熊熹（江西省九江市第一人民医院体检中心332000）、
【中图分类号】R735.2【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）37-0017-01
【摘要】胃癌是人类最常见的恶性肿瘤之一。胃癌的发生、发展是一个多因素、多基因作用的复杂过程，其诱因之一与细胞凋亡机制的异常表达有关。caspase-6、caspase-7是caspase家族中重要成员，是细胞凋亡发生机制中关键的效应分子，在凋亡研究中倍受关注，但其与肿瘤生物学行为关系的研究尚少[1]。该文就此进行综述。
【关键词】caspase-6caspase-7细胞凋亡胃癌
我国是胃癌高发国家,对胃癌的研究一直非常活跃。肿瘤的发生是一个多阶段、多因素的发展过程，在这一过程中细胞增殖和凋亡的失衡是导致其无限制生长的重要因素之一。近年来，有关细胞凋亡在肿瘤发生、发展中的作用越来越受到重视。
Caspase家族
Caspases是近年来发现的一组存在于胞质溶胶中的结构上相关的半胱氨酸蛋白酶，其Y有高度的特异性，在蛋白酶中是很少见的。caspase家族成员拥有相似的氨基酸序列、结构和底物特异性。Caspase属于半胱氨酸蛋白酶。一般的蛋白酶活化时，只是将N-末端的肽段切除。14种Caspase根据其结构的同源性分为3个亚家族[2]：Ｃaspase-1蛋白亚家族包括Caspase-1、-4、-5、-11、-12、-13和-14，与炎症细胞因子的合成有关，Caspase-2蛋白亚家族包括Caspase-2蛋白一个成员；caspase-3蛋白亚家族包括Caspase-3、-6、-7、-8、-9和-10蛋白。其中Caspase-2、-8、-9和-10蛋白具有“long-prodomain”结构与胞膜上的受体(或胞内促凋亡蛋白)和接头分子(Adaptors)构成的的Caspase激活复合物结合聚集，称为凋亡起始分子(initiators)。而Caspase-3，-6，-7促使细胞凋亡，称为凋亡效应分子(effectors)。
Caspase-6和Caspase-7生物学功能
用Caspase-7基因转染乳腺癌细胞系发现全长蛋白不能引起细胞凋亡，但去除氨基端53aa(其中包括原结构域)的Caspase-7则可以引起细胞凋亡。总的说，哺乳细胞凋亡主要包括两条途径，即死亡受体途径和线粒体途径。它们通过一系列分子和生物化学途径导致两条途径共同的“中央处理器”分子即Caspase的活化，并诱导许多细胞核和细胞浆内相关底物的降解。一般的蛋白酶活化时，只是将N-末端的肽段切除，而caspase的活化则需在两个亚基的连接区的天冬氨酸位点进行切割，结果产生了由两个亚基组成的异二聚体，此即具有活性的酶。目前认为细胞凋亡的起始者（Caspase-2、-8、-9和-10）和执行者（Caspase-3、-6和-7）之间存在着上下游关系，即起始者活化执行者。
Cspase家族蛋白酶与细胞凋亡
Caspase蛋白酶在死亡受体介导的细胞凋亡中起着中心的作用。Fas与配体结合而活化后，首先引起YVAD和zVAD敏感的ICE家族蛋白酶活化，然后再活化DEVD敏感的蛋白酶。其中Caspase-8是这一凋亡过程中首先被活化的ICE家族蛋白酶。Caspase-8活化后，一方面它可以剪切活化Caspase-3、Caspase-7、Caspase-4、Caspase-9和Caspase-10，通过这些蛋白酶剪切底物使凋亡得以进行；另一方面，它的活性可以被CrmA所抑制，籍此可作为细胞凋亡负调控因素作用的环节。
Caspase家族尤其是Caspase-6、Caspase-7的研究进展
Caspase-6作为一种反馈回路的一部分，在促进胆汁酸引起的细胞凋亡中起到一个重要的作用[3]大量存在的已激活的Caspase-6以及被Caspase-6激活的Tau[4]。Caspase-6的激活，对于神经元性的功能障碍。通过TUNEL技术和免疫组织化学技术，在人乳腺导管癌中Caspase-6有表达性[5]。Caspase-6的激活是一个潜在能使白藜芦醇引起细胞凋亡的重要因子[6]。
通过使用氨基二环庚烷羧酸的干预，在KB和C6细胞中对Caspase-3和在KB，骨肉瘤和C6细胞中对Caspase-7的蛋白酶解加工有增强效果Caspase-6介导核纤层蛋白A的分裂是一个重要的信号通路。而通过抑制Caspase-6，能完全取消白藜芦醇引起核纤层蛋白A分裂和凋亡[7]。Caspase-7可被他汀类药物诱导，它也是胆固醇、脂肪酸合成的重要激活因子[8]。在转录激活中，Caspase-6和-7基因顺铂诱导p53和顺铂对肾毒性的功能意义。
小结与展望
胃癌是全球第2大常见的恶性肿瘤。是我国最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率高[34]。由于Caspases蛋自是介导细胞凋亡的重要的蛋白分子，应用Caspase蛋白作为效应分子有可能为人们提供一种基因治疗消化系统肿瘤的新思路。Caspase-6、Caspase-7蛋白是细胞凋亡重要的凋亡效应分子，在消化系统恶性肿瘤的发生发展中起着较重要的作用。近年来，有关细胞凋亡的研究飞速发展，并有所突破。对Caspase系列的研究将更深入。促Caspase因子和拮抗因子将制成药品推向市场。因此，细胞凋亡理论和实践的研究将有广阔的天地。
参考文献
[1]KrajewskaM,WangHG,KrajewskiS,eta1.ImmunohistochemicalanalysisofinvivopatternsofCpp32(caspase-3),acelldeathprotease[J].CancerRes,1997,57:1605-1613.
[2]ThomberryNA,RanoTA,petersonEp,eta1.Acombinatiorialapproachdefinesspecificitiesofmembersofthecaspasefamilyandgranzyme[J].BiolChem,1997,272:185.
[3]RustC,WildN,BerntC,etal.Bileacid-inducedapoptosisinhepatocytesiscaspase-6-dependent[J].BiolChem,2009,284(5):2908-2916.
[4]GuoH,AlbrechtS,BourdeauM,etal.Activecaspase-6andcaspase-6cleavedTauinneuropilthreads,neuriticplaquesandneurofibrillarytanglesofAlzheimer'sdisease[J].AmJpathol,2004,165:523-531.
[5]BlázquezS,SirventJJ,OlonaM,etal.caspase-3andcaspase-6inductalbreastcarcinoma:adescriptivestudy[J].HistolHistopathol,2006,21(12):1321-1329.
[6]LeeSC,ChanJY,pervaizS.etal.Spontaneousand5-fluorouracil-inducedcentrosomeamplificationlowersthethresholdtoresveratrol-evokedapoptosisincoloncancercells[J].CancerLett,2010,288(1):36-41.
[7]LeeSC,ChanJ,ClementMV,etal.Functionalproteomicsofresveratrol-inducedcoloncancercellapoptosis:caspase-6-mediatedcleavageoflaminAisamajorsignalingloop[J].proteomics,2006,6(8):2386-2394.
[8]GibotL,FolletJ,MetgesJp,etal.Humancaspase7ispositivelycontrolledbySREBp-1andSREBp-2[J].Biochem,2009,420(3):473-483.