曹广华1郝云良2杨水个2
（1济宁市社会福利中心272100；2济宁市第一人民医院血液科272100）
【摘要】目的观察血浆置换（PE）联合免疫抑制剂治疗血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的疗效。方法对我院2006年1～2011年1月期间收治的16例TTP患者进行血浆置换联合免疫抑制剂治疗，对疗效进行统计学分析。结果16例患者中治愈10例，复发2例，无效4例，血浆置换3～72h后患者意识清醒，随后血小板回升，乳酸脱氢酶下降，贫血纠正。结论血浆置换联合免疫抑制剂治疗TTP，能够降低患者病死率，疗效肯定。
【关键词】血浆置换血栓性血小板减少性紫癜
引言
血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种较少见的弥散性微血管血栓-出血综合症。该病起病急骤，病情凶险，如不及时诊治，病死率极高。我院于2006年10月～2011年10月共收治16例TTP患者，进行血浆置换及免疫抑制剂等治疗，疗效满意，现报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料
本组男7例，女11例；年龄21～74岁。均符合国内关于TTP的诊断标准[1]。其中继发于感染者9例，系统性红斑狼疮1例，胃癌1例，活动性肺结核1例，特发性4例。就诊原因：发热4例，出血6例（4例皮肤黏膜瘀点、瘀斑，1例月经多，1例血尿），头痛2例，意识障碍4例（神志不清2例，言语不清2例）。诊治过程中出现以血小板减少性出血、微血管病性溶血性贫血和神经系统症状的“三联征”表现者11例，三联征伴发热和肾脏病变“五联征”表现者4例，三联征伴发热1例。这些症状多在就诊后24h～72h内出现，本组临床质料总结如下。
TTP患者临床质料
1.2治疗方法
（1）本组病例确诊时间1～13d，确诊后即给予血浆置换，置换频率为1次/d,置换量为30～40mg/kg，待神经精神症状好转、血小板恢复后减少为隔天1次或每周2次，2～4周后停止。置换总次数1-30次，置换血浆总量2～45L。（2）甲泼尼龙琥珀酸钠80mg/d或地塞米松15mg/d，1周后减量。（3）难治或复发病例给予长春新碱2mg或长春地辛4mg,每周1次，共4次，环磷酰胺800mg,每周1次，共4次。本组研究中应用免疫抑制剂者4例，1例在应用免疫抑制剂同时接受利妥昔单抗治疗2次，效果满意。（4）辅以镇静、脱水、抗感染、营养支持等治疗。
1.3疗效判定标准
参照张之南血液病诊断及疗效标准[2]，持续缓解6个月以上为治愈。随访时间6月以上。
2结果
16例TTP患者中，治愈11例，复发2例（1例3个月后复发，再次给予PE及免疫抑制剂治疗后，随访6个月，病情稳定，另1例2月后复发，家属放弃治疗，7d后死亡），无效3例，总有效率为81.25%。无效3例给予PE1～3次后，家属放弃，回当地医院激素治疗，均在15天内死亡。
3讨论
TTP患者以女性多见，任何年龄均可发病。典型表现有五联征[3]：血小板减少性紫癜、微血管病性溶血性贫血、神经精神症状、肾功能损害和发热，仅前三项为三联征。病程中出现五联征者少见，Amorosi和UItmann[4]报道临床表现具备五联征者占40%，三联征占74%。本研究中三联征占68.8%，五联征占25%，符合大宗文献报道。实验室检查：外周血找到破碎红细胞（本研究中均可见到破碎红细胞），血小板进行性减少，LDH升高，胆红素升高，以间接胆红素为主。近期临床研究认为，血小板减少、见破碎红细胞、LDH增高已能提示TTP的诊断[5]。但少数反复的TTP患者始终在血片中未能找到破碎红细胞[6]。故血涂片中即使未找到破碎红细胞也不能排除TTP的诊断。
产生TTP的病因很多，较明确的有病毒和细菌感染，如：HCV、HIV、Coxackie病毒A、B等，本研究中9例发病前1周有上呼吸道感染史，推测其发病可能与某种病毒感染相关。另外药物（抗血小板聚集药物Ticlopidine、丝裂霉素、环孢菌素A等）、妊娠、自身免疫性疾病、肿瘤及近年来报道较多的异基因骨髓移植等因素[7]。
近年来，随着分子生物技术的日益成熟，人们对TTP的发病机制有了新的了解：血管性血友病因子裂解酶（vWF-CP）在2001年被提纯，命名为ADAMTS13，是一种金属蛋白裂解素样、伴凝血酶敏感蛋白I型重复区的金属蛋白酶[8]，可裂解vWF亚单位特异性肽键，TTP患者体内此酶缺乏或活性降低，不能正常降解超大分子vWF(UL-vWF)，聚集的UL-vWF与血小板膜表面的vWF受体GPⅠb/IX/V及GPⅡb/Ⅲa相互作用，促进血小板粘附、聚集形成微血栓,血小板消耗性减少，继发出血，微血管管腔变窄，红细胞破坏，受累组织、器官损伤或功能障碍。原发性TTP患者体内ADAMTS13基因突变；获得性TTP体内存在抗ADAMTS13-IgG抗体或存在抗CD36的自身抗体，均可使ADAMTS13活性降低。加之广泛的微血管内皮损伤导致释放大量的UL-vWF多聚体，导致患者发病。同时血管内皮细胞合成前列环素和组织纤溶酶原激活剂减少，血栓调节蛋白和内皮素含量增加及一氧化氮产生障碍，也促进了TTP的发生。近来，Joaquin等[9]发现，TTP患者的血浆刺激脑、肾来源的微血管内皮细胞（icrovascullarendotheliaCells，MVECs）使内皮微粒（endotheliaicroparticles，EMPs）释放增加，而EMP具有明显的促凝活性，同时还诱导细胞间粘附分子和血管细胞粘附分子表达增加。用免疫组化法和TUNEL检测来自于TTP患者脾组织的MVECs，发现其凋亡增加伴Fas表达增高，进一步推测在TTP发病中内皮细胞凋亡起重要作用。
TTP至今仍是一种潜在致死性疾病，其起病急骤，进展迅速、病死率极高，需极早治疗。1964年TTP缺乏有效的治疗方法，病死率高达90%。近年来，随着对TTP发生机制研究的进展，血浆置换(PE)的出现，TTP病死率降至3%-22%。Matsumoto[10]等指出PE对获得性TTP的治疗作用包括⑴清除血抗ADAMTS-13抗体；⑵清除vWF多聚体；⑶清除血浆中导致内皮细胞损伤的因子。Leblond[11]等报道58%的TTP患者在3-9次PE后出现疗效。许多报道提到血小板输注可加剧TTP的病理生理进展，后果不堪，故尽管TTP患者早期出现严重的血小板减少，但应避免盲目输注血小板。
糖皮质激素、血浆、免疫抑制剂及抗血小板聚集药物等，只能作PE治疗时的辅助治疗，不能单独应用。本研究中1例应用利妥昔单抗，疗效满意。利妥昔单抗可能是治疗难治性/复发性TTP患者的有效手段。近年来，Kamat等研究发现血小板受体GPⅠb和GPⅡb～Ⅲa阻滞及内皮细胞稳定剂可能是一项有前景的治疗手段。
参考文献
[1、2、3]张之南,沈悌,主编.血液病诊断与疗效标准[M].第2版.北京:科技出版社,1998:285-288.
[4]AmorosiE,UlmannJ.Thromboticthrombocytopenicpurpura:reportof16casesandreviewoftheliterature[J].Medicine,1966(45):139-159.
[5]MoakeJL.Thromboticmicroangiopathies［J］.NEnglJMed,2002,347:589-600.
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[7]FugeR,BirdJM,FraserA,etal.Aclinicalfeature,riskfactorsandoutcomeofthromboticthrombocytopenicpurpuraoccurringafterbonemarrowtransplantation[J].BrJHaemato,l2001,113:58
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[10]MatsumotoM,YagiH,IshizashiH,etal.TheJapaneseexperiencewiththromboticthrombocytopenicpurpura-hemolyticuremicsyndrome[J].SeminHematol，2004，41(1):68-70.
[11]LeblondPF,RockG,HerbertCA.Theuseofplasmaasareplacementfluidinplasmaexchange.CanadianApheresisGroup[J].Transfusion,1998,38(9):834-838.