厦门大学附属第一医院杏林院区麻醉科福建厦门361022
摘要：目的：观察地佐辛联合氟比洛芬酯经静脉自控镇痛用于高龄骨科患者的镇痛效果。方法：择期手术ASAⅠ～Ⅱ级患者60例随机分成两组（n=30），A组（对照组）：术毕前15min缓慢静注芬太尼50μg作为负荷剂量，术后持续静脉输注芬太尼16μg/h+昂丹斯琼160μg/h；B组（实验组）：术前15min静注氟比洛芬酯50mg，术毕前20min静注地佐辛5mg作为负荷剂量，术后持续静脉输注地佐辛0.5mg/h+氟比洛芬酯4mg/h+昂丹斯琼160μg/h。观察并记录患者术后2、4、6、12、24、48h视觉模拟评分（VAS）、追加补救镇痛药的例数及不良反应的发生例数。结果：术后2、4、6、12、24、48h，B组镇痛VAS评分低于A组（P＜0.05或P＜0.01）。在术后2～48h内A组有9例需静注地佐辛来缓解疼痛，B组仅1例，两组比较有显著性差异（P＜0.01）。结论：地佐辛联合氟比洛芬酯经静脉自控镇痛用于高龄患者安全、效果确切、并发症少优于芬太尼经静脉自控镇痛。
关键词：地佐辛；氟比洛芬酯；术后镇痛；环氧化酶抑制剂；阿片类受体拮抗-激动剂
随着社会的发展人们的平均寿命不断延长，75岁以上的老年人接受手术治疗的机会越来越多。而高龄患者由于重要脏器功能的退化或存在一些器质性疾病如心脏病，高血压，糖尿病等，术后疼痛可导致一系列有害的急慢性后果，如血压升高、心率增快、心肌耗氧量增加、心梗、术后谵妄等。谵妄的发生伴随患者的预后的恶化，包括术后并发症发生率和死亡率增加、住院时间延长、功能恢复下降和认知功能恶化［1］。高龄患者的术后疼痛处理比较棘手，超前镇痛和多模式围术期镇痛可使术后镇痛的优势最大化[2]。非甾体类药物联合阿片类药物用于术后镇痛可减少阿片类药物用量及其不良反应，促进患者康复。我科经医院伦理委员会批准，取得患者及家属同意后于2012.05-2014.12年采用阿片类受体拮抗激动剂复合非甾体类药物的超前镇痛和多模式镇痛方法用于高龄骨科患者的术后经静脉自控镇痛，明显减少患者术后恶心、嗜睡、头晕、谵妄等不良反应发生率。在高龄患者术后镇痛取得比较满意的效果。
1.资料与方法
1.1一般资料：选择ASAⅠ～Ⅱ级择期下肢手术患者60例，有严重心、肺、肝、肾疾病及其他合并症，有精神疾病史及神经系统疾病者不纳入本实验。其中男性33例，女性27例，年龄75-92岁（平均84.5岁）手术包括全髋置换术，膝关节置换术，股骨骨折内固定术等。随机分为两组（n=30）。其年龄，性别构成比，用药量差异均无统计学意义（P＞0.05）。
1.2方法：所有患者均腰硬联合麻醉下行下肢术。术前30分钟肌注盐酸戊乙奎醚0.01mg/kg，入室后常规监测心电、血压、心率、呼吸、SpO2及吸氧，静注昂丹斯琼6mg。行L3-4硬膜外穿刺成功后在硬膜外穿刺针内置入26号腰麻穿刺针后见清亮脑脊液流出后根据患者身高及体重向蛛网膜下腔注入重比重0.25-0.375%罗哌卡因5-7.5mg（10%葡萄糖做稀释溶剂）后行硬膜外置管向头端3cm备用，以便腰麻效果不确切或手术时间延长时改为连续硬膜外麻醉。术毕左肘前静脉接持续输注镇痛泵行静脉自控镇痛（浙江伏尔特医疗器械有限公司制造）。病例随机分为两组，A组（对照组）：术毕前15min缓慢静注50μg作为负荷计量，术后经静脉自控镇痛（PCIA）：芬太尼16μg/h（宜昌人福药业有限责任公司，批号：1141102A3）+昂丹斯琼160μg/h（每100ml药液含0.8mg芬太尼）；B组（实验组）：术前15min静注50mg氟比洛芬酯（北京泰德制药股份有限公司制造，批号：2E065B），术毕前20min静注地佐辛5mg（扬子江药业集团有限公司，批号：15043041）作为负荷剂量，术后经静脉自控镇痛（PCIA）：地佐辛0.5mg/h+氟比洛芬酯4mg/h+昂丹斯琼160μg/h。
1.3观察指标：分别于术后2、4、6、12、24、48h进行随访记录疼痛视觉模拟评分（VAS）和恶心、呕吐、嗜睡、皮肤瘙痒、头晕、呼吸抑制、谵妄、低血压等不良反应和追加镇痛药物的例数。
1.4评价标准：（1）采用视觉模拟评分法（VAS）对各时间点疼痛程度进行评分。（2）分别对各时间点病人镇痛状态进行评分，评价镇痛效果，0～2分为优，3～5分为良，＞5分为镇痛不满意。镇痛不满意者给予追加静注地佐辛5mg。（3）观察并记录患者术后有无恶心、呕吐、嗜睡、皮肤瘙痒、头晕、呼吸抑制、谵妄、低血压等不良反应，患者SPO2＜90%或自诉胸闷憋气等症状则认为有呼吸抑制。
1.5统计分析：统计学处理使用SPSS13.0软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间各个时间点的VAS疼痛评分的比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料文中率以百分数表示采用x2检验，P＜0.05或P＜0.01为差异有统计学意义。
2.结果
2.1两组患者性别、年龄、用药量均无显著差异（P＞0.05）。
2.2两组术后2、4、6、12，24，48hB组镇痛VAS评分低于A组（P＜0.05或P＜0.01）。（表1）
2.3镇痛优良率相比，A组优良为21/30，B组为28/30，两组比较有显著性差异（P＜0.05）。两组患者术后呕吐、皮肤瘙痒、发生率无显著性差异（P＞0.05），未见呼吸抑制、低血压病例。恶心、嗜睡、头晕、谵妄例数的两组比较有显著性差异（P＜0.01），在术后2～48h内A组有9例需静注地佐辛来缓解疼痛，B组仅1例，两组比较有显著性差异（P＜0.01）。（表2）
3.讨论
衰老是自然界的一种普遍的，而且是进行性的和生理学的进程，其特征表现为机体终末器官的储备减少和功能减退，伴有不断加重的机体内稳态平衡功能紊乱，以及病理过程发生率增加[3]。使高龄患者对正常剂量的阿片类药物耐受性大大降低并出现诸多副作用，在国外，超前镇痛和多模式镇痛已经广泛应用于一些大中型手术，现采用地佐辛复合氟比洛芬酯超前镇痛和多模式镇痛用于高龄患者减少了并发症取得比较满意效果。
3.1芬太尼是阿片受体激动剂，镇痛，镇静作用强，无释放组胺的作用，且不抑制心肌收缩力，一般也很少影响血压，对心血管系统的影响也较轻，使其在术后镇痛中常被使用［4］。但芬太尼静脉镇痛时副作用较多，如头晕、恶心、呕吐、呼吸抑制等，尤其对高龄患者其副作用更加明显如呼吸抑制，恶心呕吐等，为安全起见往往以牺牲病人舒适为代价使用最小剂量，然而却适得其反加重或诱发原有合并心脑血管疾病或内分泌疾病，使患者处于更加不利的境地。并且头晕、恶心、呕吐等不适感也影响了患者对静脉自控镇痛的信心，常造成提前撤泵。
3.2地佐辛是一种新的阿片受体拮抗-激动剂，主要激动κ受体，而对μ受体有不同程度拮抗作用，很少产生依赖性，镇痛效应比吗啡、可待因和喷他佐辛更强［5］。同时地佐辛也是μ-受体的部分激动剂，也可能是σ-受体的部分激动剂［6］。地佐辛能通过对μ受体的部分拮抗作用减轻瑞芬太尼引起的术后痛觉过敏［7］，也可能起到预防中枢敏化的作用。地佐辛药代动力学表明，静脉注射起效时间为15-30min［8］，其镇痛作用持续时间随剂量不同而变化。研究表明，至少某些阿片类药物，如κ受体激动剂，在动物模型中对（大脑）局灶性缺血具有神经保护作用［9.10］；地佐辛可有效缓解糖尿病神经痛，其机制与抑制脊髓背角NR2B表达有关［11］。地佐辛的效能略强于吗啡，起效比吗啡快；二者作用持续时间相似，但较少引起呼吸抑制，恶心呕吐，皮肤瘙痒和尿潴留的不良反应［12］。地佐辛还有一定的镇静作用［13］增强镇痛效果。有研究报道5mg和10mg的地佐辛产生了近似相同的镇痛效果，更大剂量的地佐辛能够使镇痛时间持续延长。地佐辛还可用于心血管手术的镇痛，一般不引起血流动力学的变化。地佐辛在肝内与葡萄糖醛酸结合而失效，主要从尿中排泄。
3.3在组织受损和发生炎症反应时，脊髓背角神经元发生中枢敏化。中枢敏化一旦建立，即使使用镇痛药物也很难使其立刻消失。NSAIDs可单独用于轻度至中度疼痛的治疗，如术前给药发挥抗炎和超前镇痛作用，或缓解急性术后疼痛、PCA停用后残留镇痛［14］。氟比洛芬酯如在中枢敏化发生之前使用则具有较好的镇痛效果［15.16］，一旦中枢敏化发生再使用效果不佳［17］。故我们在手术开始前15min静注50mg氟比洛芬酯给予患者超前镇痛。从而预防或者减轻术后疼痛对机体所发生的应激反应，神经内分泌和代谢的变化，减轻或消除术后疼痛的发生，减少术后镇痛药物的用量。氟比洛芬酯是一种新的非甾体抗炎痛类药物，是新一代非选择性COX抑制剂，是以脂微球为药物载体的NSAIDS类药物，具有靶向性，促进药物吸收缩短起效时间及控制释放、延长药物作用时间，但其镇痛作用具有“封顶效应”［18］。其在体内靶向分布到创伤及肿瘤部位后，在羟基酯酶作用下水解成氟比洛芬抑制前列腺素的合成而发挥镇痛作用。能有效的抑制急性疼痛，可以靶向作用于肿瘤细胞、手术伤口和血管损伤的位置［19.20］。常规剂量的NSAIDs使阿片类药物用量减少20%-50%，使术后恶心呕吐、镇静发生率降低20%-40%。术前开始使用在脑脊液中浓度较高的COX-2抑制剂，具有抗炎、抑制中枢和外周敏化的作用，并可能降低术后急性疼痛转变成慢性疼痛的发生率［21］。研究表明氟比洛芬酯联合地佐辛对悬雍垂颚咽成形术的术后镇痛起到良好的效果，既减少了地佐辛的用量，又减轻了单独应用地佐辛导致的不良反应［22］。氟比洛芬酯在人体内经过肝脏代谢，并在肾脏中以基结合物的形式排泄。不同性别、不同年龄的患者使用氟比洛芬酯均无发现明显差别，提示我们性别和年龄对氟比洛芬酯的代谢方面并没有很大影响，对高龄患者是安全有效的。
本实验采用超前镇痛和多模式镇痛，实验组的视觉模拟评分处于较理想的水平，地佐辛联合氟比洛芬酯用于高龄患者的PCIA效果明显优于应用芬太尼的PCIA且副作用较少。本组合既抑制外周及炎性组织的前列腺素合成，削弱缓激肽和5-HT的致痛效应的作用，又能作用于阿片受体起到中枢镇痛的作用，同时氟比洛芬酯还能抑制中枢痛觉过敏，起到超前镇痛的作用。VAS评分在6h后出现了较大变化应该是此时腰麻所用局麻药罗哌卡因逐渐代谢完，腰麻失效所致。
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