陈广莉徐又先(广西柳州市人民医院妇产科广西柳州545006)
【中图分类号】R71【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）02-0307-03
自1994年成功克隆了肥胖基因及蛋白产物瘦素以来，大量研究发现，瘦素除了调节体内能量代谢和脂肪沉积外，具有更广泛的作用。瘦素一方面作用于下丘脑、胰腺、甲状腺、肾上腺和性腺；另一方面又接受这些神经内分泌器官的负反馈调节，发挥调节机体能量代谢等生理功能[1]。无论是动物实验还是临床观察均提示，瘦素在体脂平衡、体脂细胞一下丘脑联系和近垂体的下丘脑一垂体调解中枢的作用已经明确显示出瘦素作为启动GnRH脉冲分泌和生殖轴的关键作用。也就是说瘦素不仅是脂肪组织和神经系统间网络联系的外周信号，而且它还是传递给生殖系统的一个代谢信号[2]。本文就瘦素与生殖和妊娠的关系及临床意义作一综述。
1瘦素及其受体研究
瘦素是由脂肪细胞分泌的一种蛋白质，为亲水性多肽，其相对分子质量为16000。它由167个氨基酸残基组成，N端有1个信号肽序列，由21个氨基酸残基组成；C端有1个二硫键形成的环状结构，由2个半胱氨酸残基组成。成熟的瘦素分子是由去掉N端信号肽后的146个氨基酸残基组成的[3]。瘦素被认为是一种具有类细胞因子结构的激素，血清中瘦素具有游离型和结合型2种，游离型为其活性形式。瘦素通过减少食物摄人及增加能量消耗使动物体质量降低，体内脂肪量是影响瘦素分泌的主要因素[4]。现已知瘦素具有广泛的生物学效应，作用于神经、心、肾、肺、肝、脂肪组织和胰岛细胞，参与免疫、增殖、发育、造血、血管生发等多种生理功能。瘦素水平与性别有关，女性显著高于男性，体脂含量、体质量指数和血胰岛素水平对瘦素也有明显影响，而与年龄、血胆固醇及三酰甘油、清蛋白含量无关。瘦素通过与其受体结合来传递能量代谢调节信号。瘦素受体(LR)是单跨膜受体，包括胞内、跨膜和胞外3个结构域，已发现其有LRa、LRb、LRc、LRd、LRe和LRf6种异构体的受体亚型。根据其胞内结构域的氨基酸序列和长度，LR又分为长型受体和短型受体，其中最重要的是短型受体LRa和长型受体LRb。LRa主要分布在大脑脉络丛及血脑屏障的微血管丛中，而LRb主要分布于下丘脑多个核团区表达神经肽Y(NPY)的细胞膜上，起信号转导作用。其他4种异构体均为短型受体，分布于中枢神经系统、脂肪、心、肝、肺、肾、胰岛、生殖组织、造血组织和淋巴组织等，瘦素与之结合后可发挥不同的作用。
2瘦素与女性青春期
瘦素作为脂源性激素，与青春期发育的关系愈来愈被人们所关注。瘦素是通过下丘脑-脑垂体-性腺轴这一神经内分泌系统调节青春期启动和生殖功能，具体表现为减少NPY对生长素释放激素释放的抑制作用，启动青春期。在月经卵泡期的中、后期，随着瘦素血浆浓度在夜间增高，黄体生长素波动也发生从高频低幅到低频高幅的改变，而且是同步发生的。
有学者提出青春期发育临界体重学说，即儿童须达到某一体重和一定的脂肪储存量才能进入青春期。瘦素与BMI呈正相关，且月经来潮后血清瘦素水平明显高于月经来潮前[5]。国内外的研究证实，在进入青春发育期之前，瘦素、FSH、CH、E2四种激素中，瘦素是首先增高的激素。青春发育迟缓的儿童，血浆瘦素未见升高，而性早熟的儿童血浆瘦素的升高明显提前于正常儿童。一定量的瘦素不仅有助于青春期的发育，而且瘦素水平的维持，对今后排卵和受孕等生殖功能有一定的作用。瘦素在青春期开始上升，绝经后下降，为了维持月经功能须一定瘦素水平，当低于1.85μg/L时，就会发生停经；而且在预测闭经上，与BMI脂肪量及身体百分比相比，瘦素是一个更好的指标。同时，下丘脑-垂体-甲状腺轴可影响瘦素的分泌与释放。
3瘦素与正常妊娠
正常妊娠妇女血中瘦素的含量从孕6～8周开始增加，E.Sivan等研究发现到孕22～28周时达高峰，以后略有下降，分娩后迅速下降；而Bettle等报道36～40w达高峰。可见，对妊娠时瘦素水平何时达到峰值尚有不同意见。妊娠后瘦素增加的原因与下列因素相关：①妊娠晚期孕妇体脂肪增加15%，瘦素分泌增加49%～94%；②胎盘滋养细胞分泌瘦素，胎盘瘦素生成率为0.036ng/min.g，95%～98%进入母血,可使母血中瘦素增加14%；③妊娠期母血胰岛素及糖皮质激素增加，通过增加脂肪细胞的营养或通过糖皮质激素途径，作用于肥胖基因的糖皮质激素结合位点，使瘦素分泌增加；④雌激素和人绒毛膜促性腺激素促使脂肪细胞瘦素的分泌；⑤妊娠晚期胎盘产生大量可溶性瘦素结合蛋白，与瘦素结合后增加其半衰期，并降低其扩清率，使瘦素增加。Bonnet等[6]检测了母羊孕期和哺乳期乳腺瘦素基因表达，发现瘦素可由乳腺内多种细胞产生，作为一种旁分泌因子通过脂肪细胞-上皮细胞和肌上皮细胞-上皮细胞的相互作用，瘦素有助于乳腺细胞的分化发育。Seeber等[7]试验发现大鼠瘦素抵抗状态不是下丘脑瘦素受体表达减少所致，而是孕期血浆瘦素结合力增加。Grueso等[8]发现经孕酮皮下埋植处理的大鼠进食、体重和脂肪沉积增加，同时抑制血浆和脑脊液瘦素浓度相应增加以进一步增加摄食，与孕期相似。孕期的瘦素抵抗现象，也可能是其它激素(如糖皮质激素和/或泌乳素)增加的结果，对妊娠是有益的，使得母体不受瘦素的影响，仍能够摄入大量的营养，以供自身和胎儿生长发育的需要。
4瘦素与妊娠高血压综合征
妊娠期高血压疾病与肥胖有共同的病理生理特征，即脂肪代谢障碍、葡萄糖耐量异常和胰岛素抵抗，而这些异常的病理生理状态都可能与瘦素有关。Koket等[9]发现瘦素与体重指数(BMI)、平均动脉压、收缩压及舒张压呈正相关，提示瘦素可能参与了血压的调节，这种调节作用可能与肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关。因此认为瘦素调节血压的功能可能与其影响神经肽Y、血管紧张素基因表达及垂体-肾上腺轴有关。也有研究发现[10]孕早期和孕晚期正常对照组和妊高征组炎症细胞因子(如TNF-α)和瘦素间显著相关，推测TNF-α可能在调节妊高征母体瘦素水平方面有重要作用，并认为瘦素和炎症细胞因子间可能通过妊高征发病的代谢学说和炎症学说联系在一起。高密度DNA微阵列分析发现，妊高征患者肥胖基因上调，其增加的幅度与血浆瘦素水平的升高有一定的相关性。产后这些患者的瘦素水平会迅速下降到与其体重指数相应的水平。提示妊高征妇女瘦素增高主要与胎盘来源的瘦素增加有关。体外研究发现[11]，在缺氧状态下培养的BeWo细胞瘦素分泌增加，提示胎盘缺氧是胎盘合成瘦素增加的原因，也说明了瘦素水平升高反映了胎盘缺氧和低灌注的状态。另有研究表明，在正常孕妇孕早期及孕中期瘦素水平与BMI有明显相关性，而后来发生妊高征的孕妇在孕早期及孕中期瘦素水平与BMI相关性较小。也有一些学者持相反意见。说明除肥胖外，另有其他因素影响妊高征患者的瘦素水平。因此，瘦素参与妊高征发病的机制可能包括下列途径：①交感神经系统(SNS)：目前认为SNS和脂肪组织之间存在一个反馈环路，瘦素就是正反馈环节上的信号之一；②肾素一血管紧张素系统(RAS)；③瘦素影响胰岛素敏感性：瘦素可能在胰岛素抵抗性高血压的发生、发展过程中扮演了重要的角色；④瘦素促进血管内皮细胞增生。
5瘦素与妊娠期糖代谢异常
妊娠期糖代谢异常包括妊娠期糖尿病(GDM)和妊娠期糖耐量低减(GIGT)，是产科常见的疾病。Adamczadk等[12]对健康孕妇组和妊娠合并糖尿病组进行研究，结果糖尿病组血清瘦素含量较健康组高。糖尿病组孕妇的糖化血红蛋白、空腹胰岛素与其血清瘦素含量呈正相关。糖尿病巨大儿的脐血瘦素水平比正常新生儿高3～4倍，脐血瘦素水平与胎儿体脂含量、脂肪沉积和新生儿体重显著相关[13]。
研究还发现[14]胰岛素可促进脂肪组织及胎盘滋养细胞瘦素的分泌，糖尿病需胰岛素治疗患者母血瘦素较正常孕妇增加3倍，说明胰岛素对胎盘瘦素基因的表达有上调作用，提示瘦素对糖尿病可能有潜在的治疗作用。瘦素与胰岛素具有双向调节的作用，病理状态下，血浆瘦素与胰岛素间的双向调节作用可能发生紊乱，导致高胰岛素、高瘦素血症。另一方面，GDM和GIGT患者体内存在高瘦素水平，但高瘦素水平并没有抑制孕妇对能量的摄取和体重的增加，考虑存在胰岛素抵抗，其与肥胖、2型糖尿病发病机制相似。
6瘦素与胎儿发育
瘦素对胎儿体重增长、胎肺和骨骼发育均有作用。有研究发现[15]增高的脐血瘦素促进胎盘胰岛素样生长因子的分泌，减少胎儿脂肪储备及促进胎儿宫内发育。另外，研究表明[16,17]早产儿体重下降与血浆瘦素浓度下降之间存在显著正相关，瘦素可能参与早产儿的能量平衡和体重的调节，瘦素和早产儿的营养状态密切相关。
妊娠期，尽管胎儿不需要控制食欲，完全依赖胎盘摄入能量，但在胎儿和胎盘组织产生的瘦素与胎儿体重增加之间形成一个负反馈环，直接调控胎儿体重，从而避免低体重儿和巨大儿的发生。Bergen等动物试验也发现胎儿肺能和瘦素特异性结合(尤其和胎儿Ⅱ型肺泡细胞)，可能与瘦素刺激Ⅱ型肺泡细胞产生磷脂有关。说明瘦素在促进胎肺发育中可能起着作用。Ogueh等研究指出：瘦素与骨质吸收指标(ICIP)呈负相关，表明瘦素可降低骨质吸收，以利于骨块形成，从而促进骨骼的发育。但其中具体机制还有待进一步研究。
7瘦素与自然流产和滋养细胞疾病
有研究[18,19]发现反复自然流产者血浆瘦素水平和瘦素结合活力(LBA)母血瘦素明显低于同期正常妊娠妇女，提出妊娠期母血瘦素迅速下降可作为妊娠终止的指标。Terndo等研究发现21三体胎盘功能低下，细胞滋养细胞向合体滋养细胞分化障碍，合成及分泌瘦素减低，脐血瘦素明显低于正常胎儿，而21三体胎儿易发生早期流产及胎儿宫内发育迟缓，提出胎盘合成瘦素不足可能与胎儿宫内发育不良及流产有关。
此外，现已证实胎盘滋养层细胞可以合成大量瘦素并分泌入血，使母体瘦素水平也明显升高，葡萄胎和绒毛膜癌患者瘦素水平也明显升高，提示这些来源于滋养层细胞的肿瘤也能够分泌瘦素，检测血中瘦素水平，对其诊断、治疗及预后有一定的意义。
8瘦素与辅助生殖技术治疗
据研究报道，不孕女性的血清瘦素水平与正常相比明显升高，推测瘦素可能在不孕症发病的病理生理过程中起到一定的作用。瘦素在体外受精-胚胎移植（IVF-ET）中的作用主要通过卵巢和卵泡中的膜受体介导。采用酶联免疫吸附法测定分析IVF-ET周期卵泡液中瘦素水平发现卵泡液中存在瘦素的表达，且瘦素的含量与E2的浓度呈负相关，其比值与卵泡发育和获卵成熟度成正比，取卵时卵泡液中的瘦素水平高者的妊娠率低于瘦素水平正常者[20]。而最近的研究也显示，IVF-ET周期卵泡液中较高瘦素水平会影响卵母细胞成熟、卵母细胞质量、受精卵率及优质胚胎形成率，进一步降低妊娠率[21]。低浓度瘦素可能对人卵母细胞胞质成熟有促进作用，提高受精卵的发育潜能。现有较多研究指出,瘦素水平与IVF妊娠率之间存在负相关，认为可把瘦素作为预测IVF-ET妊娠结局的一个有效指标。Asimakopoulos等[22]认为卵泡液及血液循环中的瘦素浓度不能单一作为IVF妊娠结局的预测指标。可见，血清和卵泡液中瘦素水平与IVF助孕过程中的相关参数（如E2和孕酮水平）及妊娠结局之间的确切关系，研究结果尚不一致，还有待进一步研究。
9瘦素与妇科其他疾病的关系
一般将肥胖-高血压-糖尿病称为子宫内膜三联征，该三联征是由于下丘脑-肾上腺功能失调或代谢异常所致。研究发现，瘦素及瘦素受体的异常表达与子宫内膜癌的发生有一定关系，且瘦素的表达在单纯增生-非典型增生-子宫内膜癌的发展中呈递减趋势[23]。
瘦素可直接促进骨髓基质细胞转化为成骨细胞，促进骨形成，抑制破骨细胞功能，导致骨量增加；也可间接作用于中枢神经系统和神经内分泌系统，促使其释放下丘腑源性成骨细胞抑制因子等介质，后者作用于骨细胞而抑制骨形成，瘦素对骨代谢的整体作用可能是其中枢负性作用及外周正性作用两方面综合调节的结果。女性绝经后雌激素分泌减少，腹部内脏脂肪组织累积显著增加，可促进瘦素的合成和分泌。由此可见，瘦素对绝经后妇女骨代谢的有作用。
10展望
基于以上所述，尽管近来的研究已发现瘦素是胎儿生长发育的重要调节因子，与妊娠、流产、不孕不育、子宫内膜癌等有关，但具体的调节机制目前尚不清楚，仍有许多问题尚待解决。如何将瘦素应用于临床监测和治疗更是将来研究的方向。随着对瘦素的进一步研究，瘦素在临床的应用具有广阔的前景，对优生优育、不孕不育及其他领域疾病提供药物治疗也具有重要的临床意义。
参考文献
[1]刘庸.关注产科领域瘦素的研究[J].中华妇产科杂志,2000,7(35):389.
[2]BudakE，FemandezsanchezM,BellverJ.Interactionsofthehormonesleotin,ghrelin,adiponectin,resistin,andPYY3-36withthereproduotivesystem[J].FertilStenl2006，85(6)：1563一158l
[3]王春艳，杜瑞平，张兴夫，等.瘦素及其生理功能概述[J].动物营养学报，2012，24(3)：423-427.
[4]KanoskiSE，WallsEK，DavidsonTL.Interoceptive”satiety”sigrialsproducedbyleptinandCCK[J].Peptides，2007，28(5)：988-1002.
[5]胡少龙,郑昭璟，吴俊琪，等.瘦素在女性青春期发育中的价值.温州医学院学报,2012,42(3)：282-283.
[6]BonnetM,GourdouI,LerouxC,etal.Leptinexpressionintheovinemammarygland:putativesequentialinvolvementofadipose,epithelial,andmyoepithelialcellsduringpregnancyandlactation[J].JAnimSci,2002,80(3):723•
[7]SeeberRM,SmithJT,WaddellBJ.Plasmaleptin-bindingactivityandhypothalamicleptinreceptorexpressionduringpregnancyandlactationintherat[J].BiolReprod,2002,66(6):1762•
[8]GruesoE,RochaM,PuertaM.Plasmaandcerebrospinalfluidleptinlevelsaremaintaineddespiteenhancedfoodintakeinprogesterone-treatedrats[J].EurJEndocrinol,2001,144(6):659•
[9]KoketF,AdamezakM,WiecekA,etal.Doesleptinplayaroleinthepathogenesisofessentialhypertension[J]KindneyBloodPressRes,1999,22(3):154.
[10]BarthaJL,CarmonaRR,LlompartME,etal.Therelationshipsbetweenleptinandinflammatorycytokinesinwomenwithpreclampsia[J].BrJObstetGynaecol,2001,108(12):1272.
[11]ChanTF,SuJH,ChungYF,etal.Amnioticfluidandmaternalserumleptinlevelsinpregnantwomenwhosubsequentlydeveloppreclampsia[J].EuJofObstet&Gynecoandreprodbio,2003,108:50-53.
[12]AdamczadkM,kokofF,WlasmaAW.Relationshipbetweenplasmarenninprofileandleptinemiainpatientswithessentialhypertention[J].JHumHypertms,2000,14(8):503-509
[13]OkerekeNC,Uvena-CelebrezzeJ,Hutson-PresleyL,etal.Theeffectofgenderandgestationaldiabetesmellitusoncordleptinconcentration.AmJObstetGynecol,2002,187:798-803.
[14]TapanainenP,LeinonenE,RuokonenA,etal.Leptinconcentrationareelevatedinnewborninfantsofdiabeticmothers.Horm,Res,2001,55(4):185-190
[15]TapanainenP,LeinonenE,RuokonenA,etal.Leptinconcentrationareelevatedinnewborninfantsofdiabeticmothers.Horm,Res,2001,55(4):185-190.
[16]陈壮桂,张雪华,何政贤,等.早产儿体重与血浆瘦素水平相关性的研究.中华儿科杂志,2004,40(2):121-124.
[17]漆洪波,胡丽娜,吴味辛,等.瘦素水平与胎儿生长发育的关系研究[J].实用妇产科杂志,2003,19(4):233-235.
[18]LairdSM,QuintonND,AnstieB,etal.Leptinandleptin-bindingactivityinwomenwithrecurrentmiscarriage:correlationwithpregnancyoutcome[J].HumReprod,2001,16(9):2008-2011.
[19]孙艳梅.自然流产患者血清瘦素水平的改变[J].中国优生与遗传杂志,2003,11(2):54-55.
[20]TakikawaS,lwaseA,GotoM,etal.Assessmentofthepredictivevalueoffollicularfluidinsulin、leptinandadiponectininassistedreproductivecycles[J].GynecolEndocrinol,2010,26(7):494-499.
[21]JooJK,JooBS,KimSC,etal.Roleofleptininimprovementofoocytequalitybyregulationofovarianangiogenesis[J].AnimReprodSci,2010,119(3/4):329-334.
[22]AsimakopoulosB,KosterF,FelberbaumR,etal.IntrafollicularandcirculatingconcentrationsofleptindonotpredicttheoutcomeinIVF-ICSIcycles[J].ReprodSci,2009,16(1):113-119
[23]董娇爱,乔杰,陈咏健,等.瘦素及瘦素受体在子宫内膜癌组织中的表达[J].实用妇产科杂志,2004,20(1):18-20.