上海市松江区中心医院201600
【摘要】静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成和肺栓塞，是第三大常见心血管疾病。近年来，国内外报道VTE患者成逐年上升趋势，由于VTE发病率、死亡率高，严重威胁人类健康。早期诊断、规范治疗非常重要。而新型口服抗凝药在VTE的治疗中发挥着越来越重要的作用。
【关键词】利伐沙班；静脉血栓栓塞症
Abstract：Venousthromboembolism，includingdeepveinthrombosisandpulmonaryembolism，isthethirdmostcommoncardiovasculardisease.Inrecentyears，thenumberofVTEpatientshasbeenincreasingyearbyyear.BecauseofthehighincidenceandmortalityofVTE，itisaseriousthreattohumanhealth.Earlydiagnosisandstandardizedtreatmentareveryimportant.TheneworalanticoagulantisplayinganincreasinglyimportantroleinthetreatmentofVTE.
Keywords：venousthromboembolism；Rivaroxaban
静脉血栓栓塞症抗凝现状
国内外研究表明VTE患者均呈逐年上升趋势[1-2]。权威指南一致推荐抗凝是VTE的基本治疗。一项中国VTE住院患者病历调查研究[3]表明住院的VTE患者中仍有18%未接受抗凝治疗，接受华法林抗凝治疗的患者仍有30%在出院前INR未达标。临床实践与治疗指南存在差距。传统抗凝药物存在局限性：肝素类药物普遍存在出血风险，需胃肠外给药，对与斑块结合的凝血因子无抑制作用，普通肝素可引起严重血小板减少，华法林起效慢，与多种食物药物存在相互作用，需要频繁监测INR，调整剂量患者依从性差，两类药物均不适宜全程单药抗凝。抗凝药物发展趋势应为单靶点、直接有效、安全方便。
利伐沙班的特点
作为新型口服抗凝药代表之一，利伐沙班具有作用稳定、剂量相对固定、无需常规检测凝血指标等优势。利伐沙班是第一个口服直接Ⅹa因子抑制剂，可逆性的抑制游离和结合的Ⅹa因子，抑制纤维蛋白原向纤维蛋白的转化[4]。口服快速起效，约2.5～4h达血浆峰浓度，半衰期为3.2～9.1h，经过肝肾双通道代谢，其中1/3以药物原形由肾脏排泄，另外2/3经肝脏代谢。利伐沙班几乎不与其他食物、药物发生相互作用，药代动力学不随体重、性别、年龄等发生变化[5]。2008年9月，欧洲批准利伐沙班用于预防成年患者择期关节置换术的静脉血栓。2009年6月19日获得中国食品药品监督管理局批准并上市，批准用于择期髋／膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成。2012年欧盟批准PE治疗适应症，美国批准VTE治疗适应症。2015年中国批准DVT治疗和SPAF适应症。2017年中国批准PE适应症。
利伐沙班的相关临床研究
利伐沙班预防全髋关节和膝关节置换术后VTE的RECORD1-4四项研究是一系列随机、双盲、多中心的临床试验。RECORD1-2研究评估了利伐沙班在择期全髋关节置换术后患者中预防静脉血栓栓塞症的安全性和有效性，结果显示：与依诺肝素相比，利伐沙班可以显著降低总VTE、重大VTE和症状性VTE的发生率，而两组大出血事件和其他出血事件发生率相当[6]。RECORD3~4研究比较了上述两种药物在择期全膝关节置换术后患者中预防静脉血栓栓塞症安全性和有效性，依诺肝素组主要终点事件发生率为18.9%，而利伐沙班仅为9.6%，两者差异有统计学意义（P<0.001）[7]。
EINSTEIN-DVT研究是一项非劣效性多中心研究，比较了急性VTE患者利伐沙班单药治疗与传统治疗（依诺肝素+维生素K拮抗剂）的疗效，结果表明利伐沙班组疗效不劣于传统治疗，出血风险与传统治疗相当或更低[8]。EINSTEIN-PE研究比较利伐沙班（15mg，2次/日，3周，随后为20mg，1次/日）与依诺肝素继以调整剂量的维生素K拮抗剂治疗3、6或12周的标准治疗，结果表明固定剂量利伐沙班单药方案不劣于肺栓塞初始及长期治疗的标准疗法，且利伐沙班的出血风险大大降低[9]。
一项III期临床研究结果直接对比研究[10]，将阿哌沙班AMPLIFY研究的纳入/排除标准用于利伐沙班的EINSTEIN-DVT/PE研究人群，研究发现EINSTEIN和AMPLIFY研究方案存在差异，AMPLIFY研究包括更多地高出血危险因素。结果表明利伐沙班和传统治疗相比能显著减少复发性VTE和大出血事件（比原始EINSTEIN研究结果更好）。这说明研究方案设计的不同会对结果产生关键性的影响。
XALIA是第一项大型前瞻性、观察性真实世界研究，考察非维生素K拮抗剂类口服抗凝药在常规临床实践中治疗深静脉血栓的安全性和有效性。作为一种口服单药治疗方案，利伐沙班在广泛患者群中的大出血事件、复发静脉血栓栓塞和全因死亡的发生率都低。XALIA研究证实，与标准治疗相比，利伐沙班降低了住院率，缩短住院时间，由于不需要注射或常规凝血监测，简化了院内及家中的治疗管理，因此带来经济获益[11]。
公布于ACC2017科学年会的EINSTEINCHOICE试验[12]，同步发表于《新英格兰医学杂志》。该试验入选3396例已接受6~12个月抗凝治疗的VTE患者（平均年龄59岁，55%位男性）。受试者随机接受10mg或20mg利伐沙班及100mg阿司匹林（每天一次）治疗，持续12个月。随访351天时，两个利伐沙班剂量组的复发性VTE（主要终点）发生率明显低于阿司匹林组；两利伐沙班组的次要复合终点事件（复发性VTE、心梗、缺血性卒中及系统性栓塞）发生率也明显降低。各组的大出血风险无明显差异，利伐沙班20mg组0.5%，10mg组0.4%，阿司匹林组0.3%。
许多危重疾病如急性呼吸衰竭、重症感染、急性心力衰竭等患者发生VTE的风险相应增加，MAGELLAN研究比较了利伐沙班延长期治疗与伊诺肝素标准治疗预防危重患者VTE的有效性及安全性，研究结果表明利伐沙班延长期治疗可以有效预防危重患者VTE发生[13]。
Wang[14]等通过对中国肺栓塞和深静脉血栓形成患者分别予利伐沙班（15mg，每天2次，3周后改为每次20mg，每天1次）和依诺肝素（1.0mg/kg，每天2次）序贯华法林治疗（维持INR2.0～3.0），结果显示，利伐沙班治疗组疗效与标准治疗组相似，而利伐沙班组出血事件为8.9％，标准治疗组为15.2％。
利伐沙班在特殊患者中的治疗
高龄、低体重、肾功能不全等特殊人群抗凝出血风险显著增高，而利伐沙班较传统抗凝方案显著降低特殊人群大出血风险[15-16]。肿瘤合并VTE的患者VTE复发风险与抗凝出血风险均显著高于非癌症患者，而利伐沙班与传统抗凝方案相比显著降低肿瘤合并VTE患者的出血风险[17]。对于VTE患者介入治疗后，血栓风险持续存在，需要抗凝治疗。越来越多的临床研究证实对于溶栓、放置滤器、取栓的患者，利伐沙班与传统治疗方案相比，疗效安全性均不劣于传统治疗方案[18-19]。
总结
抗凝治疗是静脉血栓栓塞症的基础治疗。从近年来的指南更新可以看出新型口服抗凝药的地位日趋重要。利伐沙班是其中最主要的代表药物之一。越来越多研究表明其临床疗效不劣于标准治疗；能显著降低大出血发生率，采取全程单药抗凝治疗，无需桥接及转换；长期抗凝（21天后）每日一次给药，提高患者治疗依从性；在特殊患者抗凝治疗中同样存在优势；与食物和一些常用药物相互作用小。但利伐沙班也处在一些不足：缺乏特异性监测指标及拮抗剂，一旦发生严重出血，缺乏有效治疗措施；在严重肾功能衰竭患者中应谨慎使用；价格昂贵，治疗成本高。相信未来随着科学技术的进步，对利伐沙班进行大样本、深入研究，不断优化治疗方案，减少不良事件，降低成本，越来越多的患者能从治疗中获益。
参考文献：
[1]DeitelzweigSBetal.PrevalenceofclinicalvenousthromboembolismintheUSA：currenttrendsandfutureprojections.AmJHematol.2011；86：217–20.
[2]邹治鹏，何建国，程显声等.肺动脉血栓栓塞症患者住院构成比与病死率的变迁[J].中华医学杂志，2005，85（23）：1605-1607.
[3]EricQ.Wu，etal.Treatment，monitoring，andeconomicoutcomesofvenousthromboembolismamonghospitalizedpatientsinChina.Pharmacoeconomics.2014Mar；32（3）：305-13.
[4]SamaMM.Themechanismofactionofrivaroxban-anoral，directfactorXainhibitor-comparedwithotheranticoagulants［J］.ThrobRes，2011，127（6）：497-504.