（辽宁省大连市大连医科大学附属二院血液内科；116027）
【摘要】目的：探讨异基因造血干细胞移植后合并闭塞性细支气管炎（BO）的临床表现、诊断及治疗。方法：报导我科收治的1例单倍体造血干细胞移植后合并BO的患者诊治经过并附文献复习。结果：该患诊断及时，治疗后症状好转。结论：异基因造血干细胞移植后合并BO诊断应及时，早期治疗患者可能获益。
【关键词】异基因造血干细胞移植，闭塞性细支气管炎
[中图分类号]R2[文献标号]A[文章编号]2095-7165（2018）19-0405-02
近年来造血干细胞移植（HSCT）成为良、恶性血液疾病、代谢和遗传疾病的重要治疗手段[1]。在移植后期，慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是除复发之外的最主要并发症和死亡原因[2]。cGVHD可以累及多个器官，其中慢性肺脏排异的发生率约6%-26%[3]。肺脏的慢性排异通常表现为闭塞性细支气管炎（BO），因其缺乏特异性临床表现，容易被延误诊断，且目前无有效治疗措施，预后较差，2年OS约44%，5年OS只有13%[4]。下面就我科收治的一例半相合造血干细胞移植后合并肺脏排异的病例进行报导并附文献复习。
一般资料
1、病例资料：
一般情况：患者程××，女，47岁，2013年2月因乏力、低热于中国人民解放军总医院第一附属医院确诊为急性髓细胞白血病M4EO。
治疗经过：2013年2月予IA方案诱导治疗，达CR，之后给予IA、HD-Ara-c方案巩固，于2013年7月行女供母半相合造血干细胞移植，+11天粒系、巨系重建，+32天因皮疹、腹泻诊断为aGVHD，给以甲泼尼龙80mg联合环孢素抗排异治疗好转。环孢素逐渐减量至2014年3月停止。
就诊情况：2014年6月患者因尿频、尿痛、肉眼血尿，伴发热、咳嗽，再次就诊于该院，给以留置导尿、抗感染治疗后体温恢复正常，但症状无好转。于2014年7月入我科治疗。查体：双眼球结膜充血，口腔黏膜干燥、菲薄，舌面干燥，双手甲床角化脱落，双肺呼吸音清，余查体无异常。
2、辅助检查：入院后查血常规正常，骨穿示完全缓解骨髓象，MRDCBFβ-MYH11/ABL=0%，STR100%，T细胞亚群CD4+7.51%，CD8+55.2%；免疫球蛋白IgG18g/L，余正常；血气分析PO264.3mmHg，CMV-DNA、EBV-DNA、BK拷贝数均＜102/ml，尿蛋白（3+），镜下红细胞为1104/HP，为均一性红细胞，尿培养阴性，24小时尿蛋白定量为1933mg，肾功正常，肺功能检查示重度混合性通气功能障碍，小气道功能异常，呼吸肌力下降，残总比增高，重度阻塞性肺气肿，气道阻力增加，支气管舒张实验可疑阳性，高分辨胸部CT右肺尖钙化灶，左肺上叶后段及舌段胸膜下、右肺上叶小结节，心脏超声示心脏内部结构及血流未见异常，心功能良好。患者及家属拒绝行纤维支气管镜及组织活检检查。
治疗及转归
1、诊断及治疗经过：综合上述检查结果，我们诊断为“AML-M4EO，女供母半相合造血干细胞移植术后，慢性移植物抗宿主病（眼睛、口腔、肺脏），出血性膀胱炎，闭塞性细支气管炎”。治疗上针对出血性膀胱炎给以充分碱化尿液、积极水化，同时抗炎抗病毒治疗；针对干眼症，给以玻璃酸钠滴眼液外用；针对口干，给以地塞米松盐水漱口，针对肺部排异予甲泼尼龙40mg日2次静点（2mg/kg），2周后逐渐缓慢减量；低流量吸氧改善氧供，对症镇咳祛痰，同时给以白三烯抑制剂改善气道通透性，布地奈德雾化吸入，口服阿奇霉素每日500mg，每周5天；联合口服伊马替尼50mg/d治疗，共4周。
2、转归：患者尿频、尿急、尿痛消失，尿常规中红细胞消失；咳嗽、气促症状有所好转，体力改善；但复查肺功能指标较前无明显好转。
讨论
闭塞性细支气管炎（bronchiolitisobliterans，BO）是以进行性呼吸困难及气流受阻为表现的肺细支气管闭塞性疾病。BO的病因是多方面的，包括感染、器官和骨髓移植术后、吸入有毒物质、自身免疫性疾病等[5]。目前认为BO在异基因造血干细胞移植中的发生与自身免疫有关[4]。
造血干细胞移植术后，肺脏作为慢性排异的靶器官已经明确[2]。2005年美国国立卫生研究院制订了移植后cGVHD的诊断标准共识,该共识认为BO是cGVHD在肺脏唯一具有诊断意义的表现。BO一般发生在移植3个月以后，中位发生时间是移植后466.00天（284.00-642.75）[6]。发生BO的主要危险因素包括以下几个方面[4]：应用外周血干细胞作为移植物来源，移植过程中应用了白消安及MTX，预处理强度，移植前肺脏损伤，血清低免疫球蛋白血症，移植后100天呼吸系统感染。Ditschkowski等[7]的研究表明移植前行去T细胞预防GVHD的患者无一例发生BO，进一步证明了cGVHD是发生BO的最重要的危险因素。本例中供体为女性，且为单倍体移植，患者本次入院前合并肺部感染，同时有口腔及眼睛的慢性排异，这些均可能成为该患合并BO的危险因素。
BO起病隐匿，缺乏特征性表现。早期可以有咳嗽、呼吸困难、喘鸣；体温通常无升高(除合并感染)，还有约20%的患者仅表现为肺功能异常。至BO的进展阶段，患者常出现渐进的呼吸困难，体力活动明显受限，部分患者需要家庭氧疗。因患者的临床病程各异，大部分患者病情进展缓慢，部分患者经适当治疗可长期稳定在疾病的某一阶段，甚至有所好转。但有少数患者起病急骤，在几个月内病情恶化致呼吸衰竭死亡[8]。
BO的确诊依靠病理，但实际工作中由于肺组织活检应用受限，故BO的诊断还需要临床表现、肺功能和高分辨率CT检查的三方结合。2005年NIH认为BO的诊断标准为：HSCT后100d以上新发阻塞性肺疾病表现，伴发cGVHD表现；肺功能检查示阻塞性通气功能障碍，即FEV1/FVC小于0.7且FEV1小于75%预计值；高分辨率CT显示：气体潴留征，支气管壁增厚，支气管扩张；或病理证实是BO；排除其他原因所致的阻塞性肺疾病[9]。肺功能检查是诊断、监测BO病情进展和疗效的重要指标。胸部X片用于诊断BO是不敏感的；肺部高分辨率CT（HRCT）在BO诊断中有一定的意义，典型表现为节段性或小叶性透过度增高及马赛克征、或呼气相空气潴留征。韩国研究报道认为移植前FEV1/FVC水平及移植后发生BO的时间是影响患者OS的主要因素[6]。有研究报道新诊断的BO患者CD19+CD21lowB细胞比例明显增高，并且B细胞激活因子（BAFF）水平及BAFF/CD19+比例均明显升高，这或许可以成为早期发现BO的生物标记[4]。
BO的治疗主要是全身应用糖皮质激素，尽管疗效欠佳，并且有着严重副作用[10]。通常于病情稳定后维持治疗6~12个月。免疫抑制剂的使用基本类似于cGVHD的治疗方案。韩国研究报道联合应用布地奈德、孟鲁斯特及N-乙酰半胱氨酸治疗BO共3个月，复查FEV1明显上升，总体反应率高达82%，且安全性好[10]。其他治疗包括大环内脂类抗生素，例如阿奇霉素长期口服可以减少支气管上皮细胞内中性粒细胞浸润，减少IL-8分泌，从而延缓BO进展，甚至改善症状[11]。新近发现靶向药物伊马替尼可能会逆转肺脏纤维化进程，关于这方面的资料需要更多病例总结。故我们给予患者上述综合治疗，4周后患者咳嗽、胸闷症状明显改善，但复查肺功能指标较前无明显下降，推测可能与用药疗程不足有关。
BO是异基因造血干细胞移植后慢性的肺脏排异，对于移植3个月后患者如出现咳嗽、胸闷症状，查体无阳性发现，推荐早期行肺功能、HRCT检查，如有条件，可行B细胞比例监测辅助诊断，以期能尽早发现或诊断。目前无明确治疗指南，但可参照造血干细胞移植后慢性排异治疗措施，同时辅以吸入性药物，新型药物治疗还需要更多经验总结。总之，BO非常强调早期诊断、早期治疗，可能会让患者受益。
参考文献
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课题：大连医科大学附属二院青年基金课题：基因诊断技术在急性早幼粒细胞白血病诊治中的应用及意义，2012年。
作者简介：孙健，女，1973.08，辽宁大连，汉族，硕士，主任医师，研究方向：造血衰竭疾病、造血干细胞移植、出凝血疾病、骨髓增殖性疾病，毕业学院：大连医科大学