缺血性脑卒中再灌注损伤的早期治疗
王翠平(伊春市乌伊岭职工医院黑龙江伊春153038)
【中图分类号】R543.1+3【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2009)06-0034-02
【摘要】缺血再灌注后发生组织细胞的进一步损害，是缺血性脑卒中的一个必经阶段，随着溶栓疗法在缺血性脑血管病中的广泛应用，再灌注损伤的问题是摆在人们面前的又一个焦点，现已了解到，血栓栓塞后48小时内至少有1/3出现了自发性再灌注，一周时增加到一半或更多，这说明了对再灌注损伤的治疗显得更为重要。但无论是溶栓后还是自发性的再灌注，随着血流的恢复，出现明显的不再流现象，以及跟随在反应性充血期之后的迟发性低灌流期，因此，对再灌注损伤采取积极的早期治疗，对于抑制神经细胞凋亡，保护脑细胞，减少致残率和死亡率，提高病人生活质量等都显得特别重要。1再灌注损伤的病理生理学
再灌注后的不再流现象，被认为主要有两种原因，即血管外
压迫和血管内阻塞。对血管腔产生机械性压迫的原因有血管外水肿、组织肿胀、神经胶质终足肿胀和出血等。引起血管内阻塞的
原因多而且复杂，其主要有血管内凝集级联被激发，内皮细胞损害，内皮和白细胞之间相互作用和黏附，血小板和红细胞聚集，新血栓形成。再灌注后的自由基的急性增加和细胞内Ca2+浓度升高等，都可导致神经细胞凋亡，使缺血半暗带的脑组织缺血坏死而不可逆转。因此，拯救缺血半暗带的组织细胞，是刻不容缓的。
在脑缺血时，局部血管内皮细胞以及白细胞被病变组织大量产生的炎性介质或（和）递质如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α等所激活，细胞表面黏附分子（指由细胞产生，能介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间相互接触和结合的一类分子），尤其是细胞间黏附分子-1的表达明显增加，造成白细胞与内皮细胞大量牢固的黏附，使缺血区血管重新开放，形成自发性再灌注。随后由于白细胞的聚集，阻塞微血管；同时由于血小板激活因子和血小板选择素的表达，促成了血小板与红细胞聚集，共同造成不再流现象。由于血浆成分的聚集，尤其是纤维蛋白的聚集使血管壁增厚，管腔狭窄，从而改变局部血液动力学环境，加重不再流。此外，活化的白细胞可释放大量毒性氧自由基和蛋白水解酶，使局部内皮细胞水肿变形，导致血管通透性增强，造成组织水肿，上述毒性物质还可直接损伤神经元和胶质细胞，加重神经组织损伤。另外，白细胞释放一些炎性介质和细胞因子加重炎性反应，形成恶性循环。
Ca2+和氧自由基也是形成脑缺血再灌注损伤的重要因素。Ca2+在细胞内的大量超载与兴奋性氨基酸和其受体N-甲基-D-天冬氨酸有关。细胞内超载的Ca2+激活磷酸脂酶A2、核酸内切酶、蛋白水解酶等，导致DNA核小体间断裂，启动神经细胞凋亡，氧自由基损害的主要机制是引发了细胞膜的脂质过氧化反应，损害脂质膜，参与了神经元膜脂解和过氧化作用的恶性循环。此外，氧自由基也参也了其他各种类型的细胞损害。
2再灌注损伤的治疗时窗
研究认为，再灌注损伤治疗时窗应定在发病后的3-6h内。但由于再灌注损伤的机制及其相互间复杂的环节仍未十分明了，更由于神经细胞保护窗作用机制不同，所以各种治疗再灌注损伤药物的治疗时窗也不尽相同。一般认为，Ca2+拮抗剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂在发病3-12h内就应给药，而自由基清除剂及抗白细胞药物则可晚至24内或数天内给药。
3再灌注损伤的治疗原则
3.1早期治疗的原则
由于再灌注损伤可加重缺血半暗带的神经细胞凋亡。因此，为了抑制其不再凋亡，就应在灌注开始的同时，给予相应的治疗，尽管这一时机难以捕捉，但仍要努力争取。
3.2分期和联合用药原则
在发病后3-12h内给予钙拮抗剂和兴奋性氨基酸受体拮抗剂，12h后可联合给予自由基清除剂和抗白细胞药物，同时应用脱水降颅压药，细胞代谢活化剂及川芎嗪、金纳多等中药制剂，在有效的治疗用药时间内联合应用不同作用机制的药物可取得协同作用，同时降低副作用，合理地联合用药是治疗再灌注损伤的有效途径。
3.3个体化原则
由于再灌注损伤的机制非常复杂，又由于患者存在着个体差异，如病变部位、疾病大小、损害程序、病因、危险因素及个体素质等，所以根据患病个体采取相应的药物和剂量，是治疗再灌注损伤的又一基本原则。
4再灌注损伤的治疗方法
4.1钙拮抗剂
采用钙拮抗剂冶疗再灌注损伤，以尼莫地平的研究最多。尼莫地平为二氢吡啶类钙拮抗剂，脂溶性，能通过血脑屏障，能选
择性地作用于脑血管平滑肌，对外周血管的作用较小，常用量为20-40mg，每日三次口服，亦可用其注射剂10-20mg，每日一次静滴，副作用有面红、恶心、烦躁、低血压等。其他如西比灵、尼卡地平、脑益嗪等亦可选用。
4.2兴奋性氨基酸受体拮抗剂
目前尚处于研究阶段，临床应用较少，特别是基层医院，代表药物有：苯环已哌啶，氯胺酮、地佐西平等。
4.3自由基清除剂
自由基清除剂大致分为三类：一是维生素类，如维生素E、C；二是酶类，如超氧化物岐化酶；三是其他药物，如甘露醇、地塞米松、巴比妥盐类、纳洛酮、别嘌呤醇等。维生素E可清除超氧化物自由基，作用快而强，用药原则为早期、足量、冲击疗法，可用其10-30mg/kg·d静脉滴注，维生素C的用量为1-10g/d，静脉滴注，连用7-10d，甘露醇每日用量视病情而定，50-250g不等，连用7-10d。地塞米松的用药原则是短期冲击疗法，常用剂量为每日10-30mg静滴，连用3-5d，巴比妥盐类用量为0.8-1.2g/d，分次肌注。纳洛酮为羟二氢吗啡酮的衍生物，是阿片受体纯拮抗剂，它治疗缺血性脑血管病的机理是拮抗脑缺血后机体释放的大量β一内啡肽与阿片受体结合，从而使脑血流增加，减轻脑灌注损害，用药原则为早期、足量、持续给药，剂量为首剂0.4-0.8mg，静注或肌注，维持2-4.8mg静滴，一日一次，疗程10-15d。
4.4抗白细胞疗法
细胞间黏附分子的单克隆抗体，可以阻滞白细胞与血管内皮细胞间的结合，为再灌注损伤的治疗开辟了新途径。
抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体，能减少大鼠缺血再灌注损伤后的脑梗死体积，减轻脑组织变性坏死程度，减少白细胞在微血管内的聚集和黏附，被认为能起到减轻脑缺血再灌注损伤作用，可以说，将该药用于试验治疗脑再灌注损伤应该是合理的。
环磷酰胺、秋水仙碱和氮芥，具有免疫抑制作用，能够稳定溶解酶体膜，抑制炎症细胞的游走和代谢，阻断炎性细胞的介质释放和免疫反应，减少神经元的迟发性死亡，可单独或联合用药。
4.5其他
胰岛素，控制高血糖在一定水平对缺血脑有保护作用，一般用正规胰岛素每天20IU，分早中晚8IU、8IU、4IU3次皮下注射。如输液中需用葡萄糖，一般用5%葡萄糖500ml加胰岛素8IU，至少空腹血糖要控制在7mmol/l，餐后血糖控制在10mmol/l以内。
脑细胞代谢活化剂，如ATP、细胞色素C、胞二磷胆碱、脑复康、脑活素等，具有稳定细胞膜的活性，改善细胞代谢等作用，均可选用。
中草药制剂，如醒脑静、清开灵、灯盏花、丹参、黄芪、川芎嗪、银杏叶制剂等，有改善血液循环、清除自由基、干预或抑制某些神经介质表达等作用，按病情亦可选用。
5总结与展望
实验表明，脑缺血再灌注时细胞表面黏附分子表达的增加，Ca2+在细胞内的大量超载以及自由基的增加等均是导致再灌注损伤的重要因素，而且它们相互影响，协同作用，使再灌注损伤进一步加重。
目前，对缺血性脑卒中有再灌注损伤的治疗前景寄予厚望，一些药物如钙拮抗剂、自由基清除剂等已取得可喜的成绩，对兴奋性氨基酸受体拮抗剂和抗白细胞药物的研究也越来越深入，相信在再灌注损伤的治疗上会有一个广阔的前景，一旦这项研究取得突破，很有可能在将来的缺血性脑卒中治疗中，早期对再灌注损伤治疗与早期溶栓治疗具有同等重要的意义。根据我国的医疗条件，基层医疗单位早期对再灌注损伤采取治疗或许更为可行。