仅能够降低反应操作的危险，还能够减少废酸的产生；
(2)2-甲基-5-氯-苯胺来替代原反应路线需要得到2-乙基-5-硝基-苯胺，在进行二氮唑化合物的环合反应中，由于作用位点甲基的活性增大，因此更加容易进行环合反应；
(3)本发明发现了两种合成2-氯-4-氨基-嘧啶的新方法，使其反应效率提高；
(4)使用2-氯-4-氨基-嘧啶替换原路线中常用的2,4-二氯嘧啶，可以有效的避免副产物的出现；
(5)创造性的使用二甲基亚砜作为甲基化试剂，分别在酸性环境中和碱性环境中进行N的甲基化和C的甲基化，不仅原料价格低廉，而且反应收率高。
附图说明
图1是实施例14制备得到的2-氯-4-氨基-嘧啶的核磁氢谱图；
图2是实施例17制备得到的N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺的核磁氢谱图；
图3是实施例20制备得到的帕唑帕尼盐酸盐的HPLC图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
将11g邻甲基苯胺和80mL二氯甲烷加入密闭反应烧瓶中，搅拌均匀并完全溶解，分批加入15.2g N-氯代琥珀酰亚胺；添加完后，将混合物缓慢加热至回流，在该状态下搅拌反应7h，通过气相色谱(GC)检测原料反应完全，将反应混合物真空浓缩，将浓缩物加入到100mL饱和氯化钠溶液中，搅拌30min后静置10min，随后加入50mL乙酸乙酯萃取反应液多次，将合并的有机相用盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到2-甲基-5-氯-苯胺10.5g，GC检测产品纯度为98.4％。
实施例2
将11g邻甲基苯胺和80mL二氯甲烷加入密闭反应烧瓶中，搅拌均匀并完全溶解，分批加入21g N-氯代琥珀酰亚胺；添加完后，将混合物缓慢加热至回流，在该状态下搅拌反应7h，通过气相色谱(GC)检测原料反应完全，将反应混合物真空浓缩，将浓缩物加入到100mL饱和氯化钠溶液中，搅拌30min后静置10min，随后加入50mL乙酸乙酯萃取反应液多次，将合并的有机相用盐水洗涤，在用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到2-甲基-5-氯-苯胺12.1g，GC检测产品纯度为95.9％，杂质主要是多取代副产物。
实施例3
将11g邻甲基苯胺和80mL二氯甲烷加入密闭反应烧瓶中，搅拌均匀并完全溶解，分批加入11.2g N-氯代琥珀酰亚胺；添加完后，将混合物缓慢加热至回流，在该状态下搅拌反应7h，将反应混合物真空浓缩，将浓缩物加入到100mL饱和氯化钠溶液中，搅拌30min后静置10min，随后加入50mL乙酸乙酯萃取反应液多次，将合并的有机相用盐水洗涤，在用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到2-甲基-5-氯-苯胺7.8g，GC检测产品纯度为92.7％，杂质主要是未反应完全的原料。
实施例4
将14g 2-甲基-5-氯-苯胺，10g醋酸酐和300mL氯仿加入到的多口反应烧瓶中，在室温条件下，搅拌1.2h，再加入23g亚硝酸异戊酯，5.3g 18-冠-6和20g醋酸钾，在氮气保护下，将混合物缓慢加热至回流，反应4h，将反应混合物真空浓缩，将浓缩物加入到140mL 1,4-二氧六环中，然后缓慢加入70mL浓盐酸，将混合物加热至回流5小时，然后缓慢降温至10℃，有固体析出，真空条件下抽滤反应液，烘干后得到6-氯-2H-吲唑盐酸盐6.2g； 1<\/sup>H NMR(400MHz,DMSO-d 6<\/sub>):δ13.25(s,1H),9.61(s,1H),8.33(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例5
将14g 2-甲基-5-氯-苯胺，10g醋酸酐和300mL氯仿加入到的多口反应烧瓶中，在室温条件下，搅拌1.2h，再加入23g亚硝酸戊酯，5.3g 18-冠-6和20g醋酸钾，在氮气保护下，将混合物缓慢加热至回流，反应9h，将反应混合物真空浓缩，将浓缩物加入到140mL 1,4-二氧六环中，然后缓慢加入70mL浓盐酸，将混合物加热至回流5小时，然后缓慢降温至10℃，有固体析出，真空条件下抽滤反应液，烘干后得到6-氯-2H-吲唑盐酸盐10.8g； 1<\/sup>H NMR(400MHz,DMSO-d 6<\/sub>):δ13.25(s,1H),9.61(s,1H),8.33(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例6
将14g 2-甲基-5-氯-苯胺，10g醋酸酐和300mL氯仿加入到的多口反应烧瓶中，在室温条件下，搅拌1.2h，再加入20g亚硝酸异丁酯，5.3g 18-冠-6和20g醋酸钾，在氮气保护下，将混合物缓慢加热至回流，反应7.5h，将反应混合物真空浓缩，将浓缩物加入到140mL1,4-二氧六环中，然后缓慢加入70mL浓盐酸，将混合物加热至回流5小时，然后缓慢降温至10℃，有固体析出，真空条件下抽滤反应液，烘干后得到6-氯-2H-吲唑盐酸盐8.7g； 1<\/sup>H NMR(400MHz,DMSO-d 6<\/sub>):δ13.25(s,1H),9.61(s,1H),8.33(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例7
将14g 2-甲基-5-氯-苯胺，10g醋酸酐和300mL氯仿加入到的多口反应烧瓶中，在室温条件下，搅拌1.2h，再加入20g亚硝酸特丁酯，5.3g 18-冠-6和20g醋酸钾，在氮气保护下，将混合物缓慢加热至回流，反应3.5h，TLC监控原料反应完全，将反应混合物真空浓缩，将浓缩物加入到140mL 1,4-二氧六环中，然后缓慢加入70mL浓盐酸，将混合物加热至回流5小时，然后缓慢降温至10℃，有大量固体析出，真空条件下抽滤反应液，烘干后得到6-氯-2H-吲唑盐酸盐14.9g； 1<\/sup>H NMR(400MHz,DMSO-d 6<\/sub>):δ13.25(s,1H),9.61(s,1H),8.33(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例8
将14g 2-甲基-5-氯-苯胺，10g醋酸酐和300mL氯仿加入到的多口反应烧瓶中，在室温条件下，搅拌1.2h，再加入18g亚硝酸异丙酯，5.3g 18-冠-6和20g醋酸钾，在氮气保护下，将混合物缓慢加热至回流，反应3h，将反应混合物真空浓缩，将浓缩物加入到140mL 1,4-二氧六环中，然后缓慢加入70mL浓盐酸，将混合物加热至回流5小时，然后缓慢降温至10℃，有固体析出，真空条件下抽滤反应液，烘干后得到6-氯-2H-吲唑盐酸盐12.1g； 1<\/sup>H NMR(400MHz,DMSO-d 6<\/sub>):δ13.25(s,1H),9.61(s,1H),8.33(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例9
将14g 2-甲基-5-氯-苯胺，10g醋酸酐和300mL氯仿加入到的多口反应烧瓶中，在室温条件下，搅拌1.2h，再加入18g亚硝酸特丁酯，4.8g苯并-18-冠-6-醚和20g醋酸钾，在氮气保护下，将混合物缓慢加热至回流，反应3h，TLC监控原料反应完全，将反应混合物真空浓缩，将浓缩物加入到140mL 1,4-二氧六环中，然后缓慢加入70mL浓盐酸，将混合物加热至回流5小时，然后缓慢降温至10℃，有大量固体析出，真空条件下抽滤反应液，烘干后得到6-氯-2H-吲唑盐酸盐14.4g； 1<\/sup>H NMR(400MHz,DMSO-d 6<\/sub>):δ13.25(s,1H),9.61(s,1H),8.33(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例10
将14g 2-甲基-5-氯-苯胺，10g醋酸酐和300mL氯仿加入到的多口反应烧瓶中，在室温条件下，搅拌1.2h，再加入18g亚硝酸特丁酯，4.0g氮杂-18-冠-6-醚和20g醋酸钾，在氮气保护下，将混合物缓慢加热至回流，反应3h，将反应混合物真空浓缩，将浓缩物加入到140mL1,4-二氧六环中，然后缓慢加入70mL浓盐酸，将混合物加热回流5小时，然后缓慢降温至10℃，有大量固体析出，真空条件下抽滤反应液，烘干后得到6-氯-2H-吲唑盐酸盐13.6g； 1<\/sup>H NMR(400MHz,DMSO-d 6<\/sub>):δ13.25(s,1H),9.61(s,1H),8.33(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例11
把6-氯-2H-吲唑盐酸盐18g分批加入到N,N-二甲基甲酰胺300mL溶液中，再加入碳酸铯48g，碘甲烷18.5g，室温反应过夜，反应结束后加入冰水50mL淬灭反应液，搅拌20min，然后用乙酸乙酯100mL萃取反应液三次，有机相再用饱和氯化钠溶液30mL洗涤，干燥，真空浓缩，再用乙醚打浆，过滤，真空干燥得到白色固体N-甲基-6-氯-2H-吲唑11.5g；1<\/sup>H NMR(400MHz,DMSO-d 6<\/sub>):δ9.49(s,1H),8.37(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),2.57(s,3H)。
实施例12
把6-氯-2H-吲唑盐酸盐18g加入到二甲基亚砜300mL溶液中，再加入甲酸95g，在氮气保护下缓慢滴加三乙胺200g，滴加完后在氮气保护下加热至150℃，反应过夜，TLC监控原料反应完全，加入冰水250mL淬灭反应液，搅拌10min，再加入蒸馏水200mL，用乙酸乙酯100mL萃取反应液多次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，真空浓缩，再用乙醚打浆，过滤，真空干燥得到白色固体N-甲基-6-氯-2H-吲唑14.2g；1<\/sup>H NMR(400MHz,DMSO-d 6<\/sub>):δ9.49(s,1H),8.37(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),2.57(s,3H)。
实施例13
在密闭的反应器中，把N-甲基-6-氯-2H-吲唑17g和叔丁醇钾45g加入到二甲基亚砜300mL溶液中，在室温条件下搅拌20min，然后排除空气，通入氮气，在氮气保护下，缓慢加热到100℃，搅拌反应5h，HPLC监控N-甲基-6-氯-2H-吲唑在反应体系中的剩余量小于2％，缓慢降至10℃，搅拌10min后滴加稀盐酸溶液调节反应液pH为中性，再用乙酸乙酯80mL萃取反应液三次，合并有机相，再用无水硫酸镁10g干燥，真空浓缩得到2,3-二甲基-6-氯-2H-吲唑14.9g；1<\/sup>H NMR(400MHz,DMSO-d 6<\/sub>):δ7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(s,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),4.05(s,3H),2.61(s,3H)。
实施例14
在1000mL的多口反应瓶中加入甲苯(100mL)和甲醇钠11g，搅拌均匀后，在冰水浴下，缓慢滴加甲酸乙酯7.5g和乙酸甲酯8.9g的混合溶液，控制内温在15～20℃，有少量的氢气冒出，滴加完毕，升至室温，继续搅拌反应1.5h，然后在氮气保护下，缓慢滴加溶有尿素7.2g的甲醇溶液80mL，滴加完后，反应4h，取样通过GC检测，尿素的含量小于2％，反应结束，在真空条件下，减压整除反应溶剂甲苯和甲醇，至于0℃条件下，向反应液中加入蒸馏水150mL，滴加冰乙酸调节反应液pH为4，温度控制在10℃左右搅拌1h，再用氯仿萃取反应液多次，合并有机相后浓缩，再加入氯化亚砜100mL，在室温条件下搅拌一段时间，在真空条件下整除未反应完的氯化亚砜，最后加入饱和的氨水120mL，缓慢升温至70℃，搅拌反应5h，溶液呈现浑浊状态，向反应液中加入乙酸乙酯200mL，搅拌溶清，冷却至10℃，加入饱和碳酸氢钠溶液250mL，搅拌15min，静止30min分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥1h，抽滤，浓缩得到2-氯-4-氨基-嘧啶9.6g；1<\/sup>H NMR(400MHz,DMSO-d 6<\/sub>):δ7.93(s,1H),7.38(s,2H),6.39(s,1H)；实施例14制备得到的2-氯-4-氨基-嘧啶的核磁氢谱图见图1。
实施例15
在反应瓶中，把甲酰胺9g和氰基乙酸乙酯12g加入到二甲基亚砜70mL中，再加入叔丁醇钠20g；缓慢升温至90℃，反应至TLC显示原料消失，趁热过滤反应液，然后把反应液倒入水100mL中，滴加稀盐酸调节反应液为6～7，再用二氯甲烷50mL萃取多次，合并有机相，浓缩后再加入甲醇50mL，缓慢升温至60℃后缓慢降温至0℃，降温过程中有大量固体析出，真空抽滤后把固体加入氯化亚砜100mL，在室温条件下搅拌一段时间，在真空条件下整除未反应完的氯化亚砜，最后加入氨水，缓慢升温至70℃，搅拌反应5h，溶液呈现浑浊状态，向反应液中加入乙酸乙酯200mL，搅拌溶清，冷却至10℃，加入饱和碳酸氢钠溶液250mL，搅拌15min，静止30min分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥1h，抽滤，浓缩得到2-氯-4-氨基-嘧啶6.7g；1<\/sup>H NMR(400MHz,DMSO-d 6<\/sub>):δ7.93(s,1H),7.38(s,2H),6.39(s,1H)。
实施例16
在反应瓶中，把甲酰胺9g和氰基乙酸乙酯12g加入到二甲基亚砜70mL中，再加入叔丁醇钾23g；缓慢升温至80℃，反应至TLC显示原料消失，趁热过滤反应液，然后把反应液倒入水100mL中，滴加稀盐酸调节反应液为6～7，再用二氯甲烷50mL萃取多次，合并有机相，浓缩后再加入甲醇50mL，缓慢升温至60℃后缓慢降温至0℃，降温过程中有大量固体析出，真空抽滤后把固体加入氯化亚砜100mL，在室温条件下搅拌一段时间，在真空条件下整除未反应完的氯化亚砜，最后加入氨水，缓慢升温至70℃，搅拌反应5h，溶液呈现浑浊状态，向反应液中加入乙酸乙酯200mL，搅拌溶清，冷却至10℃，加入饱和碳酸氢钠溶液250mL，搅拌15min，静止30min分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥1h，抽滤，浓缩得到2-氯-4-氨基-嘧啶8.2g；1<\/sup>H NMR(400MHz,DMSO-d 6<\/sub>):δ7.93(s,1H),7.38(s,2H),6.39(s,1H)。
实施例17
在带有回流冷凝器的反应装置中，把2,3-二甲基-6-氯-2H-吲唑18g和2-氯-4-氨基-嘧啶14.5g加入N,N-二甲基甲酰胺220mL中，在冰盐浴中，0℃条件下，在氮气保护下，缓慢滴加含有含量为60％的氢化钠12g的四氢呋喃溶液50mL，滴加完后升温至室温，继续反应5h，TLC监控原料反应完全，然后利用反应体系现存的强碱性环境，滴加溶有碘甲烷14g的四氢呋喃溶液100mL，再室温条件下继续反应6h，TLC监控反应体系中有新物质出现，并且通过HPLC检测新物质在反应体系中的含量占有90％～95％，把反应体系降温至10℃，再缓慢滴加稀盐酸，调节反应液的pH为中性，然后真空条件下蒸发除去四氢呋喃，反应液静置一段时间，再向反应液中加入饱和氯化铵溶液70mL，然后向反应液中加入氯仿250mL，搅拌10min后分出有机相，浓缩有机相，浓缩物再经丙酮和环己烷重结晶得到N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺20.7g；1<\/sup>H NMR(400MHz,DMSO-d 6<\/sub>):δ7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),6.89(d,J＝12.0Hz,1H),6.25(d,J＝8.0Hz,1H),4.07(s,3H),3.43(s,3H),2.63(s,3H)；实施例17制备得到的N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺的核磁氢谱图见图2。
实施例18
在带有回流冷凝器的反应装置中，把2,3-二甲基-6-氯-2H-吲唑18g和2-氯-4-氨基-嘧啶14.5g加入N,N-二甲基甲酰胺220mL中，在冰盐浴中，0℃条件下，在氮气保护下，缓慢滴加含有含量为60％的氢化钠12g的四氢呋喃溶液50mL，滴加完后升温至室温，继续反应5h，TLC监控原料反应完全，然后利用反应体系现存的强碱性环境，滴加溶有碘甲烷11.2g的四氢呋喃溶液100mL，再室温条件下继续反应6h，TLC监控反应体系中有新物质出现，并且通过HPLC检测新物质在反应体系中的含量占有90％～95％，把反应体系降温至10℃，再缓慢滴加稀盐酸，调节反应液的pH为中性，然后真空条件下蒸发除去四氢呋喃，反应液静置一段时间，再向反应液中加入饱和氯化铵溶液70mL，然后向反应液中加入氯仿250mL，搅拌10min后分出有机相，浓缩有机相，浓缩物再经丙酮和环己烷重结晶得到N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺17.9g；1<\/sup>H NMR(400MHz,DMSO-d 6<\/sub>):δ7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),6.89(d,J＝12.0Hz,1H),6.25(d,J＝8.0Hz,1H),4.07(s,3H),3.43(s,3H),2.63(s,3H)。
实施例19
在带有回流冷凝器的反应装置中，把2,3-二甲基-6-氯-2H-吲唑18g和2-氯-4-氨基-嘧啶14.5g加入N,N-二甲基甲酰胺220mL中，在冰盐浴中，0℃条件下，在氮气保护下，缓慢滴加含有含量为60％的氢化钠12g的四氢呋喃溶液50mL，滴加完后升温至室温，继续反应5h，TLC监控原料反应完全，然后利用反应体系现存的强碱性环境，滴加溶有碘甲烷15.5g的四氢呋喃溶液100mL，再室温条件下继续反应6h，TLC监控反应体系中有新物质出现，并且通过HPLC检测新物质在反应体系中的含量占有90％～95％，把反应体系降温至10℃，再缓慢滴加稀盐酸，调节反应液的pH为中性，然后真空条件下蒸发除去四氢呋喃，反应液静置一段时间，再向反应液中加入饱和氯化铵溶液70mL，然后向反应液中加入氯仿250mL，搅拌10min后分出有机相，浓缩有机相，浓缩物再经丙酮和环己烷重结晶得到N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺19.4g；1<\/sup>H NMR(400MHz,DMSO-d 6<\/sub>):δ7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),6.89(d,J＝12.0Hz,1H),6.25(d,J＝8.0Hz,1H),4.07(s,3H),3.43(s,3H),2.63(s,3H)。
实施例20
在反应瓶中，把N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺29g和碳酸钾27g和3-磺酸胺-4-甲基-苯胺19g加入到乙醇300mL中，在氮气保护下，室温搅拌反应1.5h，然后缓慢滴加浓盐酸溶液(100mL)，滴加完后，缓慢搅拌升温至回流状态，HPLC监控N-(2-氯嘧啶-4-基)-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺在反应体系中的剩余量小于1％，冷却至0℃左右，保持该温度搅拌30min，搅拌下有大量固体析出，迅速抽滤反应液，滤饼再用冷乙醇10mL打浆洗涤多次，干燥滤饼得到帕唑帕尼盐酸盐36.7g。
产品通过HPLC进行纯度测定：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6×250mm，5μm)；以0.05mol\/L乙酸铵溶液-乙腈(50:50)为流动相；流速为每分1.0mL\/min；检测波长为268nm；柱温为30℃。取本品适量，精密称定，加水适量使溶解并稀释制成每1mL中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图按面积归一化法计算，主峰含量应为99.9％。HPLC图见图3，分析结果见表1。
表1
申请码:申请号:CN201910440145.6 申请日:2019-05-24 公开号:CN110028495A 公开日:2019-07-19 国家:CN 国家/省市:88(济南) 授权编号:CN110028495B 授权时间:20191203 主分类号:C07D 403/12 专利分类号:C07D403/12 范畴分类:18D; 申请人:济南爱思医药科技有限公司 第一申请人:济南爱思医药科技有限公司 申请人地址:250014 山东省济南市高新区大正路1777号生物医药园中小企业产业化基地8号楼102厂房 发明人:彭立增;毛龙飞;刘晓斐;姚小军;刘焕香;白启峰;梁丽娴 第一发明人:彭立增 当前权利人:济南爱思医药科技有限公司 代理人:王燕 代理机构:37280 代理机构编号:淄博启智达知识产权代理事务所(特殊普通合伙) 37280 优先权:关键词:当前状态:审核中 类型名称:外观设计
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