消化性溃疡药物治疗的新进展

消化性溃疡药物治疗的新进展

消化性溃疡是一种多病因疾病,与胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌等侵袭因素增强,胃粘膜屏障、粘膜血流、前列腺素、碳酸氢盐分泌以及上皮再生等防御因素减弱有关,近来引人注目,消化性溃疡中有很高的幽门螺杆菌(Hp)的检出率。Hp与本病病变的严重性、活动性以及顽固不愈和早期复发有关。关于消化性溃疡病因研究、治疗研究和治疗药物的进展,使本病疗效有了新的提高,现将有关方面综述如下。

1H2受体拮抗剂

H2受体拮抗剂应用于临床至今已达28年之久,治疗了千百万人,实践证明是治疗溃疡病的有效和安全的药物,使溃疡病的手术治疗大为减少。目前除有合并症如穿孔、狭窄情况外,已很少采用手术治疗。由于H2受体拮抗剂治疗效果满意,溃疡病发展为狭窄以至梗阻的病例也较以前少见。新1代产品较其前1代产品作用更强,剂量更少,副作用也更少。第1代产品与细胞色素P450亲和力大,影响其它药物的代谢,并干扰性激素,影响性功能,副作用较多;其吸收可受抗酸剂干扰,使生物利用度减低。第2、3代产品则与肝的药酶结合甚少,甚至不结合,对性激素无干扰,免去了第1代产品的一些副作用。第3代产品皆通过肾脏排出,主要是由肾小管排泄,肾功能不良者清除延迟,需根据肌酐清除率调节用药量。愈合后需用维持剂量才能防止复发。第3代产品治疗后复发的情况也基本相似,1年的复发率约35%左右。一旦停药,难免复发。所以,虽然H2受体拮抗剂促进溃疡病愈合疗效显著,但并未能防止复发,不能根治溃疡病。

H2受体拮抗剂应用中需注意的问题:(1)维持治疗的问题,对维持治疗的看法有不同的意见,有人主张在溃疡愈合后都应给予维持治疗;有人主张是否需要维持治疗要因人而异,每年复发1~2次者不一定需要维持治疗,复发时给药即可,以减少麻烦及经济负担。多次复发者或顽固性溃疡,或有出血、穿孔危险者则应给予维持治疗。后一种意见比较合理。(2)肝、肾功能不全病人的应用剂量,第3代H2受体拮抗剂在肝功能不全时应用剂量可不减少。肝功能不全病人常伴有肾功能不良,药量应按肾功能不全时的用量。(3)与其它药的相互作用,有的药如抗酸药或其它药与H2受体拮抗剂合用,能影响H2受体拮抗剂的吸收,或其它药的吸收,使其生物利用度减低。如与抗酸药或甲氧普胺合用时,西咪替丁的吸收减少20%~30%,西咪替丁与酮康唑或阿司匹林合用时可使后两种药吸收减少50%。第1、2代药的影响较明显,第3代药的影响较少。H2受体拮抗剂吸收的降低对一般溃疡的临床疗效影响不大,只是对难治性溃疡的疗效有影响。

2质子泵抑制剂

近年抑酸作用更强的药—质子泵抑制剂(PPI)的出现,使溃疡病的治疗增加了更为有力的手段,胃壁细胞顶端分泌小管的H+-K+-ATP酶使H+从细胞内排泌到细胞外,将细胞外的K+摄入到细胞内,进行交换。因此H+-K+-ATP酶又称质子泵,也称酸泵。是壁细胞分泌胃酸的最终环节。H+-K+-ATP酶抑制剂具有强大的抑酸作用。1979年H+-K+-ATP酶抑制剂奥美拉唑合成并用于临床。口服20mg/d,连续7天后,基础胃酸和最大胃酸排出量分别被抑制83.6%和83.6%,基础胃液pH由平均1.4升到6.3,且药效持续时间长。1次服用40mg,3天后仍有18%的抑酸作用,治疗溃疡病2天内可以解除疼痛,用药2周和4周,十二指肠溃疡的愈合率分别达85%和90%,甚至100%。用药4周和6周,胃溃疡愈合率分别达70%和90%左右。对H2受体拮抗剂疗效不佳的病例也有效。继奥美拉唑之后又有兰索拉唑和潘托拉唑合成和问世,其作用、用法及效果与奥美拉唑相似。兰索拉唑和潘托拉唑的剂量分别是30mg和40mg,每日1次,质子泵抑制剂较H2受体拮抗剂虽能使溃疡愈合更快,但停药后也仍不免复发,不能使溃疡得到根治。因质子泵抑制剂目前价格较贵,多不作为一线药物应用。

3根除Hp的治疗

1982年Hp被发现后,随着研究工作的深入,发现Hp与溃疡病的发病和复发密切相关,杀灭Hp后顽固性溃疡容易愈合,根除Hp可以大大降低溃疡的复发率(10%以下)。有人又提出“无Hp无溃疡”的学说,认为Hp是溃疡的一个主要病因。虽有争议,但至少Hp是复发的一个主要原因。1994年美国国内卫生研究院(NIH)召开的共识会议提出号召:“溃疡病不论初发或复发,凡Hp阳性的,除抑酸治疗外,都应该进行根除Hp的治疗。”

根除Hp已成为治疗Hp阳性溃疡的必要措施。因此现在治疗溃疡病的方案应是既能促进溃疡愈合又能根除Hp。Hp一旦被根除,再感染率为1%左右。Hp阳性的溃疡大多是非甾体抗类药引起,可以应用增强胃粘膜防御机制的药物治疗,抑酸治疗也有效,非甾体抗类药引起的溃疡如果Hp阳性,是否也需要根除Hp,是当前争论的一个热点问题。赞成者认为根除Hp可以减少非甾体抗炎药引发溃疡,反对者认为实践不能充分证明上述观点,且根除Hp可能产生不利影响。目前尚无一致意见。

根除Hp的治疗方案,经过多年的临床研究,已筛选出一些疗效确实,根除率达到80%以上(理想的根除率应为90%以上),有临床应用价值的方案。现在已知任何单一药物皆不能满意地根除HP。如胶体铋(有使菌体裂解的作用)及很多抗生素,虽然在体外试验有较好的杀菌效果,但用于临床,根除率则不满意。其中,胶体铋的Hp根除率只有20%左右。各种抗生素如庆大霉素,羟氨苄青霉素、四环素、黄连素、甲硝唑等,其Hp的根除率皆不到50%。呋喃唑酮的Hp根除率也只有60%。所以,单一用药是不可取的。

二联疗法,即两种药物联合应用。据现有报道,除胶体铋与呋喃唑酮联合应用(前者120mg每日1次,用4周,后者0.1g每日3次,用2周),根除率可达80%,价廉,适合我国目前的经济现状,可考虑应用外,其余各种二联疗法经临床研究,其根除率只有50%左右,不宜采用。

最近上海报道了应用呋喃唑酮的三联1周疗法:PPI每日1次,呋喃唑酮100mg每日2次,克拉霉素250mg每日2次,疗效满意。Hp根除率可达90%。也有应用呋喃唑酮0.1g每日3次代替克拉霉素的临床研究报道,取得Hp根除率达90%的满意疗效。值得进一步观察。

新三联1周疗法,是将胶体铋改为质子泵抑制剂加用两种抗生素,用PPI(奥美拉唑20mg或兰索拉唑30mg)每日2次加克拉霉素500mg每日2次和羟氨苄青霉素1000mg每日2次。溃疡病经1周治疗后,不再用其它任何抗溃疡药,4周后复查,溃疡愈合率达90%以上,Hp根除率也达90%以上。另外,还有报道采用低剂量新三联1周疗法:PPI为每日1次或每日2次,将两种抗生素的剂量减半,即克拉霉素改为250mg每日2次,羟氨苄青霉素改为500mg每日2次;也可用克拉霉素250mg每日2次和四环素500mg每日2次;或克拉霉素250mg每日2次和羟氨苄青霉素1000mg每日2次,或羟氨苄青霉素1000mg每日2次和甲硝唑400mg每日2次。疗效均与上述的大剂量新三联疗法相似,其胃溃疡与十二指肠溃疡的愈合率差异无显著性。这些疗法的治疗机制可能是PPI提高了胃内的pH,而最适合Hp生长的pH带较窄。胃内的高pH环境影响Hp的代谢,不利于其生长,并使其对抗生素的敏感性增高。新三联1周疗法疗程短,副作用少,疗效高,节省药物,也减少了副作用,因而是可取的。

对消化性溃疡的Hp阳性者应重点治疗,目前资料表明,羟氨苄青霉素、氧氟沙星、痢特灵能使Hp根治率大于10%,其他抗生素和庆大霉素、卡那霉素以及中药黄连、连翘、黄芩等对Hp均有一定杀灭作用。单用胃得乐治疗Hp的消除率大于单用抗生素,胃得乐与羟氨苄青霉素、庆大霉素联用,抗Hp作用较单用任何一种为强,二联疗法的疗效约50%,胃得乐加灭滴灵、羟氨苄青霉素或四环素的三联疗法对幽门螺杆菌的根治率达80%以上。

总之,目前治疗消化性溃疡的药物很多,不合理用药情况也较多见,为了获得较好的疗效,应有效的避免药物之间的不良反应,掌握好服药的时间、剂型等。如氢氧化铝、氧化镁等抗酸药、吗叮啉等止吐药不宜与H2受体阻断剂合用,否则使H2受体阻断剂的血中浓度下降。氢氧化铝的服药时间一般以餐后1h或睡前服用,胃舒平以嚼碎为佳。

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