毕瑞卿华北制药河北华民药业有限责任公司052165
摘要本文对头孢氨苄片生产工艺优化进行了分析。
关键词头孢氨苄片生产工艺
头孢氨苄片生产过程工艺控制难，药片包糖衣过程问题多，质量不稳定。为了满足市场需求，我们对该品种的制粒、包糖衣工序进行了工艺优化。
一、制粒：头孢氨苄片制粒工艺为湿法制粒工艺，口服固体制剂采用的制粒工艺一般为制软材、摇摆制湿颗粒、干燥、整粒、总混，生产流程长，粉尘大。先进的制粒设备为封闭的，物料输送全部使用真空上料或提升机上料，无摇摆颗粒机制湿颗粒的步骤，防止物料的暴露及粉尘的产生。原有的制粒工艺不适应先进的生产设备，工艺参数必须重新制定，生产出合格的半成品颗粒。
根据设备的运行参数及湿法制粒工艺的总结，确定新工艺中湿颗粒的制作在湿法混合制粒机中完成，干燥使用沸腾干燥机。影响湿颗粒制粒的参数包括搅拌速度及切割刀速度，这两个因素影响颗粒成型过程中的硬度、大小；干燥时间的长短直接影响半成品颗粒中细粉量，进而影响颗粒流动性，干燥时间长短取决于干燥时进风温度的高低，所以我们选取搅拌速度、切割速度、进风温度这三个参数作为影响颗粒的因素，每个因素各取三个水平，进行正交试验，以半成品颗粒的休止角（休止角越小，颗粒的流动性越好）检测数据、压片后片子溶出度的数据作为判定参数的依据。正交试验统计结果如下：
水平因素123
搅拌速度A100110120
切割速度B100012001500
进风温度C707580
试验因素与水平
正交试验方案及结果
序号搅拌速度（A）切割速度（B）进风温度（C）溶出度（%）休止角（°）
11119743
21319642
33219642
42129542
51229543
63329742
73139840
822310139
91339940
综合分析，选定A2B2C3为工艺参数的最优组合，头孢氨苄片生产工艺取消了摇摆制粒过程，突破了传统湿法工艺，制软材制粒全部在一个设备中完成，缩短生产流程，提高生产效率。经过生产的验证，选定的工艺参数适应先进设备的生产工艺，充分体现了“生产流程化、工艺领先化”的生产特点。
二、包衣
1、传统包衣机的缺点
传统包糖衣工艺所用设备为荸荠式包衣机，存在以下缺点：1）工艺参数简单，主要靠操作人员的经验生产，可控性较差，导致合格率较低且不稳定；2）生产过程中需要操作人员手动操作匀浆，劳动强度大、危险性较高，而且锅量小，生产时间较长，生产效率低；3）包衣过程属于暴露作业，无防护装置保护，粉尘较大，进排风系统简单，对药品、环境污染较严重。使用先进的高效包衣设备，解决了以上诸多弊端。
2、现有设备介绍
一台为A型，该设备为薄膜包衣设备，操作过程封闭，生产过程中由PLC控制，参数稳定可控，生产效率高，污染小，基于以上优点，将该设备用于糖包衣生产，与传统的荸荠式包衣机相比，提高了生产效率，稳定了产品质量，减少了环境污染，在制剂包糖衣生产中处于领先水平；一台为B型，为国外进口设备，除具备A型设备的优点以外，还可实现自动喷浆功能，省去人工撒浆操作，既保证糖衣片外观质量又提高了生产效率，并且进排风系统均具有初中高效过滤，既保证与药片直接接触的空气洁净、干燥又减少了对环境的污染，另外，该设备有170多项报警提示，方便生产操作，保证生产安全。此设备突破了传统的人工操作，将生产操作自动化，设备设计上更人性化，属于国内外领先的包衣设备。针对这两种设备，进行包衣工艺参数的摸索。
3、工艺摸索
对于A型设备，我们针对设备“容量大，风量大、干燥效果好、参数稳定”的生产特点，制定详细严谨的试验，摸索出关键可控的工艺参数。
1）锅量：根据素片的片重、片型及设备的容积，并结合考虑生产批量，经过四次试验，最终确定理想锅量，能最大限度利用锅的容积，且保证糖衣片不溢出锅外。
2）加浆量、匀浆时间、锅速：以浆液能够均匀附着片面为依据，确定隔离层、粉衣层、单糖层各层的加浆量、干燥时间、锅速等参数。隔离层经过四次试验，确定加浆量、滑石粉加入量（隔离层包两层）、锅转速；粉衣层经过三次试验，确定加浆量、锅速；单糖层主要目的是小找平，加浆量应该遵循少量多次的原则。逐层递减，最终保证片面光亮。确定单糖层的初始加入量及依次递减量。
3）进风温度、片床温度：包衣过程中进行进风温度及片床温度的统计，根据数理学统计方法3σ原则，确定片床温度范围及进风温度范围。
4）干燥时间：糖包衣过程中各层必须做到层层干燥，否则会影响下一层的包衣效果，试验过程中经过对干燥效果的统计，确定干燥时间为20分钟。
5）浆液配制：传统工艺在粉衣层时，先撒滑石粉再撒糖浆，这样操作既浪费物料又易产尘，而且片面可能不均匀、不光滑。我们利用配浆罐将一定量的滑石粉与糖浆混合均匀配成粉浆，再将粉浆撒到药片上，这样既保证了药片质量又减少环境污染，而且减少滑石粉的浪费。
根据A型设备的生产经验，摸索B型设备工艺参数。
1）锅量：根据素片的片重、片型及锅的容积、喷枪的合适位置，并结合考虑生产批量，经过三次试验，最终确定理想锅量。
2）加浆量：用量杯、秒表计算出不同浆液的喷射速度，并根据A型设备的经验，将A型设备每层合适的加浆量折合为相应的喷射时间，确定加浆量。
3）浆液配制：根据加浆量确定所需明胶浆、粉浆及糖浆的总量，另外，由于B型设备为自动喷浆操作，输送浆液的管路中会有一定量的浆液剩余，所以在配制浆液时，要结合实际喷射量及剩余量，既要保证浆液充足，又要减少不必要的浪费。
4）匀浆时间、锅速：由确定的加浆量及滑石粉的加入量，设定锅速及匀浆时间，以最终能够匀开，并均匀附着在片面上为依据，确定匀浆时间及锅速。
5）进风温度、片床温度、干燥时间：B设备的进风量较A型设备小，所以温度应当相应提高，但B型设备为无孔包衣机，锅内温度较高，与A型设备相同的进风温度，对应锅内温度比A型设备要高，所以为保证层层干燥又不影响产品质量，应当适当提高进风温度，经过正交实验，最终确定进风温度及片床温度。
4、生产改进：包衣各参数之间相互影响制约，要根据实际设备及生产情况，系统的调整参数。生产过程中曾出现糖衣片面上有小白点现象，经多方位找原因分析，最终认为由于批量较大，干燥不彻底造成，适当减小锅量，提高进风温度，延长干燥时间，最终该问题得到解决。
通过摸索试验，利用高效湿法制粒机直接制粒工艺及高效包衣机包糖衣工艺稳定，先进的生产设备转化为了先进的生产力。