摘要：内脏超敏反应是IBS 核心的生理和病理基础，在IBS 的发病机制中起重要作用，然而，IBS 的发病机制尚不清楚。近年来研究推测IBS 患者微小RNA199( MicroRNA199，miRNA199)的表达，可能会造成患者增加内脏高敏感性，进而出现腹痛等症状。本文就miRNA199 通过调控内脏高敏感性对改善IBS 腹痛症状的研究作一综述。
关键词：miRNA-199；内脏高敏感性；IBS 腹痛
0 引言
肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS) 是指是一组以腹痛、腹胀、不适、大便习惯改变及大便异常、黏液便为主要特征的胃肠道功能紊乱性疾患的症候群[1]。随着人们饮食结构改变和社会生活压力增大等诸多因素的变化，IBS 在全世界范围内已经是消化内科的常见病和多发病，据全世界不同地区统计，该病占消化内科门诊量约为11-29.2%，并呈逐年上升的态势[2]，甚至有学者认为IBS 是一种隐性公共健康疾病，影响到一般人群的20%[3]。目前尽管IBS 的发病机制无法阐明清楚，但内脏超敏反应的机制仍然是IBS 核心的生理病理基础。它指对刺激感受性增强[4] 。多种慢性疾病与微小RNA(microRNAs, miRNAs) 的关系密切相关，参与了疾病内脏高敏感性，以及肠道感觉和动力功能障碍[5,6]。研究miRNAs 在IBS 中出现的异常表达能够了解IBS 的发生发展具有重大意义，其中miRNA199 调节内脏高敏感性对改善IBS 腹痛反应的作用机制越来越受到关注，本文就miRNA199 通过内脏高敏感性参与IBS 的腹痛的作用及关系作一综述。
1 miRNA 与IBS
miRNA 在1993 年首次被发现，是一类内源性的具有调控功能的非编码RNA，其大小长度约为20～25 个核苷酸，在许多生物过程中起重要作用，如细胞增殖、分化、成熟和凋亡,具有潜在的基因调节功能[7]。有研究表明,miRNA 是必不可少的各种生物体的生理系统的正常发育和维持细胞内稳态,而他们的表达或功能的改变与人类许多病理条件的发展,包括肿瘤、感染、神经退行性、自身免疫性疾病等[8]。miRNA 是由70-100 核苷酸的发夹premiRNA 前体裂解，然后通过部分序列互补结合靶miRNA 的3’端非编码区特定的位点，导致翻译抑制以及某种程度的miRNA 降解, 进而影响蛋白表达[7]。miRNA 也是在生理和病理条件下调节免疫应答的一类新的小的非编码RNA。此外，它还参与了人类常见疾病的发病机制，如心血管疾病和疾病，癌症，炎症和非炎症性疾病[9]。miRNA 的隐性基因位于蛋白质编码基因的同源序列、非编码区或非编码区内或区域内[10]。在不同的人身上结合也不完全相同，这导致了的miRNA 不稳定[9]。现有证据表明miRNA能调节与疼痛相关的基因的表达[11]。miRNA 现已被证明在慢性疾病中起决定的作用[12]。miRNA 能监管胆固醇代谢，特定的miRNA 参与胆固醇合成、分泌、吸收，调节对循环低密度脂蛋白水平和动脉粥样硬化斑块的形成有显著影响。miRNA 也是高密度脂蛋白代谢的重要调节因子，也可能在促进器官之间的交流中起到重要作用[13]。研究表明miRNA 在胃肠道疾病占有着重要的角色,miRNA 序列的变化可能导致miRNA 的表达差异和调节功能的改变，并提出把它作为胃癌早期新的诊断生物标记，因为在幽门螺杆菌感染期间，胃粘膜中的miRNA 通常被解除管制，从慢性胃炎，到肿瘤前的状态，如萎缩性胃炎和肠化生，再到早期发育不良和侵袭性癌症，都是逐步解除的[14]。有不少研究利用microRNA芯片技术在IBS 患者或IBS-D 动物模型的结肠组织中检测出异常表达的miRNA[15]。某些miRNA 在疾病发展中的生物学作用已被详细阐明。因此，有可能通过调节这些疾病相关的miRNA 来开发治疗疾病的新方法[16]。同时也发现了在一些良性疾病，与正常组织相比有不同miRNA 表达，在发生机制中也可能起着重要的作用，而对于这方面的研究相对较少[17]。这些研究成果使人们对该病的发病机制有了新的认识。IBS 内脏高敏感性的机制仍是IBS生物学标志及生理病理基础，众多的研究结果显示内脏高敏感性在IBS 的发病机制中居于十分重要的位置[18]。内脏高敏感性指的是内脏痛阈值降低，它形成机制有多种学说，比如有胃肠道动力功能异常学说，神经免疫内分泌学说，精神心理学说，胃肠激素学说，脑-肠轴学说等等[19]。有研究表明,5-HT 是一种与胃肠活动密切相关的脑肠肽。广泛存在于中枢神经系统和胃肠道，5-HT 信号系统改变与IBS 内脏感觉异常等症状密切相关[20]。Chen[21]等对内脏高敏感大鼠及正常对照大鼠结肠组织的5-HT 及5-HT 转运体miRNA 表达进行测定，结果显示内脏高敏感组结肠组织5-HT的分泌增多, 而5-HT 转运体mRNA 表达减少。近年来自噬对疼痛调控作用的研究取得了重要突破, 发现抑制自噬可降低痛域、増强机体对疼痛的敏感性, 而促进自噬可提高痛域、降低机体对疼痛的敏感性[22-23]，且与5-HT 信号系统存在相关性，但自噬调控疼痛的具体作用机制尚未明确[24]。自噬和5-HT 可能激活内脏高敏感性。有研究结果表明，IBS 患者肠道小分子miRNA-199表达明显减少，且与TRPV1 的表达和内脏疼痛评分增加均有密切关系[5]。辣椒素可作用于TRPV-1，从而减轻IBS 患者的内脏高敏感，其机制可能是由于辣椒素的反复应用刺激TRPV-1 后诱导过度的Ca2+ 涌入，导致感觉神经元功能缺失和一段时间内转导递质枯竭，这可能是腹痛改善的基础[25]。有研究表明肠道菌群失调与IBS 内脏高敏感性有密切关系[26-27]。zhou[28]等研究表明，梭菌属可能参与内脏高敏感发生机制，而丹毒丝菌科可能预防内脏高敏感发生。有研究发现经结直肠扩张的无菌大鼠可表现为内脏高敏感，而健康对照组粪便悬浮液接种的无菌大鼠内脏敏感性无变化[25]。有报道指出乳酸杆菌和双歧杆菌对于改善内脏高敏感动物模型的腹痛、腹胀、腹泻、便秘等症状效果明显[29]。肠道菌群失调可抑制结肠中紧密连接蛋白1(ZO-1)的表达，并增加TOLL样受体4（TLR4）的表达，进而导致慢性低度炎性反应发生，这可能是肠道菌群失调导致内脏敏感性升高的作用机制之一。硫化氢也可以引起传入通道上T型通道致敏或激活，从而导致内脏高敏感性[30]。有研究认为体内雌激素与直肠感觉敏感性呈正相关,需要一定剂量。雌激素可以通过减少单胺氧化酶(MAO) 的水平使5-HT 浓度升高，可以促进5-HT3 受体的表达,扩大痛觉信号,引起内脏敏感性增加。雌激素可以直接与脑内阿片受体结合，从而减弱阿片效应，间接调节内脏疼痛。雌激素也能影响5-HT 受体的水平，间接影响内脏敏感性的变化[31]。有研究表明VGLUT3(囊泡膜谷氨酸转运体) 与5-HT 有共同点，且结肠的扩张及感染刺激使家兔在脑中VGLUT3 均增高，且增高是不依赖肥大细胞，这表明VGLUT3 在内脏痛觉敏感中发挥重要作用[32]。综上所述，可以认为IBS 患者的腹痛与内脏高敏感性密切相关，内脏高敏感性增加与IBS 患者反复出现腹痛严重程度有一定的关系。
2 miRNA199 与内脏高敏感性
miRNA199 是近年来发现能与IBS 病理机制有密切联系。IBS 的内脏高敏感性也受到了miRNA199 的调控。有研究表明IBS 患者结肠TRPV1 表达增加和microRNA-199 表达减少与内脏过敏的发病机制有关，而针刺通过影响TRPV1 和microRNA-199的表达来减轻内脏超敏反应[33]。辣素受体家族(transit vanilloid receptors,TRPV)是一类存在于细胞膜或胞内细胞器膜上的一个配体门控非选择性阳离子通道,与痛觉传递有着密切联系,可被辣椒素、氢离子和伤害性热刺激(＞43℃)激活。TRPV1 是一个多模式信号检测器和多个疼痛刺激的积分器,脊髓背根神经节，三叉神经节和迷走神经节，小神经元,在肠粘膜下神经丛和肌间神经丛以及消化道肌肉中，粘膜分布[34]。Zhou[35]等研究发现，（1）在IBS 的患者中肠道的MIR-199 中的表达是显著降低与内脏疼痛评分和TRPV1 表达增加有直接的关系。（2）IBS 患者的内脏疼痛与结肠miRNA-199 减少相关，在460 例ibs 患者的腹痛中所选的结肠miRNA 的表达异常，导致miRNA 分子显著减少。有数据表示减少的miRNA-199 表达可能增加IBS 患者的内脏疼痛和胃肠道症状。（3）大鼠脊神经节和结肠组织中miRNA-199 表达降低与内脏过敏性增高有关。（4）在有些环境因素下，肠道损伤会导致一连串内脏过敏状态。这种超敏状态的特征可能是miRNA-199减少，TRPV1 表达增加。（5）一个宿主细胞被一个RNA 病毒感染，病毒基因组整合到细胞核的宿主基因组中产生初始的mir-199a，由细胞核内的宿主因子处理，产生miRNA 中间产物，然后输出到细胞质，其中成熟的miRNA（mir-199a）是通过参与抑制其表达。因此在体内上调miRNA-199 的表达来抑制TRPV1 信号，从而减轻内脏疼痛。因此，miRNA-199 可能是有希望的治疗内脏疼痛的方案。而miRNA-199 家族和ELAVL1 表达之间存在显著的负相关，ELAVL1 的表达可能是导致miRNA-199 下调的原因,这一机制尚未确定，有必要进一步研究以确定[36]。有研究发现，IBS 患者结肠中的miRNA-199 和瞬态电压感受器阳离子通道 V1( TRPV1)表达均下调，而向动物模型体内转染表达miRNA-199 的慢病毒后，大鼠的TRPV1 表达上调，且相关症状好转，与对照组有显著差异，据此推测表达下调的miRNA-199 通过下调TRPV1 表达参与IBS 发病，而补充外源性miRNA-199 可用于治疗IBS 患者腹痛[37]。
3 展望
综上所述虽然IBS 患者腹痛的病因发病机制尚不明确，目前也缺乏对IBS 腹痛特异性诊断和治疗的方案，我们发现miRNA 从基因水平介导了IBS 的病理机制，可以帮助我们在IBS 患者腹痛诊断和治疗的难题中有突破性进展。就本文论述的miRNA-199，不但可以参与IBS 内脏高敏感性的病理过程，而且参与通过多个靶基因对IBS 患者腹痛造成影响。我们把miRNA 引入IBS 的病理机制的研究可以给我们提供一条新的思路治疗IBS 患者的腹痛。或许我们从miRNA-199 方面进行研究，在治疗IBS 患者腹痛中会带给我们不一样的惊喜。不难看出研究这些机制在治疗上能给我们提供精确的治疗靶点，使治疗更加精确化，使治疗率提高，减少医疗消耗。但我们也可要看到不足之处。miRNA-199 只是众多miRNA 中一个方面，在miRNA 中还有很多跟miRNA-199一样，对IBS 患者腹痛的发生发展有着密切关系，甚至影响作用大于miRNA-199 所产的作用。miRNA-199 对于IBS 患者腹痛的影响，也许不止通过调控内脏高敏感性这一条途径，还有一些途径需要我们去探索去发现。miRNA-199 对于内脏高敏感性的调控机制，我们认识也不全面，我们所知道的只是冰山一角，需要不断地去探索，以求认识更全面，更深刻。治疗IBS 通过特定miRNA 患者腹痛表达具有很大的可能性,但目前仍存在一些不容忽视的难点,比如利用这种方法治疗IBS 的安全性高不高。还有一些潜在的靶点没有发现，对于这些潜在靶点的影响是利大于弊，还是弊大于利。还有许多能够影响IBS 患者内脏高敏感性从而导致腹痛的因素，就像上面所说的那样如TRPV1，与miRNA-199 共同做用于内脏高敏感性影响还不是很明确。徐等[38]认为目前仍存在一些不容忽视的难点，一方面在临床试验中患者的样本取样受限于多种方面,导致动物试验研究被大规模进行，但是目前尚缺乏一种统一公认的IBS 动物模型，从而造成相关研究尚缺乏足够的说服力,另一方面大部分的临床试验中样本量过少，也导致难以获取令人信服的数据。目前许多研究都推测miRNA 或将是IBS 的腹痛诊断和治疗的新靶点,虽然应用于临床尚有很多难题待解，但是其仍然不失为一种前景远大的研究方向。关于miRNA-199 与IBS 腹痛之间关系，许多研究都有了突破性进展，未来还需要更多的证据去验证miRNA-199 作为IBS 患者腹痛的潜在治疗靶点。
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Research Progress of MicroRNA199 Regulating Visceral Hypersensitivity in IBS Abdominal Pain
HE Jin-yi1, HUANG Shi2*, XIE Xiao-ling1, WANG Kai 1, QIN Chuan-feng1
(1.Guangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanning Guangxi； 2. Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanning Guangxi)
ABSTRACT: Visceral hypersensitivity is the core physiological and pathological basis of IBS, which plays an important role in the pathogenesis of IBS. However, the pathogenesis of IBS is still unclear. Recent studies have speculated that the expression of microRNA199 (microRNA199, microRNA199) in IBS patients may cause visceral hypersensitivity and abdominal pain. This article reviews the research of microRNA199 on improving IBS abdominal pain symptoms by regulating visceral hypersensitivity.
KEY WORDS: MicroRNA-199； Visceral hypersensitivity； IBS abdominal pain
中图分类号：R256.33
文献标识码：A
DOI:10.19613/j.cnki.1671-3141.2019.86.020
本文引用格式：何锦轶,黄适,谢小玲,等.miRNA199 调控内脏高敏感性参与IBS 腹痛研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(86):51-53.
基金项目：国家自然科学基金项目（81560754 ）
作者简介：何锦轶，硕士研究生，研究方向：中西医结合消化系统疾病的研究。
通讯作者＊：黄适。
标签：内脏论文; 感性论文; 患者论文; 机制论文; 结肠论文; 医药论文; 卫生论文; 内科学论文; 消化系及腹部疾病论文; 《世界最新医学信息文摘》2019年第86期论文; 国家自然科学基金项目(81560754)论文; 广西中医药大学论文; 广西中医药大学附属瑞康医院论文;