（1新疆昌吉州人民医院检验科，新疆昌吉831100；2新疆昌吉州疾病预防控制中心质控科，新疆昌吉831100；3新疆医科大学公共卫生学院营养与食品卫生学教研室，新疆乌鲁木齐830054）
作者简介：叶扬（1970-），女，汉族，在职研究生学历，主任检验师，研究方向：临床医学检验诊断；单位名称：新疆昌吉州人民医院；邮寄地址：新疆昌吉市延安北路303号昌吉州人民医院检验科；邮编：831100；
通讯作者简介：王先化（1980-），男，博士后学历，祖籍：山东省郓城县，主管医师，研究方向：分子生物学与生物化学；工作单位：新疆昌吉州疾病预防控制中心质控科；地址:新疆昌吉市宁边西路新区3号；邮编：831100；
基金项目：新疆昌吉州科技局支撑项目编号2104S03-03
摘要：目的：探讨Hcy与缺血性脑卒中关系。方法：采用前瞻性队列研究设计，对新疆乌鲁木齐市和昌吉州各县市社区的5935名原发性高血压患者进行了基线调查；结果：在矫正年龄、性别、教育、吸烟、饮酒、BMI、体育锻炼、糖尿病、抑郁、脑卒中家族史、患病年限、降压药、SBP、TC、血糖、TG和LDL后，Hcy最高四分位数(Q4)与最低四分位数(Q1)相比引起缺血性脑卒中的比数比及其95%可信区间为1.91(1.21-3.02)，在男性和女性中分别为1.45(0.82-2.55)和3.57(1.53-8.35)。结论：Hcy是甲硫氨酸循环代谢的中间产物，参与了甲硫氨酸循环的关键环节，其异常升高可能影响DNA的甲基化过程，进而引起基因的表达异常，从而促进缺血性脑卒中的发生发展，将为深入研究Hcy致缺血性脑卒中的发病机制提供一个全新的视角。
关键词：Hcy；缺血性脑卒中；前瞻性队列
脑卒中是成人最常见的致死和致残原因之一，具有发病率高、复发率高、致残率高及致死率高四大特点。根据世界卫生组织报告，我国的脑卒中发生率在亚太地区最高，且随着年龄的增长，脑卒中的发病率和死亡率明显升高[1]，其中缺血性脑卒中的发病率占全部脑卒中的60-80%[2]。脑卒中所致的人口死亡数仅次于恶性肿瘤，给社会带来沉重的负担[3]，所以，针对脑卒中危险因素的一级预防是防控的关键。
目前将血浆同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平超过15umol/L定义为高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinaemia,HHcy)。前瞻性队列研究证实，HHcy与缺血性脑卒中的发生和发展关系密切，血浆Hcy水平轻至中度增高是缺血性脑卒中的独立危险因素[4]。我国学者将伴有HHcy的原发性高血压称为H型高血压。在我国的高血压人群中，有75%的患者伴有HHcy。在脑卒中的多种可控因素中，高血压与HHcy在致脑卒中发病上具有协同作用。国外研究发现，HHcy的致病风险在高血压人群中尤为显著，当高血压患者伴有HHcy时，脑卒中发病风险增加12倍以上[5]，提示我们同时控制高血压和HHcy可能是控制脑卒中高发的有效措施。目前，HHcy的危害已列入中国高血压防治指南和脑卒中防治指南，但其在原发性高血压患者中诱发缺血性脑卒中的机制尚不清楚。本文探讨Hcy与缺血性脑卒中关系。
1.研究对象与方法
1.1研究对象：采用前瞻性队列研究设计，对新疆乌鲁木齐市和昌吉州各县市60个社区的5935名原发性高血压患者进行了基线调查，排除447名脑卒中患者后，对剩余的5488名原发性患者平均进行了3年随访，随访3年之后发现新发缺血性脑卒中患者197人（患者血液标本已经存放于-80℃冰箱）。
1.2纳入标准：①20岁以上的原发性高血压患者，原发性高血压的定义为经过三次血压测量，收缩压的平均值在140mmHg以上或者舒张压的平均值在90mmHg以上或者正在服用降压药物的病人；②在某市居住6个月以上且稳定性强的中国居民，能够保证至少3年随访工作的顺利进行；③已经在社区健康服务中心建立居民健康档案和高血压档案的高血压患者。
1.3排除标准：①继发性高血压患者，癌症患者，严重肝肾疾病患者，妊娠者；②服用叶酸或维生素B6或B12的患者；③患有脑卒中、冠心病的高血压患者。基线调查和随访3年后的血样保存在-80℃冰箱。所有受试者均在实验前被详细告知实验的目的、方法，并签署知情同意书。
2.结果
1基线调查结果显示，在矫正年龄、性别、教育、吸烟、饮酒、BMI、体育锻炼、糖尿病、抑郁、脑卒中家族史、患病年限、降压药、SBP、TC、血糖、TG和LDL后，Hcy最高四分位数(Q4)与最低四分位数(Q1)相比引起缺血性脑卒中的比数比及其95%可信区间为1.91(1.21-3.02)，在男性和女性中分别为1.45(0.82-2.55)和3.57(1.53-8.35)(表1)；高Hcy血症的最高分级(≥30μmol/L)和最低分级相比(<15μmol/L)对缺血性脑卒中的OR(95%CI)为2.87(1.73-4.79)，在男性和女性中分别为2.61(1.70-4.10)和4.50(1.64-9.59)(表2)。
3讨论
缺血性脑卒中是指由于脑的供血动脉（颈动脉和椎动脉）狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死的总称。有四种类型的脑缺血：短暂性脑缺血发作（TIA）；可逆性神经功能障碍（RIND）；进展性卒中（SIE）；完全性卒中（CS）。TIA无脑梗死存在，而RIND、SIE和CS有不同程度的脑梗死存在。从缺血的影响范围可将脑缺血分为局限性脑缺血和弥漫性脑缺血。局限性脑缺血的病因有：大脑中动脉栓塞；颅外颈内动脉或椎动脉狭窄、闭塞或血栓形成；脑动脉痉挛。弥漫性脑缺血的病因有：心搏骤停、低血压、贫血、低血糖等。血浆同型半胱氨酸-简称血同（又称高半胱氨酸，homocysteine,Hcy）为一种含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢过程中的中间产物。Hcy在细胞内代谢途径有三条：（1）Hcy在蛋氨酸合成酶（Methioninesynthase，MS）及辅酶维生素B12参与下，与5-甲基四氢叶酸合成蛋氨酸和四氢叶酸，而5-甲基四氢叶酸是在亚甲基四氢叶酸还原酶（Methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR）催化下还原而来；（2）Hcy在胱硫醚-β-合成酶（Cystathionineβ–Synthase，CBS）及辅酶维生素B6参与下，与丝氨酸缩合成胱硫醚，胱硫醚进一步断裂成胱氨酸和α-酮丁酸；（3）Hcy在细胞内形成后排出至血浆参加循环。
叶酸、维生素B12和维生素B6的缺乏、MTHFR、甲硫氨酸合成酶(MS)、CBS的缺陷都可引起高同型半胱氨酸血症。由于维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶，叶酸是体内甲基的供体，当两者缺乏时可导致MTHFR及CBS活性的降低，阻碍蛋氨酸的再生成，从而造成了Hcy在体内的蓄积。血清叶酸和维生素B12水平与血浆Hcy水平呈负相关关系，叶酸和维生素B12的水平越低，血浆Hcy水平越高。Hcy合成和代谢途径及其相关的酶系统缺陷、营养缺乏（叶酸、维生素B12和维生素B6）都可引起高同型半胱氨酸血症。除营养、遗传因素外，年龄、种族、生活习惯（吸烟、饮酒、咖啡、高蛋氨酸饮食等）、地区、药物（氨甲喋呤、卡马西平、苯妥英钠等）和其他疾病（如慢性肾功能不全）等因素均会影响血浆Hcy的水平。故当前认为在高同型半胱氨酸血症的形成机制中，有两个十分重要的方面：一是营养因素，即代谢辅助因子维生素B6、维生素B12和（或）叶酸的缺乏；另一个是遗传因素，如MTHFR、CBS的基因突变使酶活性降低等，均可导致Hcy在体内蓄积。就与脑卒中的关系而言，前一因素在目前可能更为直接、更为重要。血浆Hcy水平随年龄增加而上升，且男性Hcy水平明显高于女性，45岁以上者升高的尤为明显。绝经前女性的Hcy浓度通常比男性低20%，绝经后则升至同龄男性的水平。但也有调查发现，血浆Hcy水平与性别并无明显关系。
综上所述，Hcy是甲硫氨酸循环代谢的中间产物，参与了甲硫氨酸循环的关键环节，其异常升高可能影响DNA的甲基化过程，进而引起基因的表达异常，从而促进缺血性脑卒中的发生发展，将为深入研究Hcy致缺血性脑卒中的发病机制提供一个全新的视角。
参考文献
1.Jiang,G.,etal.,EpidemiologicaltransitionanddistributionofstrokeincidenceinTianjin,China,1988-2010.PublicHealth,2016.131:p.11-9.
Shang,W.andJ.Liu,Strokesubtypeclassification:acomparativestudyofASCOandmodifiedTOAST.JNeurolSci,2012.314(1-2):p.66-70.
Strozynska,E.,etal.,TheImpactofRiskBurdenDifferencesbetweenMenandWomenontheClinicalCourseofIschemicStroke.JStrokeCerebrovascDis,2016.
He,Y.,etal.,Homocysteinelevelandriskofdifferentstroketypes:ameta-analysisofprospectiveobservationalstudies.NutrMetabCardiovascDis,2014.24(11):p.1158-65.
Towfighi,A.,D.Markovic,andB.Ovbiagele,Pronouncedassociationofelevatedserumhomocysteinewithstrokeinsubgroupsofinpiduals:anationwidestudy.JNeurolSci,2010.298(1-2):p.153-7.