导读:本文包含了活性中间体论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:活性,中间体,羟基,电离,离子,注射液,诱导。
活性中间体论文文献综述
李子青[1]（2019）在《一种可用于生产医药中间体和活性药物成分的连续处理新方法》一文中研究指出连续处理可以应用到生产医药中间体和活性药物成分。与传统的使用间歇反应器的批次处理方法相比,使用体积较小的管状微反应器的连续处理可提供更好的传热和传质速率,更短的有害物质库存时间以及对化学反应的精确控制。这些因素将显着影响一个流程的安全性,产品质量和经济效益。近几年,越来越多的医药企业将连续处理作为一种新方法应用到医药中间体和活性药物成分的实际生产过程。(本文来源于《化工时刊》期刊2019年10期）
杨丽莉[2]（2019）在《金属加氧酶仿生反应体系中活性中间体的理论研究》一文中研究指出活化分子氧并将氧原子直接插入有机分子的反应,是好氧生物最重要的基本生命过程。但是基态分子氧是叁重态的双自由基结构,在与有机底物结合时需要很高的势垒,因而其固有的活性很低。金属加氧酶便能克服这种障碍,使分子氧得以活化,进而实现多种氧化反应。我们熟知的血红素因其含有加氧酶,在生命体中执行着很多至关重要的代谢反应,受到了人们的广泛关注。为了使加氧酶更好地服务于生物本身,也为了将这些环境友好、高效率的活性中间体推广到外部工业生产中,多年来,人们对其结构参数、作用机理等都进行了深入的探索。根据这些研究所得到的重要信息,人们通过调节金属种类,改变配体结构等方式设计合成出一系列的仿生金属加氧酶中间体,并将其应用到生物、化学、医药等各种重要领域中,取得了很好的成效。这又为人们进一步深入了解各种活性中间体的反应机理细节提供了基础。传统观点上普遍认为高价金属-氧复合物是执行各种氧化反应的唯一活性中间体,它也确实表现出了很好的反应性。但随着研究越来越广泛,人们发现,含有加氧酶的反应体系中可以存在多种活性中间体,它们在合适的环境中可以用于不同体系的加氧反应。基于金属加氧酶活性中间体的重要性和丰富性,本文通过量子化学方法对非血红素高价铁-氧活性中间体参与反应的机理细节,影响多种活性中间体之间平衡转化的因素,以及元素周期表后期元素中的代表元素钯的加氧反应活性中间体进行了理论计算,以期得到更精细的理论指导为设计合成出更有效的催化剂提供依据,具体研究内容如下:1.结合多态密度泛函理论和传统Kohn-Sham密度泛函理论探究仿生非血红素铁氧化剂Fe~(IV)(O)(N4Py)(ClO_4)_2参与的N,N-二甲基苯胺的氮-脱烷基反应在生物无机化学和氧化化学中,血红素、非血红素铁酶以及相关仿生物质参与的C-H键活化反应是最有意思的过程之一。尽管已经有大量相关的实验研究,尤其是在N,N-二甲基苯胺的氮-脱烷基反应方面,但由于牵涉到高活性、多自旋态的金属-氧中间体,这些反应机理一直是捉摸不透的。在本文中,我们课题组采用多态密度泛函理论(MSDFT)和传统的Kohn-Sham密度泛函理论(DFT)同时探究反应中间体Fe~(IV)(O)(N4Py)(ClO_4)_2参与的N,N-二甲基苯胺的氮-脱烷基反应机理。传统的Kohn-Sham密度泛函理论研究表明反应过程包含两步:第一步是氢转移步,这是整个反应的速控步;第二步是无势垒的氧回弹步。经过这两步反应,得到最终的甲醇产物。对于第一步的C-H活化过程,使用MSDFT方法做了进一步探究,并显示这一步是与CEPT和HAT机理都高度相关的氢原子剥离反应,就是说,在达到透热态交叉点之前,CEPT和HAT过程都对反应机理做出了重要的贡献,之后,绝热基态的价键特征转向CEPT过程的产物构型。本文中的发现很可能也适用于其他氢转移反应过程。2.调节金属亚碘酰苯氧化剂和高价金属氧试剂之间的化学平衡的因素金属亚碘酰苯复合物(1)和高价金属-氧复合物(2)是加氧反应过程中的两种关键活性中间体。研究者们已经进行了大量的实验研究来探索这两种不易捉摸的氧化剂的结构-功能关系,然而,基于这些实验结果所得到的有争议的假设以及遗失掉的机理细节,都需要理论方法来与这些现存的实验结论相互配合才能加深理解,尤其是研究调节氧化剂1和2之间化学平衡的因素。在这里,我们进行了密度泛函理论计算,结果证明了叁氟甲烷磺酸盐抗衡离子(OTf-)的作用并不是人们所熟知的作为轴向配体,而是通过一种新颖的卤键相互作用来影响反应。相比于没有卤键作用的例子,这种卤键相互作用不仅提高了可逆反应的速率,也使反应平衡点向着金属-亚碘酰苯氧化剂的方向移动。我们通过计算得到,实验观测到的具有S=5/2信号的物种是OTf-抗衡离子通过卤键与铁(III)-亚碘酰苯相结合的物种(1d)。我们还研究了碘苯的取代效应,结果显示氟原子的取代数越多,1与2之间转化的势垒就越高,而且氧化体系里的金属-亚碘酰苯的数量就越少。我们的理论研究将会帮助仿生氧化领域的研究者在金属-亚碘酰苯化学中有更加深刻的认知,也能帮助他们设计出更加合理的催化剂。3.叁价钯-过酸中间体捕获醛自氧化中的自由基使普通钯催化剂有效参与芳基哌啶C-H键羟基化反应的研究普通的钯催化剂通过捕获醛自氧化过程中产生的自由基而催化2-芳基哌啶C(sp2)-H键直接羟基化的反应拥有很多优势,比如操作条件简便,所用到的醛无毒又便宜,整个过程省原子、省步骤。本文中,我们报道了使用密度泛函理论对该催化循环机理的计算研究,揭示了一种新颖的催化循环过程。我们发现,整个过程的速控步是金属去质子化机理中的C-H活化步,并且该步会产生副产物布朗斯特酸HCl,它能促进六配位的Pd(III)-过酸中间体的形成。这个活性中间体就像一个蓄水池,通过O-O键均裂提供高活性的高价Pd(IV)-OH物种。没有布朗斯特酸HCl参与的反应在能量上也是可行的,但是不占优势。此外,除了nPr OO·自由基,还需要OOH·自由基参与反应,从而使得四配位的Pd(II)催化剂再生。本文中的计算研究阐明了这个难以捉摸的自由基参与的钯催化的加氧反应,并且为进一步设计合理的反应策略和新催化剂提供了积极作用。4.药物代谢2,2,6,6-四甲基哌啶缩环反应中通过协同质子耦合电子转移机理进行的P450催化N-H键活化过程的研究细胞色素P450酶催化氧化哌啶类药物的缩环反应是人体内极为重要的药物新陈代谢过程。然而,经过数十年的实验研究,其本质机理仍令人捉摸不透,存在着争议。我们通过传统密度泛函理论(KS-DFT)结合多参考密度泛函理论(MSDFT)研究了P450活性中间体Cpd I催化氧化的2,2,6,6,-四甲基哌啶缩环反应的化学性质。计算结果显示,缩环反应由N-H键活化引发。MSDFT结合KS-DFT的研究表明N-H键活化过程最开始在透热态交叉点之前通过紧密耦合的电子-质子对反应,本质上表现出氢原子转移(HAT)的特征,之后的机理由协同电子质子转移(CEPT)的产物态主导。本文中,多参考密度泛函理论(MSDFT)计算的卓越表现证明了它是研究难懂的质子耦合电子转移(PCET)过程的强有力的工具。同时,据我们所知,这是P450参与的缩环反应方面的研究中,第一个综合的理论报道,它所揭示的新颖的反应机理毫无疑问地使相关药物的设计更为合理化。(本文来源于《吉林大学》期刊2019-06-01）
崔子硕,欧晓霞,王驭晗,毕馨丹,李虹苍[3]（2019）在《有机污染物光降解过程中活性中间体的研究进展》一文中研究指出对水环境中有机污染物的光降解机理以及围绕反应过程中活性中间体展开的定量研究进行了综述。光降解是水体中难以生物降解的持久性有毒污染物迁移转化的重要途径。主要介绍了水环境中有机污染物的光降解过程所涉及的主要活性中间体,包括单线态氧(~1O_2)、羟基自由基(·OH)和有机物的叁重激发态(~3OM~*),并对其如何定量分析、具体的促进作用和机理及其广泛应用进行了阐述。(本文来源于《广州化工》期刊2019年09期）
梁萌萌,李石飞,王凯红,张立伟[4]（2018）在《红花注射液制备过程关键环节中间体生物活性及羟基红花黄色素A含量变化规律》一文中研究指出为了探讨红花注射液各生产工艺环节对红花注射液品质的影响,该研究以测定活化部分凝血活酶时间(APTT)和二磷酸腺苷(ADP)诱导的体外抑制血小板聚集率为指标,评价了红花注射液生产过程中的提取、浓缩、2次醇沉、水沉、2次灭菌等关键环节中间体的生物活性,并运用HPLC测定了主要化学成分的含量。结果表明,随着红花注射液的制备工艺流程进展,各中间体的体外抑制血小板聚集率逐渐降低,延长APTT活性变化趋势为先降低然后又升高。此外,羟基红花黄色素A(HSYA)的含量逐渐降低,对羟基肉桂酸的含量升高,并且产生了新的化学成分对羟基苯甲醛。以上结果说明在红花注射液生产制备关键环节中,灭菌环节对红花注射液的生物活性和HSYA的含量影响较大。(本文来源于《中国中药杂志》期刊2018年24期）
陈培榕,叶代启[5]（2018）在《分子筛上低温NH_3-SCR反应中NH_4~+中间体的形成及反应活性》一文中研究指出基于金属离子交换分子筛催化剂的氨选择性催化还原(NH_3-SCR)技术是柴油车尾气氮氧化物净化(脱硝)的主要途径,但其低温(250°C以下)反应活性仍有待进一步提升1。为进行有针对性的改进,需要对分子筛催化剂低温NH3-SCR机理有更清晰的理解。为此,我们采用独特的阻抗谱-漫反射红外光谱(IS-DRIFTS)耦合原位表征技术,结合密度泛函理论(DFT)计算,在分子水平上对Cu-CHA(包括Cu-SAPO-34和Cu-SSZ-13)、Fe-ZSM-5(本文来源于《第十一届全国环境催化与环境材料学术会议论文集》期刊2018-07-20）
王磊[6]（2018）在《YT-14关键中间体优化合成与GLP-1受体别构调节剂的合成与活性评价》一文中研究指出YT-14是我们组开发的具有广谱、高效抗多药耐药性格兰氏阴性菌候选药药物,它体内外对多药耐药性大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、不动杆菌、鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌均显示强大活性,具有很好的开发前景。(二苯甲氧基)-2-(1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-2-甲基丙基)吡啶1-氧化物,中间体10是合成YT-14的关键中间体,其合成相对复杂。本论对中间体10的合成工艺进行了优化,去除了冗余的上保护基及脱保护基的步骤,从原有路线的9步反应缩短到7步,将其总产率从3%提升到10%,且几乎不需要柱层析,并利用此路线完成了实验室百克级的合成。本研究工作对于YT-14的后续开发具有重要意义。GLP-1受体激动剂在中枢和外周神经系统均能发挥良好的神经保护作用,显示了其在治疗阿尔茨海默症、帕金森病等神经系统疾病中的潜在价值。本文以最新报道的具有抗帕金森作用的吲哚并吡啶酮类小分子GLP-1别构调节剂39为先导化合物,以提高活性,改善代谢为目的,设计合成了14个新型吲哚并吡啶酮类化合物,并评价了所有新化合物体外对GLP-1受体的激动和别构调节作用,结果表明部分化合物对GLP-1(7-36)a或GLP-1(9-36)a具有一定的别构调节作用。(本文来源于《南昌大学》期刊2018-05-25）
尹欣驰[7]（2018）在《几类有机活性中间体在电喷雾电离质谱中的气相反应研究》一文中研究指出有机反应的活性中间体研究对于阐明有机反应机理和探索高效的合成路径具有重要的意义。常规方法分离分析痕量、瞬态中间体存在诸多困难。现代质谱技术的快速发展为有机活性中间体的分析研究提供了新途径,对研究有机化学反应机理有重要的作用。本论文研究了几类有机活性中间体在电喷雾质谱中的气相反应,探索了其气相特性。主要包括以下四部分内容:1、+磷卡宾参与的亲核芳基化反应:我们通过电喷雾串联质谱在气相中合成了二苯基磷卡宾阳离子,并通过一套自行组装的反应质谱装置,利用分子-离子反应对其气相反应活性进行了研究。通过氘代实验以及标准品比对实验确定了产物离子2-苯基丙烷-2-正离子的结构。结合密度泛函理论计算的结果,推测了其反应机理为磷卡宾参与的亲核芳基化反应。对该类反应进行了底物拓展,发现该反应对不同类型的醛、酮类化合物都适用。该研究发展了一种在气相中无需过渡金属参与的亲核芳基化反应与快速形成C-C键的方法。2、磷卡宾阳离子探针的气相制备及对有机小分子的检测:本章将气相制备的二苯基磷卡宾阳离子作为探针,通过其分子-离子反应对有机小分子进行了检测。通过二级质谱从母离子二苯基甲基正离子的碎裂中得到了活性较高的二苯基磷卡宾阳离子,并选用了乙腈、甲酸、丙烯腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、叔丁醇、叁乙胺、苯和苯乙烯共10种试剂作为分子试剂分别于二苯基磷卡宾阳离子进行反应。实现了对这10种分子试剂的定性检测,对正丁醇和叔丁醇这对同分异构体进行了区分,通过固定反应时间,调节分子试剂的流量来实现对有机小分子的定量检测。方法简便易行,对于研究磷卡宾阳离子的气相性质,以及解释其参与的反应机理也有一定的帮助。3、铜催化的脱羧甲硫基化反应的机理研究:在电喷雾质谱中制备了 一类带有含氮双齿配体的有机铜复合物。通过碰撞诱导解离和分子-离子反应,设计了一种气相中羧酸的脱羧甲硫基化反应。铜作为催化剂催化了反应的过程,并伴有价态的变化。另外,我们推测了铜催化的脱羧甲硫基化反应的反应机理。该反应对不同的含氮双齿配体及有机酸都可适用。4、气相中铜催化的脱羧碘化反应:本章提供了 一种通过电喷雾电离质谱在气相中对一类有机铜配体复合物的合成方法。通过碰撞诱导解离和分子-离子反应,在离子阱质量分析器中完成了气相中铜催化的脱羧碘化反应。羧酸(RCOOH)作为反应物最终以碰撞诱导解离中的中性丢失的形式转化为碘代烃(RI)。在整个反应过程中,观察到了铜的价态变化,由此也对羧酸的脱羧碘化反应的反应机理进行了解释。同时,不同的羧酸和双氮配体也适用于该反应体系。该方法检测了一类有机铜复合物的气相反应活性,并对液相中铜催化的脱羧碘化反应的反应机理研究提供了重要信息。(本文来源于《浙江大学》期刊2018-04-25）
沈珊珊[8]（2018）在《大气压电离质谱中若干活性中间体参与的气相离子反应研究》一文中研究指出大气压电离质谱作为一种重要的工具,不仅得到了广大分析化学家的青睐,也是气相化学家进行科研探索的利器,已被广泛应用于化合物定性定量分析和气相离子化学研究。其中,气相离子化学研究不仅为质谱技术在分析化学中的应用奠定了理论基础,还为有机反应活性中间体的研究和反应机理的探索提供了强有力的技术支撑。本论文通过针对性的底物选取和设计,从化合物在离子源内特殊气相反应和在多级质谱中的单分子裂解反应两方面开展研究,聚焦于若干活性反应中间体参与的气相离子化学反应,具体内容包括以下四部分:1.大气压化学电离条件下苯基乃春阳离子参与的芳烃类化合物气相氨化反应研究以甲苯为模型化合物,考察了在大气压化学离子源电晕放电条件下以氮气为氮源的芳烃类化合物气相氨化反应。在对甲苯进行大气压化学电离质谱分析时,观察到了[M+16]+、[M+14]+等特殊离子峰。结合高分辨质谱数据以及多级质谱信息,确证了[M+16]+为质子化对甲苯胺,[M+14]+为对甲苯基乃春阳离子。基于同位素标记、取代基效应等实验结果,推测这些特殊产物离子源于离子源内氨化反应,机理为:氮气经电晕放电被活化,并对甲苯亲电进攻,产生中间体——对甲苯基乃春阳离子;中间体经与环境中质子性分子的双氢迁移反应生成终产物——质子化对甲苯胺。该机理经理论计算、气相分子-离子反应等研究手段验证。2.大气压化学电离条件下气相类Williamson醚合成反应研究以叁氟甲苯和甲醇为研究模型,首次报道了在大气压化学离子源电晕放电条件下卤化苄和醇/酚的气相Williamson反应。在对叁氟甲苯-甲醇溶液进行大气压化学电离质谱分析时,观察到了其氟原子被甲氧基单取代和双取代的产物离子,PhC+F(OCH3)和PhC+(OCH3)2。基于同位素标记、更换反应底物等实验结果,推测该气相反应机理类似于液相反应中的Williamson醚合成反应:反应由电晕放电致使叁氟甲苯氟原子解离诱发,生成关键中间体——苄基类阳离子;甲醇氧原子亲核进攻该中间体的碳正离子中心,协同氟化氢丢失生成单取代或双取代的产物离子。该机理经理论计算等实验手段验证。底物拓展实验结果显示,该源内反应在判别伯醇、邻二酚羟基等结构中有潜在的应用价值。3.质子化N-苄基-1-苯甲亚胺类似物裂解反应中苄基阳离子参与的亲电取代反应研究以N-苄基-1-对甲氧基苯甲亚胺和N-苄基-1-间甲氧基苯甲亚胺为研究模型,考察了其质子化离子裂解反应中苄基阳离子作为亲电试剂参与的亲电取代反应。在对两类模型化合物进行多级质谱分析时,发现两者在裂解反应中均可解离生成关键中间体——苄基阳离子,并经离子-中性复合物介导发生复合物内亲电取代反应:质子化N-苄基-1-对甲氧基苯甲亚胺裂解反应中,苄基阳离子亲电进攻甲氧基对位,分步致使一分子氢氰酸和苯环丢失,产生最终产物——对甲氧基苄基阳离子;质子化N-苄基-1-间甲氧基苯甲亚胺裂解反应中,苄基阳离子亲电进攻甲氧基邻位或对位,诱导发生环化脱氨反应,生成叁环产物。该机理经理论计算、取代基效应等研究手段验证。4.去质子化N-(苯磺酰)-苯乙酰胺裂解反应中苄基阴离子参与的亲核取代反应研究以N-(苯磺酰)-苯乙酰胺为研究模型,考察了其去质子化离子裂解反应中解离的苄基阴离子作为亲核试剂参与的亲核取代反应。在碰撞诱导解离的条件下,去质子化N-(苯磺酰)-苯乙酰胺在负电荷诱导下发生CH2-CO键异裂,产生离子-中性复合物[苄基阴离子-苯磺酰异氰酸酯];随后苄基阴离子亲核进攻苯磺酰异氰酸酯邻位,通过消除一分子异氰酸酯,得到终产物2-苄基苯亚磺酸根离子。该机理经理论计算、能量曲线、取代基效应等实验验证。此外,本论文还简要介绍了两类大气压离子源的电离原理、碰撞诱导解离技术,以及计算化学方法,着重归纳了特殊的大气压离子源内反应、离子-中性复合物介导的单分子裂解反应以及活性反应中间体气相制备相关研究。(本文来源于《浙江大学》期刊2018-04-01）
方洁梅[9]（2018）在《可见光催化自由基反应在药物活性中间体合成中的应用研究》一文中研究指出利用可见光催化技术,我们能将太阳辐射能直接有效地转化为化学能。随着金属配位化学的发展,研究人员突破了低效可见光催化剂的瓶颈。近几年,可见光催化技术应用在有机合成领域取得的成果突飞猛进。大量反应实例也表明,利用可见光催化技术能合成一些传统有机合成手段无法构建的分子。在光催化作用下,有机分子键的断开和连接可以产生独特而多样的类型从而产生各种各样的活性中间体,因此能为药物有机合成提供更有效的途径。可见光催化介导的有机合成手段极具创新性,有非常广阔的应用前景。本课题利用可见光催化成功建立了叁个反应体系。(1)可见光催化炔酸酯的叁氟乙基化反应合成香豆素叁氟乙基化衍生物含氟基团能够显着改善药物分子理化性质和生物活性,在医药领域广泛应用。然而,对底物直接叁氟乙基化反应的研究还十分有限。我们以丙炔酸酯和叁氟碘乙烷为原料,以叁(联吡啶)二氯化钌为光催化剂,以5W LED蓝光(465-470 nm)为光源成功实现了炔酸酯直接叁氟乙基化,条件温和、操作简单,产率在21-74%。我们合成了25个叁氟乙基化的香豆素衍生物,丰富了香豆素类化合物库,为香豆素类化合物在抗肿瘤、抗凝血等药用活性研究中提供合成方法支持。(2)可见光催化杂环的α位芳基化反应许多天然化合物、药物分子都含有杂环芳基骨架。如何简单高效地构建这类结构是一个重要课题。芳基重氮盐独特的化学结构使其容易形成芳基自由基,能与许多类型的化合物发生化学反应,可以作为芳基化试剂的良好来源。本课题中,我们选择芳基重氮盐为芳基化试剂,以呋喃和噻吩为杂环底物,以叁(联吡啶)铱为催化剂,以5W LED蓝光(465-470 nm)为光源成功实现了呋喃和噻吩α位芳基化,合成了30个芳基化的产物,产率在43-70%。该方法简单、高效,既不用对底物预先活化,巧妙地避开了反应中底物自偶联现象。(3)可见光催化环氧化合物开环生成β醇类化合物乙烯基环氧化物是具有丰富化学性质的分子,因为大张力的叁元环和碳碳双键的性质接近,容易发生开环反应。我们选择了查尔酮类乙烯基环氧化合物为开环底物,以无金属有机染料类化合物曙红Y(Eosin Y)为可见光催化剂,以Hantzsch酯为氢源,成功实现了查尔酮类环氧化合物的催化开环,合成了11个β-羟基查尔酮类化合物,产率在38-73%。所使用的光催化剂不含金属元素,清洁环保,符合绿色化学的要求。(本文来源于《江南大学》期刊2018-03-01）
郭尚鑫,邵静媛,王毅,瞿海斌,龚行楚[10]（2018）在《基于纸基芯片的丹红注射液制剂及中间体抗氧化活性检测方法研究》一文中研究指出该研究使用纸基芯片技术测定丹红注射液制剂及中间体抗氧化活性。首先采用3D打印机把聚己内酯打印在滤纸表面,然后以聚己内酯和石蜡为改性剂制作了改性滤纸,接着在滤纸上加入DPPH乙醇溶液制成纸基芯片。以不同浓度抗坏血酸溶液为阳性药在纸基芯片上开展颜色反应,然后将纸基芯片烘干,并用智能手机采集数据。根据拟合所得决定系数大小、检测限高低以及测量值的有效位数筛选出灰度和颜色分量G作为备选检测指标。以丹红注射液制剂和水提浓缩液为对象,采用纸基芯片实现了抗氧化活性的定性和定量分析。由于2种备选检测指标所得抗氧化活性值之间无统计学差异,所以该研究将它们的结果取平均,计算得到丹红注射液和水提浓缩液的抗氧化活性分别相当于3.7,46 g·L-1的抗坏血酸溶液。该研究中提出的纸基芯片检验技术为中药制剂与中间体的生物活性评价提供了一种简便的方法。(本文来源于《中国中药杂志》期刊2018年09期）
活性中间体论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
活化分子氧并将氧原子直接插入有机分子的反应,是好氧生物最重要的基本生命过程。但是基态分子氧是叁重态的双自由基结构,在与有机底物结合时需要很高的势垒,因而其固有的活性很低。金属加氧酶便能克服这种障碍,使分子氧得以活化,进而实现多种氧化反应。我们熟知的血红素因其含有加氧酶,在生命体中执行着很多至关重要的代谢反应,受到了人们的广泛关注。为了使加氧酶更好地服务于生物本身,也为了将这些环境友好、高效率的活性中间体推广到外部工业生产中,多年来,人们对其结构参数、作用机理等都进行了深入的探索。根据这些研究所得到的重要信息,人们通过调节金属种类,改变配体结构等方式设计合成出一系列的仿生金属加氧酶中间体,并将其应用到生物、化学、医药等各种重要领域中,取得了很好的成效。这又为人们进一步深入了解各种活性中间体的反应机理细节提供了基础。传统观点上普遍认为高价金属-氧复合物是执行各种氧化反应的唯一活性中间体,它也确实表现出了很好的反应性。但随着研究越来越广泛,人们发现,含有加氧酶的反应体系中可以存在多种活性中间体,它们在合适的环境中可以用于不同体系的加氧反应。基于金属加氧酶活性中间体的重要性和丰富性,本文通过量子化学方法对非血红素高价铁-氧活性中间体参与反应的机理细节,影响多种活性中间体之间平衡转化的因素,以及元素周期表后期元素中的代表元素钯的加氧反应活性中间体进行了理论计算,以期得到更精细的理论指导为设计合成出更有效的催化剂提供依据,具体研究内容如下:1.结合多态密度泛函理论和传统Kohn-Sham密度泛函理论探究仿生非血红素铁氧化剂Fe~(IV)(O)(N4Py)(ClO_4)_2参与的N,N-二甲基苯胺的氮-脱烷基反应在生物无机化学和氧化化学中,血红素、非血红素铁酶以及相关仿生物质参与的C-H键活化反应是最有意思的过程之一。尽管已经有大量相关的实验研究,尤其是在N,N-二甲基苯胺的氮-脱烷基反应方面,但由于牵涉到高活性、多自旋态的金属-氧中间体,这些反应机理一直是捉摸不透的。在本文中,我们课题组采用多态密度泛函理论(MSDFT)和传统的Kohn-Sham密度泛函理论(DFT)同时探究反应中间体Fe~(IV)(O)(N4Py)(ClO_4)_2参与的N,N-二甲基苯胺的氮-脱烷基反应机理。传统的Kohn-Sham密度泛函理论研究表明反应过程包含两步:第一步是氢转移步,这是整个反应的速控步;第二步是无势垒的氧回弹步。经过这两步反应,得到最终的甲醇产物。对于第一步的C-H活化过程,使用MSDFT方法做了进一步探究,并显示这一步是与CEPT和HAT机理都高度相关的氢原子剥离反应,就是说,在达到透热态交叉点之前,CEPT和HAT过程都对反应机理做出了重要的贡献,之后,绝热基态的价键特征转向CEPT过程的产物构型。本文中的发现很可能也适用于其他氢转移反应过程。2.调节金属亚碘酰苯氧化剂和高价金属氧试剂之间的化学平衡的因素金属亚碘酰苯复合物(1)和高价金属-氧复合物(2)是加氧反应过程中的两种关键活性中间体。研究者们已经进行了大量的实验研究来探索这两种不易捉摸的氧化剂的结构-功能关系,然而,基于这些实验结果所得到的有争议的假设以及遗失掉的机理细节,都需要理论方法来与这些现存的实验结论相互配合才能加深理解,尤其是研究调节氧化剂1和2之间化学平衡的因素。在这里,我们进行了密度泛函理论计算,结果证明了叁氟甲烷磺酸盐抗衡离子(OTf-)的作用并不是人们所熟知的作为轴向配体,而是通过一种新颖的卤键相互作用来影响反应。相比于没有卤键作用的例子,这种卤键相互作用不仅提高了可逆反应的速率,也使反应平衡点向着金属-亚碘酰苯氧化剂的方向移动。我们通过计算得到,实验观测到的具有S=5/2信号的物种是OTf-抗衡离子通过卤键与铁(III)-亚碘酰苯相结合的物种(1d)。我们还研究了碘苯的取代效应,结果显示氟原子的取代数越多,1与2之间转化的势垒就越高,而且氧化体系里的金属-亚碘酰苯的数量就越少。我们的理论研究将会帮助仿生氧化领域的研究者在金属-亚碘酰苯化学中有更加深刻的认知,也能帮助他们设计出更加合理的催化剂。3.叁价钯-过酸中间体捕获醛自氧化中的自由基使普通钯催化剂有效参与芳基哌啶C-H键羟基化反应的研究普通的钯催化剂通过捕获醛自氧化过程中产生的自由基而催化2-芳基哌啶C(sp2)-H键直接羟基化的反应拥有很多优势,比如操作条件简便,所用到的醛无毒又便宜,整个过程省原子、省步骤。本文中,我们报道了使用密度泛函理论对该催化循环机理的计算研究,揭示了一种新颖的催化循环过程。我们发现,整个过程的速控步是金属去质子化机理中的C-H活化步,并且该步会产生副产物布朗斯特酸HCl,它能促进六配位的Pd(III)-过酸中间体的形成。这个活性中间体就像一个蓄水池,通过O-O键均裂提供高活性的高价Pd(IV)-OH物种。没有布朗斯特酸HCl参与的反应在能量上也是可行的,但是不占优势。此外,除了nPr OO·自由基,还需要OOH·自由基参与反应,从而使得四配位的Pd(II)催化剂再生。本文中的计算研究阐明了这个难以捉摸的自由基参与的钯催化的加氧反应,并且为进一步设计合理的反应策略和新催化剂提供了积极作用。4.药物代谢2,2,6,6-四甲基哌啶缩环反应中通过协同质子耦合电子转移机理进行的P450催化N-H键活化过程的研究细胞色素P450酶催化氧化哌啶类药物的缩环反应是人体内极为重要的药物新陈代谢过程。然而,经过数十年的实验研究,其本质机理仍令人捉摸不透,存在着争议。我们通过传统密度泛函理论(KS-DFT)结合多参考密度泛函理论(MSDFT)研究了P450活性中间体Cpd I催化氧化的2,2,6,6,-四甲基哌啶缩环反应的化学性质。计算结果显示,缩环反应由N-H键活化引发。MSDFT结合KS-DFT的研究表明N-H键活化过程最开始在透热态交叉点之前通过紧密耦合的电子-质子对反应,本质上表现出氢原子转移(HAT)的特征,之后的机理由协同电子质子转移(CEPT)的产物态主导。本文中,多参考密度泛函理论(MSDFT)计算的卓越表现证明了它是研究难懂的质子耦合电子转移(PCET)过程的强有力的工具。同时,据我们所知,这是P450参与的缩环反应方面的研究中,第一个综合的理论报道,它所揭示的新颖的反应机理毫无疑问地使相关药物的设计更为合理化。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
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