金红梅柳富会（通讯作者）
（青岛市传染病医院266033）
【摘要】目的：了解青岛地区住院慢性HBV感染患者的既往抗病毒治疗情况。方法：调查和分析2013年1月至2013年12月于青岛市传染病医院住院的855例慢性HBV感染患者的抗病毒药物应用史及与患者其他特征间的相关性。结果：有既往抗病毒治疗史患者共260例（30.4%），其中曾应用ADV者100例（38.5%），LAM103例（39.6%），IFN105例（40.4%），曾应用多种核苷（酸）类似物的患者60例（23.1%），核苷（酸）类似物和干扰素的36例（13.4%）。既往抗病毒治疗史与患者有较长患病史有关（P=0.002），而与其诊断、性别、年龄、家族聚集发病史、HBeAg特征等因素间无明显相关性（P＞0.05）。结论：青岛地区1/3的住院慢性HBV感染患者有既往抗病毒治疗史，且以LAM和ADV为主，既往抗病毒治疗史与患者有较长患病史有关，临床医生需详细询问既往抗病毒治疗史，以指导制定合理的治疗方案。
【关键词】慢性乙型肝炎核苷类似物治疗耐药
【中图分类号】R512.91【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2014）07-0029-02
抗病毒治疗是慢性乙型肝炎患者的关键治疗，制定合理的慢性乙型肝炎抗病毒治疗方案，必须要了解患者的既往抗病毒治疗史和目前可供选择治疗方案的特点。由于我国各地区间的经济状况、医疗保险政策、医生和患者对抗病毒治疗认识程度等因素的影响，不同地区间慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者抗病毒药物使用情况存在一定差异[1-3]，因此了解当地的慢性HBV感染患者既往抗HBV状况有助于发现抗病毒治疗的执行情况和存在的问题，加强医生对详细询问病史重要性的认识，对制定进一步的合理治疗方案具有重要指导意义。为了解青岛地区慢性HBV感染患者的既往抗病毒治疗情况，我们对2013年住院慢性HBV感染患者进行了调查。
1研究方法
1.1研究对象
对2013年1月至12月于青岛市传染病医院住院治疗的慢性HBV感染患者855例进行调查，包括慢性乙型肝炎485例和乙型肝炎肝硬化370例，诊断符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南（更新版）》的标准[4]。调查内容包括患者的性别、年龄、HBV感染患病史、家族聚集发病史、肝功能、HBV血清学标志物、血清HBVDNA载量、抗病毒药物应用史等，分析既往抗病毒治疗方案应用情况及其与患者其他特征的相关性。
1.2统计学方法
应用SPSS11.5统计软件处理，正态或近似正态分布计量资料以均数-x±s标准差（-x±s）表示，偏态分布计量资料用中位数M（四分位数间距QR）描述。计数资料用卡方检验分析，偏态分布计量资料用Mann-Whitney秩和检验分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1基本资料
本研究共调查住院慢性HBV感染患者855例，其中慢性乙型肝炎（CHB）485例，乙肝肝硬化（LC）370例；男性602例，女性253例；中位年龄为46（19）岁，HBV感染患病史中位数为10（15）年，有家族聚集发病史者为415例。血清ALT为（223.4±329.2）U/L，HBeAg阳性患者469例，阴性386例，血清HBVDNA载量为（5.666±4.539）log10copies/ml。
2.2既往抗病毒治疗情况
本次调查的855例慢性HBV感染患者中无既往抗病毒治疗史的患者共595例（69.6%），有既往抗病毒治疗史者260例（30.4%），各种药物应用的比例见表1。其中应用多种核苷（酸）类似物抗病毒药的患者中，应用ADV和一种或多种核苷类似物（LAM、LdT和ETV）者51例（19.6%），应用两种或以上核苷类似物者9例（3.5%）。
表1有既往抗病毒史慢性HBV感染患者药物应用情况
药物名称ADVLAMLdTETVIFNNUsNU(s)+IFN
例数（n）10010314491056036
比例（%）38.539.65.418.940.423.113.4
注：ADV：阿德福韦酯；LAM：拉米夫定；LdT：替比夫定；ETV：恩替卡韦；IFN：干扰素；NUs：两种及以上核苷（酸）类似物；NU（s）+IFN：核苷（酸）类似物和干扰素。因为有部分患者曾用多种药物治疗，所以各种药物所占比例的总和大于100%。
2.3既往抗病毒治疗史与患者其他特征的相关性
患者既往抗病毒治疗史与患者的诊断、性别、家族聚集发病史、HBeAg特征之间无显著性统计学差异（χ2=0.174～3.172，P=0.075～0.677），见表2。有无既往抗病毒治疗史患者的中位年龄M（QR）分别45（14）岁和47（19）岁，经Mann-Whitney秩和检验两组年龄无显著性统计学差异（P=0.392）；有无既往抗病毒治疗史患者的患病史中位数M（QR）分别为10（8.75）年和8（15）年，经Mann-Whitney秩和检验表明有既往抗病毒治疗史组的患病史长于无既往抗病毒治疗史组，差异具有显著性统计学意义（P=0.002）。
表2既往抗病毒史与患者部分特征的相关性
注：CHB：慢性乙型肝炎；LC：乙型肝炎肝硬化。既往抗病毒治疗史在不同诊断、性别、有无家族聚集发病史及HBeAg特征间均无显著性统计学差异（P＞0.05）。
3讨论
抗病毒治疗是慢性乙型肝炎患者的关键治疗措施[4]。但是随着抗病毒治疗时间的延长，核苷（酸）类药物的耐药率逐渐升高。同时由于单药序贯、不合理地换药或加药以及耐药后的不合理处理等原因，导致目前我国慢性乙型肝炎患者核苷（酸）类似物耐药问题更为严重[5]。核苷（酸）类似物耐药的管理中最重要的措施是加强预防，仔细了解患者的既往治疗史是制定进一步治疗方案、预防交叉耐药和多药耐药的前提。在我国，地区之间的经济状况、地方医疗保险政策、医生和患者对抗HBV治疗认识程度存在明显的差异，这些因素影响了慢性HBV感染患者的既往抗病毒情况[1-3]。通过区域性地调查慢性HBV感染患者既往抗HBV治疗状况，可以更有针对性地认识抗病毒治疗的执行情况和存在的问题，对制定进一步的合理治疗方案具有重要指导意义，同时也可以加强医生对详细询问病史重要性的认识。
本次调查结果发现，青岛地区住院慢性HBV感染患者中，30.4%的患者既往曾应用抗病毒治疗，其中ADV、LAM和IFN（包括普通IFN和PEG-IFN）的比例分别为38.5%、39.6%和40.4%，曾应用多种核苷（酸）类抗病毒药物的患者为23.1%。LAM应用比例与孙秘书等[6]报道的LAM经治患者的比例相似。这表明在有既往抗病毒治疗史的患者中以应用低效高耐药的ADV和LAM者为主，并且部分患者曾用过多种核苷（酸）类抗病毒药物治疗。
LAM与LdT存在交叉耐药，并且LAM耐药后可明显增加ETV的耐药率。由于目前我国内地尚未批准替诺夫韦用于慢性乙型肝炎的治疗，因此在LAM耐药后需要选择加药方案。由于ADV的抗病毒效率较低，单药治疗易于产生耐药，与LAM或LdT序贯治疗易于产生多药耐药，因此对于ADV耐药患者需要选择加用或换用ETV治疗。本调查发现，近1/4的患者曾应用过多种核苷（酸）类似物治疗，这无疑增加了交叉耐药和多药耐药的机会，因此在制定进一步的治疗方案时必须进行耐药基因测序，并且需要采取联合治疗，这是临床医生面临此类患者时必须要考虑的问题。有既往抗病毒治疗史的患者中有40.4%曾应用过干扰素治疗，此类患者中对于IFN治疗有效而病情复发的患者可考虑IFN再治疗，但是IFN治疗无效的患者则需要选择适当的核苷（酸）类药物进行治疗。
本次调查分析发现，患病史较长慢性HBV感染患者存在既往抗病毒治疗史的比例较高，而与其诊断、年龄、性别、家族聚集发病史及HBeAg特征之间无明显相关性，这提示在临床治疗决策时需要对所有患者均进行详细的抗病毒史询问，对患病史较长患者尤其需注意追问清楚抗病毒治疗史，以便于做出合理有效的治疗方案，提高抗病毒治疗应答率和尽可能降低耐药的发生率。
我们通过调查分析发现青岛地区住院慢性HBV感染患者中约1/3有既往抗病毒治疗史，其中大部分曾应用过低效高耐药的LAM和ADV，并且有部分患者有多种核苷（酸）类似物治疗史，这给进一步的治疗带来困难，临床医生必须要对所有患者的既往抗病毒治疗史进行详细询问，对于有明确长期患病史患者更需认真追问抗病毒治疗史，以便于更好地指导制定合理的治疗方案。只有通过有效的预防和规范化的治疗才能使慢性HBV感染患者的耐药问题得到一定的控制。
参考文献
[1]朱晓虹.2005～2010年我院抗乙型肝炎病毒核苷类药物应用分析[J].中国药学杂志,2012,47(18):42-44.
[2]王佳良,赵卫国.我院2006～2009年抗乙型肝炎病毒药物应用分析[J].海峡药学,2011,4(23):186-188.
[3]NingLH,HaoJ,LiaoZL,etal.AsurveyonthecurrenttrendsinthemanagementofhepatitisBinChina[J].EurJGastroenterolHepatol.2012,24(8):884-889.
[4]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版[J].中华实验和临床感染病杂志：电子版，2011,5(1):79-100.
[5]参加乙型肝炎病毒耐药讨论会专家.核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理[J].中华肝脏病杂志,2013,21(1):15-22.
[6]孙秘书,王贵强,张伟,等.拉米夫定经治慢性乙型肝炎患者治疗现状调查分析[J].中国预防医学杂志,2012,13(1):18-22.