（黑龙江省传染病防治院内十一科150500）
摘要：目的CIK细胞与卡铂交替胸腔灌注联合三维适形放疗治疗(3DCRT)治疗肺癌并胸腔积液，能有效地控制癌性胸腔积液，提高患者生存质量和延长其生存时间。方法将80例恶性胸腔积液病患随机分成治疗组和对照组，每组40例，实验组使用CIK细胞、卡铂交替胸腔灌注；注药结束后开始放疗。对照组使用DDP经引流管注入胸腔，注药结束后开始放疗。结果共纳80例患者，实验组患者胸腔积液控制总有效率、生存质量改善率均高于对照组，而两组在胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损伤、发热等不良反应发生率方面，差异有统计学意义（P<0.05）。结论CIK细胞与卡铂交替胸腔灌注联合三维适形放疗治疗(3DCRT)治疗肺癌并胸腔积液，能有效地控制癌性胸腔积液，且减少不良反应发生。
关键词：CIK细胞；恶性胸腔积液
恶性胸腔积液（MPE）是晚期恶性肿瘤常见并发症。MPE产生的主要机制是肿瘤阻塞了壁层胸膜血管、淋巴管或转移至纵隔淋巴结，使胸腔积液的回流吸收受阻，以及肿瘤直接侵犯和伴随的炎症使毛细血管的通透性增加。癌性胸水往往呈进行性增多，对患者的心肺功能造成较严重的影响，大大降低了患者的生活质量［1］。因此，积极控制胸水的渗出，不但能有效缓解患者呼吸困难等症状，也能提高患者生存期的生活质量。MPE的治疗包括全身治疗和局部治疗，单纯的全身治疗往往达不到消除积液的效果，而局部治疗则尤为重要。目前常用的局部治疗有腔内化疗、生物免疫疗法、胸膜固定术等。
CIK细胞由Schmidt-Wolf等[1]首先报道，它是将人外周血或骨髓单个核细胞在体外用多种细胞因子与CD3单抗共同培养一段时间后获得的一组异质细胞，兼有T淋巴细胞抗瘤活性和NK细胞非MHC限制性杀瘤的特点。为新一代肿瘤过继免疫治疗中的主要细胞，CIK细胞具有增殖速度快、杀瘤活性高、杀瘤谱广等优点，是目前治疗恶性肿瘤常用体细胞之一。胸腔交替注入CIK、卡铂联合放疗既治疗了胸膜病变，又改善了纵隔静脉和淋巴管的压迫，对于初治肺癌胸腔积液患者，胸腔灌注联合放疗取得了一定的疗效。
本研究组拟采用胸腔交替灌注CIK细胞、卡铂和肺部、纵隔肿块三维适形放疗治疗肺癌胸腔积液，中心静脉导管置管引流癌性胸腔积液能最大限度地排出胸腔积液，有利于降低胸腔内胶体渗透压，减少胸腔积液形成的驱液压力，有利于提高胸腔内药物浓度，增强药物的局部作用。同时对化疗不能完全缓解的肺部及纵隔病灶行放疗，能够减轻患者的肿瘤负荷，提高患者生存质量和延长其生存时间。本研究组旨在研究胸腔交替灌注CIK细胞、卡铂和肺部、纵隔肿块三维适形放疗治疗肺癌胸腔积液，是否对恶性胸腔积液的降低胸腔内胶体渗透压，减少胸腔积液形成的驱液压力，提高胸腔内药物浓度，增强药物的局部作用。同时对化疗不能完全缓解的肺部及纵隔病灶行放疗，是否能够减轻患者的肿瘤负荷，提高患者生存质量和延长其生存时间，达到临床缓解的作用。
因此本文主要选取2017年1月至2018年1月我科进行恶性胸腔积液治疗的80例病患作为主要研究对象，效果显著，现报道如下。
1资料与方法
1.1文献检索及病患一般资料
计算机检索PubMed、WebofScience、中国知网、万方和维普数据库，检索时限为建库至2018年1月，中文检索词包括“CIK细胞，恶性胸腔积液”，英文检索包括CIKCells，Malignantpleuraleffusion。
取2017年1月至2018年1月到本院进行恶性胸腔积液治疗的80例病患作为主要研究对象，其中男性病患为46例，女性病患为34例，平均年龄为50岁，一般资料经过统计检验P值大于0.05，不存在显著性差异，有统计意义，见表1。
表1两组一般资料比较
1.2纳入标准和排除标准
1.2.1纳入标准
（1）研究类型：纳入研究均为随机对照试验
（2）研究对象：经病理确诊为恶性肿瘤晚期，经胸部B超、胸片、CT等证实伴中、大量胸水，并经胸腔积液病理和(或)胸膜活检病理查到癌细胞。KPS评分≥60分，预计生存期>3个月。近1个月内未行抗肿瘤治疗。治疗前血常规、肝肾功能、凝血四项、心电图均无明显异常，无治疗禁忌证。
（3）干预措施：实验组使用CIK细胞、卡铂交替胸腔灌注；注药结束后开始放疗。对照组使用DDP经引流管注入胸腔，注药结束后开始放疗。
（4）结局指标：胸腔积液缓解率：按照1980年世界卫生组织（WHO）关于胸腔积液治疗疗效评价标准分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），CR与PR之和为胸腔积液缓解率，即总有效率；生活质量改善率：化疗后KPS评分增加10分及以上为改善，降低超过10分为恶化，两者之间为稳定；主要不良反应为胃肠道反应如恶心、呕吐，骨髓抑制等。
1.2.2病例排除标准：不愿意接受治疗的患者；ECOG评＞3；KPS评分≤60分；对化疗药物及CIK细胞过敏的患者。
1.3方法：采用随机、对照临床试验的方法受试者80例，将患者随机分为两组，对照组40例，治疗组40例，两组临床资料具有可比性。
1.4治疗药物及放疗：治疗组：20ml生理盐水+CIK细胞20mld1、3、5；20ml生理盐水卡铂150-200mg，并给予利多卡因5ml及地塞米松5mgd2、4、6交替胸腔灌注；注药结束后开始放疗，采用三维适形照射技术，热塑体膜固定，大孔径CT模拟机扫描，层厚5mm。靶区包括原发病灶、复发病灶、淋巴结引流区及同侧1/2胸水和胸膜；对放化后患者靶区仅包括复发灶、转移灶及高剂量照射区以外的胸膜和1/2积液。治疗计划设计，以90%的相对剂量对应190cGy的单次绝对剂量做为靶区剂量，保证90%的剂量曲线包括90%的GTV靶区体积，80%的等剂量曲线尽量包括90%以上的CTV体，30%的等剂量曲线包30-50%的患肺体积和5-13%的对侧肺体积，18MV-X和/15MV-X直线加速器实施外照射常规照射，照射3800cGy/20次后缩野，密切观察胸水变化，胸水消退明显者可提前缩野。然后对残存原发病灶或复发病灶、淋巴结转移灶及胸壁转移灶放疗，二次照射2280cGy/12次后，仍有残留第三次CT模拟定位机扫描，补充放疗570一950cGy/3-5次。采用SPSS17.0统计软件进行处理。
对照组：生理盐水20ml溶解IL-2200万U和DDP40mg经引流管注入胸腔，并给予利多卡因5ml及地塞米松5mg胸腔内注射，注药后1～2h内每15min变换体位，以便药物在胸腔内分布均匀。每周1次，连续2～3周。
2.临床观察
对比治疗前后有效率、两组生存质量评分、发热以及胸闷等毒副反应发生情况以及相应发生率、外周血白细胞情况等指标，显效标准为病患的恶性胸腔积液情况消失并且维持在一个月以上，有效标准为病患的恶性胸腔积液情况50%以上消失并且维持在一个月以上，无效标准为病患恶性胸腔积液消失情况不足50%或者没有消失达到一个月以上。
3.统计分析
采用SPSS17.0软件进行分析，计量资料采用(x±s)表示，组间进行t检验，P>0.05，不存在统计显著性差异；P＜0.05差异有统计学意义。
4.结果
治疗组显效30例，有效7例，无效3例，有效率为92.5%，对照组显效22例，有效5例，无效为13例，有效率为67.5%，并且治疗组以及对照组之间P值＜0.05，存在统计显著性差异。治疗组生存质量评分为80分以上的有19例，在60分以及79分之间有17例，60分以下的有4例，平均生存质量评分为(78±1.2)分，对照组生存质量评分为80分以上的有14例，在60分以及79分之间有20例，60分以下的有6例，平均生存质量评分为(74±1.9)分，治疗组生存质量评分比对照组高，并且治疗组以及对照组之间P值＜0.05，存在统计显著性差异。病患的主要毒副反应发生情况包括发热、胸闷、呕吐、恶心以及骨髓抑制等，治疗组病患有2例发生发热情况，其余不存在毒副反应发生情况，毒副反应发生率为5%，对照组病患有1例发热，1例呕吐并且有2例胸闷以及胸痛情况，毒副反应发生率为10%，并且等毒副反应发生情况治疗者比对照组少，治疗组以及对照组之间P值＜0.05，存在统计显著性差异，见表2。
表2两组治疗后Karnofsky评分比较（例）
5讨论
肺癌恶性胸腔积液患者大多已失去手术机会，自然病程1～6个月，癌性胸腔积液生长迅速，压迫症状明显，因此，有效地控制癌性胸腔积液对提高患者生存质量和延长其生存时间具有重要意义。癌性胸腔积液分为中心性和周围性，周围性胸腔积液主要是肿瘤细胞侵及胸膜导致渗出增多，中心性胸腔积液由于肺或胸膜淋巴管阻塞影响液体、蛋白的重吸收，肿瘤压迫肺静脉增加毛细血管静水压引起。
MPE是晚期恶性肿瘤常见并发症，MPE单纯的全身治疗往往达不到消除积液的效果，而局部治疗则尤为重要。目前常用的局部治疗有腔内化疗、生物免疫疗法、胸膜固定术等。
CIK细胞是一种相对新型的免疫活性细胞，具有较强的增殖能力以及杀伤活力，毒副作用也相对较小，定位精准不伤及无辜的正常细胞，尤其适合进行恶性胸腔积液的治疗，在临床中已经逐渐引起了各方的关注。本文通过80例恶性胸腔积液患者进行了CIK细胞的联合治疗，发现其治疗有效率高，病患的生存质量评分也较高，发生发热以及胸闷等情况的发生率较低，对于恶性胸腔积液的治疗来说无疑是一种安全有效的方法，弥补了现代治疗方法的不足。
有关CIK细胞的杀伤机理：①直接杀伤肿瘤细胞：Metha等[2]发现，CIK细胞通过颗粒内含物发挥对靶细胞直接杀伤作用。一条是CIK识别结构刺激其配体LFA-1导致颗粒依赖性细胞溶解，另一条是CIK表面的CD3或类似CD3受体被激活致颗粒介导的杀伤作用。②活化后产生的大量炎性细胞因子的作用：培养的CIK细胞活化后产生大量炎性细胞因子，如TNF-α、IL-2、GM-CSF、IFN-γ等，不仅对肿瘤细胞有直接抑制作用，还可通过调节机体免疫系统反应性间接杀伤肿瘤细胞。③CIK细胞可诱导多种肿瘤细胞凋亡：Verneris等认为，某些肿瘤细胞(如黑色素瘤、卵巢癌)通过FasL介导TIL、CTL凋亡而逃脱免疫清除，但对CIK细胞敏感[3]。CIK细胞活化后产生的细胞因子可直接干扰肿瘤细胞信号传导蛋白激酶C途径和酪氨酸激酶途径，诱导肿瘤细胞凋亡[4]。④促进T细胞增殖活化：CIK细胞治疗可以明显提高CD+3T细胞和NK细胞的比例，缓解CD4/CD8的免疫倒置，增强患者的细胞免疫功能。这对于经常规治疗后免疫功能极其低下的肿瘤患者来说具有重要意义[5]。⑤CIK细胞高表达NKG2D受体：CIK细胞表面表达的NKG2D受体与肿瘤细胞表面的NKG2D配体结合发挥抗肿瘤作用[6]。本研究结果表明，CIK与卡铂胸腔灌注联合放疗治疗组患者总有效率明显高于对照组，治疗后患者临床症状改善，且不良反应少，处理后很快好转，值得临床推广应用。
参考文献
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[3]MehtaBA，Schmidt-WolfIG，WeissmanIL，etal.Twopathwaysofexocytosisofeytoplasmicgranulecontentsandtargetcellkillingbycytokine-inducedCD+3CD+56killercells[J].Blood，1995，86(9)：3493-3499.
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[6]黄朝晖，王丰，华东，等.肿瘤患者自体CIK细胞治疗及其对患者免疫功能的影响[J].江南大学学报(自然科学版)，2004，2(1)：100-102.
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基金项目：黑龙江省卫生和计划生育委员会科研课题，课题编号：2016-433”