牛淑冬1黄泽林2丛丽娜3
（1齐齐哈尔医学院基础医学院黑龙江齐齐哈尔161006）
（3黑龙江省农垦总局齐齐哈尔分局中心医院消化内科黑龙江齐齐哈尔161006）【中图分类号】R978.1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2010)19-0095-04
长QT综合征（longQTsyndrome，LQTS）是以临床体表心电图QT间期明显延长为特征的一组症候群，包括先天性长QT综合征(congenitalLQTScLQTS)和获得性长QT综合征(acquiredLQTS，aLQTS)。QT间期延长的主要危害是患者对致命性心律失常的易感性明显增高，患者可发生室性心动过速（ventriculartachycardia,VT），当QTc(Bazett公式:QTc=QT/RR-2)值超过500ms[1]时易发生尖端扭转性室性心动过速（torsadesdepointes，TdP），可演变为室颤（ventricularfibrillation,VF），临床症状可表现为晕厥（syncope）、癫痫样发作（epilepticattack）和心脏性猝死(suddencardiacdeath，SCD),患者死亡率据约为10%～17%[2]。QT间期延长并发上述一种或多种致命性心律失常称为LQTS。
药物性长QT综合症（druginducedLong-QTsyndrome，dLQTS）是aLQTS临床常见形式之一。根据目前的研究结果，可引起LQTS的药物主要包括Ia类和Ⅲ类抗心律失常药及多种非抗心律失常药如抗生素类物药物、抗疟药物、抗组胺药物、抗精神病药物、抗抑郁药物、抗惊厥药物、抗肿瘤药物、胃肠道药物，以及非抗心律失常的心血管药物等。其中非抗心律失常药的致LQTS作用以往易在临床医疗工作中被忽略，往往导致严重后果，目前已经成为国际高度关注的药物安全性问题。迄今为止，文献报道的对心脏复极过程有影响的非抗心律失常药已达130多种[3],其中临床资料及非临床资料均较丰富的常见药物有近30种。本文旨在搜集近些年来临床及基础研究的相关成果，探讨抗生素类药物致LQTS作用及其机制，以利及其防治。
1具有致LQTS作用的常见抗生素类药物
1.1大环内酯类抗生素
该类药物的致心律失常作用较为突出，可引起心律失常的药物包括红霉素(erythromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)、螺旋霉素(spiramycin)和吉他霉素(kitasamycin)、泰利霉素(telithromycin)等。此类药所致心律失常包括窦性心动过速、ST段改变、T波低平和倒置、QRS波低电压、房性早搏、室性早搏、Ⅰ～Ⅲ度房室传导阻滞、多形性期前收缩和LQTS（QT间期延长及Tdp）。其中以LQTS最为凶险。
1984年MComb等[4]首次报道1例二尖瓣置换术后患者静脉滴注红霉素引起心电图QT间期延长，继之发生TdP。此后，国内外文献陆续报道类似病例。1993年Stramba-Badiale等首次报道2例应用螺旋霉素预防新生儿先天性弓形体病时出现QT间期延长及心脏停搏[5]。各类抗生素中，大环内酯类抗生素导致QT间期延长及TdP的作用最为突出，有报道的药物包括红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素、螺旋霉素、泰利霉素等[6]。Milberg等在动物实验中证实，致心律失常能力依次为：红霉素>克拉霉素>阿奇霉素[7]。
大环内酯类抗菌药物致LQTS作用主要表现为患者心电图QT间期延长及恶性心律失常，继之发生TdP，出现晕厥或SCD。QT间期延长的程度与药物滴注速度呈正相关，具有浓度依赖性。与静滴给药方式相比，口服相同剂量红霉素出现心脏毒性的机率较小。这类TdP大多数伴随QT间期延长，个别报道红霉素在正常QT间期下诱发TdP，这可能与红霉素对心脏不同的心脏纤维产生不同影响有关，在心脏小范围内诱发多型室速，未导致总的QT间期延长[8]。
1.2喹诺酮类抗生素
喹诺酮类抗生素可引起心律失常包括QT间期延长、房室传导阻滞、室性异位节律等。其中格帕沙星(grepafloxacin)和克林沙星(clinafloxacin)因严重心律失常而停用[9]。
潜在的QT间期延长被认为是氟喹诺酮类药物的典型的不良反应。临床表现可为轻度、无症状的潜在QT间期延长,或在此基础上诱发恶性室性心律失常，如多形性室性心动过速、TdP，甚至VF[10、11]。TdP发作前常无前驱症状,发作时出现反复、短阵晕厥，一般持续1～2min。如果TdP转变为VF，可发生SCD。世界卫生组织在1983～1999年间，对761例患者的调查报告称有34例即4.8%的死亡率。在瑞典，有一项在32家医院进行的对420万居民为期一个月的调查显示，68例室性心动过速中有14例为TdP[10]。
Hagiwara等研究不同氟喹诺酮类抗生素对豚鼠心肌动作电位的影响，结果显示：在是血浆浓度均为100μmol/L时，司帕沙星、加替沙星、格帕沙星、莫西沙星,分别使动作电位时间延长41%、31%、24%、25%;而100μmol/L浓度的左氧氟沙星、曲伐沙星、环丙沙星、吉米沙星不延长或极少延长动作电位时间。表明各种氟喹诺酮类抗生素使QTc延长程度不同[12]。
在一项格帕沙星动物研究显示,格帕沙星10mg·Kg-1组4只家兔中的1只和30mg·Kg-1组4只家兔全部出现短暂的心律失常,高剂量组1只家兔出现室性心动过速,而环丙沙星对照组30mg·Kg-1未引起动物心律的任何变化,但当剂量增加10倍至300mg·Kg-1时动物才出现室性心动过速[13]。
大量临床及实验研究资料表明，诱Tdp的氟喹诺酮类按发生率依次为司帕沙星(sparfloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)[14]。相对而言,环丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星的TdP发生率低，是心脏毒性较小的氟喹诺酮类抗菌药物。
1.3抗真菌药
咪唑类抗真菌药物的心脏毒性主要表现为LQTS（QT间期延长、Tdp、室性心动过速等），且主要集中在氟康(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)和酮康唑(ketoconazole)[15、16]临床多表现为突然晕厥[17、18、19]。亦有报道烯丙胺类抗真菌药特比奈芬(terbinafine)可致QT间期延长及TdP[15]。
2抗生素类药物致LQTS作用机制
LQTS的引起常与多种危险因素有关，但其主要机制是快速延迟整流钾电流(rapidlydelayedoutwardrectifyingpotassiumchannel，IKr)通道阻滞[20]。IKr由HERG(humanetheragogorelatedgene)钾通道基因编码,主要调节动作电位平台期及3相复极过程。IKr通道阻滞使复极时间、动作电位时程（actionpotentialduration，APD）延长，QT间期延长。
正常心肌细胞的动作电位复极时程和形态受外向电流和内向电流的影响。在心室肌细胞，外向电流主要为缓慢整流性外向钾电流(IKs)、快速整流性外向钾电流(IKr)，内向电流主要为延迟钠电流(INa)、L型钙通道电流(ICa-L)。若外来因素造成心肌细胞内外向电流失衡，外向钾电流减弱和/或内向钠电流及钙电流增强，造成净复极电流减弱，则心肌细胞APD延长，导致QT间期延长。
同时，心肌本身存在不均一性，心内膜细胞、心外膜细胞和位于心外膜下深层的M细胞三者的电生理学特性不同：①3层心肌细胞Ikr电流密度相似，但Iks电流密度在M细胞中最小，只有心内、外膜层心肌细胞的一半左右，导致M细胞的外向电流明显小于心内、外膜层心肌细胞，故M细胞的APD明显延长，易在内外因素引起其异常延长时可以促发早期后除极(earlyafterdepolarization，EAD)。②M细胞的IKr、INa和钠钙交换电流的通道含量较多，瞬时外向钾电流(Ito)大于心内膜，类似心外膜。
由于心肌本身的不均一性，在外来因素引起IKr和IKs电流减弱或ICa-L和延迟INa电流增强时，不同层次的心肌细胞APD延长程度不一样，QT延长的同时心室复极的跨壁离散度(transmuraldispersionofrepolarization,TDR)亦增加[21]，此时两处或多处心肌复极离散,冲动经复极时间不同的区域传导，从APD较短的一侧传向APD较长的一侧时，冲动受阻传导缓慢，易形成折返而诱发TdP[22]。
目前的研究表明，抗生素的致LQTS作用主要与IKr有关。
2.1大环内酯类抗生素致LQTS作用机制
Antzatevitch通过离体及在体动物实验研究认为，大环内酯类抗生素，如红霉素、拉霉素，能够通过阻滞Ikr通道延长QT间期，并促进EAD及TdP的产生[23]。
王海昌等也的通过动物实验证明红霉素可选择性地抑制了延迟整流钾电流（Ik）中的快速激活成分Ikr，使ADP延长，并认为该机制是临床应用红霉素诱发室性心律失常的原因[24]。
研究同时发现，红霉素对心室肌细胞直接的电生理作用较弱，只有在较高浓度时才会对单心室肌细胞ADP及Ikr产生抑制作用[23、24]。这一研究结果与临床研究相符。如张安等在临床采用常规两种浓度红霉素(0175g/500ml,015g/500ml,2次/d给药)缓慢静脉滴注，并未引起QT间期的明显变化，也没有引起各种心律失常。但当患者同时罹患其他易感因素时则易发生LQTS[25]。
2.2喹诺酮类抗生素致LQTS作用机制
氟喹诺酮类(fluoroquinolones,FQNs)药物属第3代喹诺酮类抗菌药，因其在喹诺酮萘啶环的6位处引入了氟原子，所以统称氟喹诺酮类。研究证实[26]，FQNs药物能阻断心室肌细胞膜上快速激活的延迟整流钾电流(Ikr),使心肌复极时间延长;心电图表现为QT间期延长，在此基础上诱发致命性恶性室性心律失常，如多形性室性心动过速、尖端扭转型室性心动过速及心室颤动。
Anderson等比较司帕沙星、格帕沙星、加替沙星、莫西沙星阻断活体鼠心肌细胞膜Ikr的能力,结果表明，IC50（50%Ikr被抑制时的药物浓度）从大到小依次为：司帕沙星0.23±0.07μmol/L(平均值±标准误),莫西沙星0.75±0.31μmol/L,加替沙星26.5±13.4μmol/L,格帕沙星27.2±11.6μmol/L。QT间期分别从基础值(24.1±10ms)延长至：司帕沙星370±23ms,莫西沙星270±30ms,格帕沙星280±25ms,加替沙星255±23ms。用药后30min内均未诱发TdP,但60min内,6例中3例发生非持续性室性心动过速，1例发生TdP。上述观察证实,阻滞心肌细胞膜上的Ikr是氟喹诺酮类抗生素的常见电生理特性[27]
美国学者Kang等[28]首次比较了7种FQNs药物对人体IKr的阻滞强度，依次为司帕沙星﹥格帕沙星﹥莫西沙星﹥加替沙星﹥左氧氟沙星﹥环丙沙星﹥氧氟沙星。
有研究表明FQNs使QT间期延长的作用与氟喹诺酮母核第5位上的基团(R5)的结构密切相关，例如，司帕沙星R5位为甲基，可使QTc延长14ms；格帕沙星R5位为氨基，可使QTc延长11ms；环丙沙星R5位为氢质子，QTc延长<2ms；其他如加替沙星使QTc延长3ms,吉米沙星、莫西沙星、左氧氟沙星均使QTc延长5～6ms。上述结果表明，FQNs对Ikr的阻滞程度高度依赖于喹诺酮母核上的特异性基团，该成果为合成新的心脏安全性氟喹诺酮类药物指明了方向[29]。
也有学者认为FQNs使QT间期延长可能还有以下机制参与：①由于哺乳动物拓扑异构酶与细菌脱氧核糖核酸旋转酶结构功能相似,在药物发挥抗菌作用的同时，对哺乳动物拓扑异构酶Ⅱ的功能产生干扰，导致脱氧核糖核酸诱变、突变及细胞毒性，引起QT间期延长。②药物可与Mg2+形成鳌合物，降低血镁浓度，诱导心脏毒性的产生，引发QT间期延长和心律不齐[30]。
2.3咪唑类抗真菌药物致LQTS作用机制
该类药物主要经肝细胞微粒体内细胞色素P450依赖性酶系代谢。当体内药物浓度过高时，可延缓心肌复极,延长QT间期，诱发TdP；咪唑类抗真菌剂可通过药物相互作用而致TdP发生。咪唑类抗真菌药物如酮康唑、依曲康唑等是CYP3A4系统的强力阻滞剂，当与那些通过CYP3A4途径代谢并能延长QT的药物(如特非那丁、西沙比利)合用时，后者的血药浓度大大升高，发挥强大的IKr阻滞作用，从而大大增加发生TdP的危险性[31]；Dumaine等[32]也观察到酮康唑可直接阻滞HERG通道引起QT延长。
3抗生素类药物致LQTS作用的影响因素
抗生素类药物致LQTS作用明显低于抗心律失常类药物，其发生常与相关危险因素的存在有关。
3.1电解质紊乱电解质紊乱如低钾、低镁、低钙等是诱发心律失常的重要危险因子。低钾可明显延长QT间期(即使在没有药物存在的情况下)、增加发生TdP的危险性。现已证明细胞外低钾可以降低IKr,这是由于细胞外低钾可以增加IKr的快速失活过程[33]，并加强药物对IKr的阻断作用[34]。
3.2罹患疾病:cLQTS、各种原因所致的心动过缓、器质性心脏病等均可使发生QT间期延长的危险性上升[35]。研究表明，心肌肥厚、心力衰竭等临床病理状态可通过下调通道的亚单位(HERG,KvLQT1,minK,MiRP1)导致IKr和IKs电流密度的降低，从而降低复极储备、增加APD和不应期延长的空间不均一性以及发生心律失常的危险性[36]。
3.3药物相互作用
抗生素类药物与其他药物联用时通过药物相互作用可引起LQTS。主要机制包括：
①两种或两种以上易致LQTS的药物合用，使LQTS发生率升高。
②通过影响致LQTS药物代谢增加其血药浓度，使LQTS发生率升高。如细胞色素P450(CYP)同功酶中，CYP3A4是药物代谢的主要位点。红霉素、氟康唑以及西咪替丁、维拉帕米等可抑制CYP3A4活性，当此类药物与致长QT相关药物合用时，使后者血药浓度明显增加，从而延长QT间期,增加TdP的危险。如红霉素与奎尼丁合用可使奎尼丁清除率下降49.5%,出现奎尼丁毒性反应[37、38]；再如，红霉素等与地高辛合用,由于肠道细菌被抑制减少了地高辛的降解,血清浓度可上升2倍，导致地高辛中毒；红霉素可干扰双异丙毗胺的肝脏代谢,使其N-脱羟基作用转变为N-脱羟双异丙毗胺的过程受抑制，而双异丙毗胺的血清浓度升高，增加了双异丙毗胺致LQTS的危险性[39]。
致LQTS作用是抗生素类药物安全性的一项重要指标。综上所述，与抗心律失常药物相比，抗生素类药物致LQTS的发生率低，但涉及药物种类多，应用广泛，后果严重，临床用药时应尽量避免相关危险因素，降低LQTS的发生率。
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