重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科重庆400016
摘要：三阴乳腺癌（triple-negativebreastcancer，TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人类表皮生长因子受体2（Her-2）均不表达的乳腺癌，它是一种高度异质性的肿瘤，且不能从传统内分泌治疗或曲妥珠单抗靶向治疗中获益，手术及全身化疗是其的主要治疗模式，但远期预后不佳。研究发现，除外经典的ER与PR，TNBC肿瘤组织中可表达某些特殊的激素受体，包括G蛋白偶联雌激素受体（GPER）、雄激素受体（AR）等，这些受体与乳腺癌的发生发展、复发转移、预后转归等方面相关，有望成为TNBC病人潜在内分泌治疗靶点。本文将着重就TNBC的内分泌治疗新靶点作一综述。
关键词：三阴乳腺癌；内分泌治疗；GPER；AR
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，依据乳腺癌的基因表达谱不同，主要将其分为以下四种亚型：LuminalA型（ER/PR阳性，Ki-67<14%，Her-2阴性）；LuminalB型（ER/PR阳性，Ki-67>14%，Her-2阴性；ER/PR阳性，Her-2阳性）；Her-2过表达型（ER/PR阴性，Her-2阳性）；三阴型（ER、PR、Her-2均为阴性）。其中三阴性乳腺癌约占乳腺癌总数的15%-20%[1]。这种特殊类型的乳腺癌因缺乏激素受体及Her-2的表达，对经典的内分泌治疗与曲妥珠单抗靶向抗Her-2治疗无效，预后较差。因此，寻找TNBC治疗的新靶点成为乳腺癌研究的热点。研究发现，除外经典的ER与PR，TNBC肿瘤组织中可表达某些特殊的激素受体，这些受体有望成为TNBC病人潜在的内分泌治疗靶点。本文将着重就TNBC的内分泌治疗新靶点作一综述。
1.G蛋白偶联雌激素受体（Gproteincoupledestrogenreceptor，GPER）
1.1G蛋白偶联雌激素受体（GPER）
G蛋白偶联雌激素受体（GPER）是上世纪90年代发现的一种膜相关雌激素受体，是一种具有独立作用的新型ER。它广泛表达于全身多个系统及多种肿瘤细胞，在细胞中，主要表达于各亚细胞器的质膜上。Filardo等的研究发现，GPER在原发性乳腺癌中有62%的表达，而在ERα阴性的乳腺癌中GPER的阳性表达率为50%[2]。GPER的作用模式与传统雌激素核受体ERα、ERβ不同，且没有同源性。
1.2GPER在TNBC中的作用机制
研究表明，GPER主要有以下3种作用机制：反式激活EGFR、转录调节活性、调节第二信使。GPER的配体与GPER结合后，激活Src磷酸化，磷酸化的Src激活间质金属蛋白酶（MMP），释放肝素结合性表皮生长因子（HB-EGF），HB-EGF作为EGFR的配体反式激活EGFR，激活其下游信号通路，包括促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）、细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），增加c-fos等转录调节因子的表达，促进细胞增殖。E2与GPER结合后可使细胞内cAMP及Ca2+浓度迅速上升。E2与GPER结合后通过激活其α亚基，进而激活细胞膜上的腺苷酸环化酶（AC），催化ATP生成cAMP，降低ERK活性，这与反式激活EGFR引起的MAPK活性增强作用恰好相反，这两条信号途径之间可能存在拮抗和平衡，还需深入研究。[3]
在体外TNBC细胞系MDA-MB-468与MDA-MB-436中证明，雌激素可活化GPER及其下游的EGFR/ERK信号通路，促进通路下游周期相关蛋白cyclinD1/A、凋亡相关蛋白Bcl-2、增殖相关蛋白c-fos等基因表达，参与TNBC细胞增殖、细胞周期与凋亡调控、细胞迁移与侵袭[4]。以上研究均提示，靶向抑制GPER可能是GPER（+）TNBC病人的有效靶向策略，然而其抗癌效果仍需更多的前瞻性临床试验及体内试验进一步验证。
1.3GPER与TNBC预后
在回顾性临床研究分析中发现，GPER在TNBC中的表达率高达68.8%，其阳性表达与TNBC患者的绝经前状态、肿瘤大小及不良临床分期显著相关，可能是TNBC病人预后不佳的生物指标之一[4]。但是目前没有明确证据提示GPER是影响乳腺癌患者预后的独立影响因子。GPER对TNBC患者预后的影响尚需大样本长期随访研究进一步明确。
2.雄激素受体（androgenreceptor，AR）
2.1雄激素受体（AR）
AR作为类固醇激素受体家族中的一员，主要存在于靶细胞的核内。Safarpour等[5]总结了近年来各研究团队关于TNBC中AR表达率的结果，提示在TNBC中AR的阳性率约为6.6%-75%，低于非TNBC中AR的表达。在2011年，Lehmann[6]等学者首次报道了与AR表达密切相关的一种TNBC亚型——管腔雄激素受体型。该亚型约占TNBC病人总数的11%，该类肿瘤中含有大量涉及激素信号、甾体类合成、雄激素/雌激素代谢、雄激素受体下游靶点信号等基因表达，这些特征有望为研究AR在TNBC中的作用提供新的思路。
2.2AR在TNBC中的作用机制
越来越多的证据表明，雄激素及AR信号通路在乳腺癌中发挥了重要作用，然而，AR在乳腺癌中是与ERα、Her-2、MAPK等信号通路联合作用的。研究发现，TNBC中AR通过活化EGFR和AR信号通路，激活MAPK信号通路，导致肿瘤细胞的增殖，但是AR和EGFR两条通路的超活化反而会抑制MAPK信号通路，在ER（-）/AR（+）乳腺癌细胞中研究发现，AR与ERK信号通路间存在一个正反馈环路，能互相调节对方的磷酸化，促进肿瘤细胞增殖。[7]
临床前期研究显示，AR（+）的TNBC对于抗雄激素药物有高反应性。目前已有II期临床试验评估雄激素受体拮抗剂比卡鲁胺在AR（+）/ER（-）/PR（-）转移性乳腺癌患者中的治疗效果（NCT00468715）。结果显示，实验组中有19%的患者从中获利，且患者对比卡鲁胺的耐受性良好[8]。这项试验结果让我们看到了AR拮抗剂在TNBC的治疗中的希望。
2.3AR与TNBC预后
许多研究都证明在ER（+）乳腺癌中AR高水平表达提示较好的预后，但AR在判断TNBC的预后转归中的作用有较大争议。回顾性研究发现，AR（-）患者比AR（+）患者有更高的淋巴结转移概率，但AR（+）患者的死亡率高于AR（-）患者。也有学者提出，TNBC中AR是否能作为判断预后的独立因素还不能确定[9]。各研究报道的不一致可能与TNBC样本数量少、检测AR技术条件不同、随访时间不同等因素有关。
3.小结与展望
TNBC是近年来乳腺癌研究领域的热点和难点，其临床病理表现及分子生物学特征都具有高度异质性，不能从传统内分泌治疗或曲妥珠单抗靶向治疗中获益，远期预后较差。越来越多的专家学者将目光集中在TNBC新的激素受体的研究，目前对GPER、AR在TNBC中的作用研究已取得部分成果，GPER拮抗剂、AR拮抗剂有望成为TNBC潜在的内分泌治疗的靶点。我们希望对这些激素受体进行更深入全面的研究，寻找TNBC更多内分泌治疗的靶点，改善TNBC的预后，给患者的治疗提供更多有益的选择。
参考文献：
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[3]FilardoEJ，QuinnJ，PangY，etal.ActivationofthenovelestrogenreceptorGprotein-coupledreceptor30（GPR30）attheplasmamenbrane[J].Endocrinology，2007，148（7）：3236-3245.
[4]YuT，LiuM，LuoH，etal.GPERmediatesenhancedcellviabilityandmotilityvianon-genomicsignalinginducedby17β-estradiolintriple-negativebreastcancercells[J].TheJournalofSteroidBiochemistryandMolecularBiology，2014，143：392-403.
[5]SafarpourD，PakneshanS，TavassoliFA.Androgenreceptor（AR）expressionin400breastcarcinomas：isroutineARassessmentjustified?[J].AmJCancerRes.201416；4（4）：353-368.
[6]LehmannBD，BauerJA，ChenX，etal.Identificationofhumantriple-negativebreastcancersubtypesandpreclinicalmodelsforselectionoftargetedtherapies[J].TheJournalofclinicalinvestigation，2011，121（7）：2750-2767.
[7]GarayJP，KarakasB，AbukhdeirAM，etal.THegrowthresponsetoandrogenreceptorsignalinginERα-negativehumanbreastcellsisdependentonp21andmediatedbyMAPKactivation[J].BreastCancerRes，2012，9（1）：27-43.
[8]GucalpA，TolaneyS，IsakoffSJ，etal.PhaseIItrialofbicalutamideinpatientswithandrogenreceptor-positive，estrogenreceptor-negativemetastaticBreastCancer[J].ClinCancerRes，2013，19（19）：5505-5512.
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作者简介：李凌帆（1989—），女，四川简阳人，硕士研究生，研究方向：乳腺癌内分泌治疗。
基金项目：国家自然科学基金面上项目（81372398）