新疆医科大学附属肿瘤医院乌鲁木齐830011
摘要：目的观察全脑放疗联合血管内皮抑素治疗肺癌脑转移的临床疗效观察。方法收集新疆医科大学附属肿瘤医院2015年1月至2016年1月确诊的肺癌脑转移患者65例，随机分组：实验A组和对照B组。A组患者接受全脑调强放疗联合血管内皮抑素治疗，其中A组内根据不同给药时间分为a、b、c三组（每组10人），B组患者仅接受全脑调强治疗。同时检测两组患者血清VEGF-2的浓度变化，按照RESICT标准评价近期疗效，按照NCICTC3.0版标准评价毒性反应。结果A组临床总有效率76.2%，临床获益率89.4%；B组临床总有效率65.3%，临床获益率75.8%。A组、B组的1年局部控制率分别为为（79.8±6.7）%、（67.2±7.6）%（P<0.05），1年生存率分别为61.5%、47.2%（P<0.05）；而中位肿瘤无进展时间分别为11.3个月、10.9个月（P>0.05）。血清中VEGF-2浓度变化分别为（0.23±0.04）、（0.09±0.12），（P<0.05）.但VEGF-2浓度变化与临床疗效的相关性分析：相关系数R=0.406，P>0.05，A组中不同给药时间的三组中临床疗效无明显差异（P>0.05）。结论全脑放疗联合血管内皮抑素治疗肺癌脑转移能提高患者的治疗疗效，同时无明显副反应。
关键词：肺癌；脑转移；血管内皮抑素；全脑放疗
肺癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，近年来它的发病率和病死率逐年上升，就诊的多数患者中大多已属Ⅲ～Ⅳ期。同时脑转移是肺癌常见转移部位，目前治疗方法主要有手术、放疗、化疗等。近年来随着科学技术的进展，放射治疗技术已实现精确定位、精确计划、精确治疗，放射治疗成为NSCLC脑转移最常用的方法，但其中位生存时间仅为3～6个月[1]，其失败的原因是肿瘤细胞对放射线产生抵抗。近年来不断有抗血管生成药物联合放疗可以提高抗肿瘤疗效，其中Jain[2-3]出的“肿瘤血管正常化”理论得到很多人的认可，即：使血管趋于正常化，改善乏氧状态，提高放疗敏感性[4]。本研究旨在进一步验证血管内皮抑素联合放疗治疗脑转移的临床疗效，同时探讨合适的给药时间及预后判断指标。
1资料和方法
1.1临床资料收集新疆医科大学附属肿瘤医院自2015年1月至2016年1月确诊的肺癌脑转移患者65例，其中男性29例，女性36例，肺部病变均经病理学确诊，颅内转移病变均经头颅CT或MRI证实，治疗前常规行血常规、肝肾功能、胸腹部CT、头颅CT或MRI、骨扫描、心电图检查。纳入标准：a肺癌脑转移瘤初治患者；b有明确的神经和/或精神症状，年龄≤75岁；KPS评分≥60分；预计生存期≥3个月；c存在按RECIST标准可测量的病灶；d无明显内科并发症，能耐受治疗；j自愿入组，签署知情同意书，依从性好，配合随访。
排除标准：a有其它部位转移灶的患者；除脑转移外，出现其他部位转移的患者均排除；b无神经精神症状的患者；c合并内科并发症不能耐受治疗；考虑恩度对心血管方面的毒性反应，有高血压、心脏病史的患者也均排除；d患有不易控制的神经、精神疾病或精神障碍，依从性差，不能配合和叙述治疗反应者；j研究者认为患者不宜参加本试验的其它情况。
所有患者随机分为实验A组（血管内皮抑素联合放疗）31例和对照B组34例（单纯放疗）。年龄32-65周岁，中位年龄48周岁。两组患者一般资料均衡，差异无统计学意义。
1.2方法A组患者接受全脑调强放疗联合血管内皮抑素治疗，血管内皮抑素规格：15mg/支，剂型：注射液，保存：2～8℃避光保存；血管内皮抑素（恩度7.5mg/m2/d×5d的剂量）加入生理盐水配成295ml后注入静脉泵，静脉泵按每小时2.5ml的速度匀速滴注，每天59ml，可持续维持5天，并与放疗同步。根据不同给药时间随机分为三组：a、全脑调强放疗前2周给予恩度治疗；b、全脑调强放疗开始1周内给予恩度治疗；c、全脑调强放疗结束前两周内给予血管内皮抑素治疗，剂量完全相同。全脑放疗方案：1）全脑采用调强放疗技术，单次剂量：2Gy/次，5次/周，共15次；2）局部病灶可以采用精确放疗推量（3Gy/次，5次/周，共5次）。B组患者仅接受全脑调强治疗，放疗方案同A组。
1.3评价标准A、B两组均在放射治疗后4周后分别行脑部CT或脑部MR检查，按照RESICT标准评价临床总有效率（CR+PR）、临床获益率（CR+PR+MR+SD）、治疗过程中的毒副反应的比较。中位肿瘤无进展时间是指从治疗患者开始直到50%的患者出现肿瘤进展的时间。同时治疗前后留取血标本，利用ELISA方法观测血清中VEGF-2的浓度水平变化[5]，毒副反应按照NCICTC3.0版标准评价毒性反应。
1.4统计方法采用SPSS17.0统计软件进行分析，两组间率的比较采用χ2检验，统计学软件采用SPASS17.0处理，两组间数据比较采用独立样本t检验，组内数据比较采用方差分析，VEGF水平变化与临床疗效的关系采用person分析，结果以±S表示；生存分析采用Kaplan-Meier法，检验水准α=0.05。
2结果
2.1近期疗效患者在治疗结束后，每3-5月复查1次，A组失访4例，随访率91.2%；B组失访5例，随访率88.2%。失访者自失访之日起按结尾结束数据计算。所有患者中B组有1例患者因副反应不能耐受未能完成治疗，其余患者均顺利完成治疗。A组临床总有效率（CR+PR）76.2%，临床获益率（CR+PR+MR+SD）89.4%；B组临床总有效率（CR+PR）65.3%，临床获益率（CR+PR+MR+SD）75.8%；两组间临床获益率和临床总有效率差异有统计学意义（P<0.05），说明血管内皮抑素联合放疗能提高肺癌脑转移的临床获益率和临床总有效率。
3讨论
肺癌是世界范围内发病率和死亡率增长最快的恶性肿瘤之一，预后差，5年生存率不到15%。就诊的患者中大多为中晚期病人，约有30%-40%患者出现脑转移。目前主要治疗手段为手术、放疗、化疗。但总体疗效不佳，肺癌脑转移放疗后中位生存时间为3-6月，其原因与肿瘤微环境乏氧有关。在实体肿瘤细胞中，约有10%-50%为乏氧细胞，主要由于肿瘤细胞增值快、血管结构和功能异常、组织间压力增加导致肿瘤细胞血供和氧供减少。这些乏氧细胞多处于休眠状态，有较强的放疗抵抗性，一旦乏氧状态改善，就能继续分裂增值，成为肿瘤复发和转移的根源。如何增强乏氧细胞的放疗敏感性，是目前国内外研究的热点课题。国内外已经研究出多种抗血管生成药物，虽然内皮抑素（包括恩度）对肿瘤细胞放疗增敏的机制还未完全阐明，但是这种抗血管形成药物是通过多种途径发挥作用[6]，Fukumura等[7]的研究发现，抗血管形成药物能短暂阻断某些肿瘤新生血管形成，抑制不成熟的血管生长分化，使分化成熟的血管增多，即达到“血管正常化”，肿瘤血供的改善有利于促进肿瘤的氧合作用。
本研究利用血管内皮抑素（恩度）能使肿瘤血管正常化，在患者治疗期间改善肿瘤的乏氧状态，降低肿瘤放疗抵抗，联合局部放疗可能提高临床疗效[8-14]。本研究结果显示血管内皮抑素联合全脑放疗能提高临床获益率、临床总有效率、局部控制率，分别为76.2%、89.4%、（79.8±6.7）%、61.5%，但未延长患者中位肿瘤无进展时间，由于样本量有限及研究时间短，未能随访长期生存率及OS，研究结果同相关研究基本一致，如在小鼠移植肿瘤模型的研究中，VEGF受体拮抗剂增加了肿瘤对放疗反应，提高了肿瘤的控制率，延长了肿瘤的控制时间。恩度联合放疗处理A549肺腺癌细胞及移植瘤、Lewis肺癌细胞移植瘤、H520肺鳞癌细胞的相关研究均证实恩度联合放疗与单纯放疗相比显著提高了对移植瘤及肿瘤细胞的生长抑制作用[15-18]。同时两组治疗过程中副反应差异无统计学意义。说明血管内皮抑素联合全脑放疗未明显加重治疗的毒性作用。相关研究结果显示血管内皮抑素改善肿瘤乏氧状态有一定的“时间窗”，故本研究设定在放疗期间不同时间给药，并监测患者血清中VEGF-2浓度变化，结果显示放疗开始1周内给药组1年局部控制率、中位肿瘤无进展时间及1年生存率均高于其它时间给药组，但差异无统计学意义。可能由于样本量太小，偏倚误差所致。但本研究结果提示临床疗效可能与不同给药时间有关，目前尚无统一临床用药时间。同时A、B两组中VEGF-2浓度变化显著，差异有统计学意义，说明血管内皮抑素能降低VEGF水平，但VEGF-2浓度变化与临床疗效通过相关性分析显示无明显关联（R=0.406），目前血清中VEGF变化尚不能作为评价临床疗效的指标。
综上所述，本研究中血管内皮抑素联合全脑放疗治疗肺癌脑转移可以提高临床疗效及短期控制率，但不能延长中位肿瘤无进展时间，由于本研究样本量较小及时间较短，联合治疗方法的临床用药时间及相关临床观察指标有待进一步完善和研究。
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基金项目：新疆医科大学创新基金项目编号：XYDCX201467
作者简介：潘广鹏（1984-），男，主治医师，主要方向：胸腹部肿瘤放射治疗。